Акласта® (Aclasta®)

во флаконах полиэтиленовых 100 мл; в пачке картонной 1 флакон.

Прозрачный бесцветный раствор

Ингибитор костной резорбции, бисфосфонат.

Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов, действует преимущественно на кость, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани.

Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия препарата. Продолжительный период действия препарата определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.

На фоне применения препарата Акласта® наблюдается быстрое снижение показателей костного обмена с повышенных постменопаузных значений до минимально допустимого уровня (к 7 дню для показателей костной резорбции и к 12 неделе для показателей костного формирования). Впоследствии показатели костного обмена стабилизируются в пределах пременопаузных значений.

На экспериментальных моделях ускоренной остеорезорбции показано, что золедроновая кислота значительно ингибирует костную резорбцию без нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани, дозозависимо уменьшает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной (губчатой), так и в кортикальной (компактной) костной ткани, не вызывая образования волокнистой кости и аберрантной аккумуляции остеоида, а также дефектов минерализации костной ткани.

За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.

При применении препарата Акласта® у пациенток с постменопаузным остеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра - менее 2.5) отмечалось статистически достоверное снижение риска вертебральных переломов на 70% к концу 3 года лечения, а также уменьшение риска развития одного или более новых/повторных переломов и умеренных/тяжелых переломов позвонков на 60-70%. У пациенток с остеопорозом в возрасте 75 лет и старше при лечении препаратом Акласта®достигалось снижение риска возникновения вертебральных переломов на 61%.

При лечении препаратом Акласта® относительный риск возникновения переломов бедренной кости к 3 году терапии снижался на 40%. При лечении препаратом Акласта®относительный риск возникновения любых клинических переломов, невертебральных переломов любой локализации (исключая переломы фаланг пальцев и костей лицевой части черепа) снижалось на 33% и 25% соответственно. При применении препарата в течение 3 лет у пациенток с постменопаузным остеопорозом отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) поясничных позвонков, бедренной кости в целом, в области шейки бедренной кости и дистального отдела лучевой кости в среднем на 6.9%, 6%, 5% и 3.2% соответственно.

На фоне терапии препаратом Акласта® в течение 1 года у пациенток с постменопаузным остеопорозом наблюдалось снижение уровня костного изофермента ЩФ, N-концевого пропептида коллагена I типа (PINP) и β-С-концевых телопептидов крови до пременопаузного значения. При повторных введениях препарата в течение 3 лет не было отмечено дальнейшего снижения в крови содержания маркеров ремоделирования костной ткани.

Применение препарата Акласта® в течение 3 лет существенно снижало темпы потери роста у пациенток, а также способствовало повышению физической активности у женщин в постменопаузе с остеопороз и переломами позвонков.

При введении препарата пациентам (мужчинам и женщинам) с недавними (в течение 90 дней) переломами проксимального отдела бедренной кости (возникшими вследствие минимальной травмы и требовавшими хирургического вмешательства) отмечалось снижение частоты последующих остеопоротических переломов любой локализации на 35% по сравнению с плацебо (из них клинически значимых переломов позвонков – на 46%, невертебральных переломов – на 27%). При применении препарата Акласта® у данной категории пациентов относительный риск летальных исходов (независимо от их причины) снижался на 28%. У пациентов с переломами бедренной кости применение препарата Акласта® в течение 2 лет отмечалось увеличение МПКТ бедренной кости в целом и в области шейки бедренной кости на 5.4% и 4.3% соответственно.

При применении препарата 1 раз в год у мужчин с первичным (сенильным) или вторичным (при гипогонадизме) остеопороз в течение 2-х лет отмечалось выраженное повышение МПКТ поясничных позвонков.

У пациентов с остеопорозом, вызванным применением ГКС, терапия препаратом Акласта® в течение года также значительно увеличивала МПКТ (поясничных позвонков, шейки бедра, вертела, лучевой кости), не оказывая отрицательного влияния на структуру костной ткани и минерализацию.

При применении препарата Акласта® для профилактики постменопаузного остеопороза 1 раз в 2 года у женщин с остеопенией и длительностью постменопаузы менее и более 5 лет отмечалось повышение МПКТ поясничных позвонков на 6.3% и 5.4% соответственно. При введении препарата 1 раз в 2 года МПК бедренной кости увеличилась на 4.7% и 3.2% у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет соответственно.

У женщин с различной длительностью постменопаузы при введении Акласты 1 раз в 2 года отмечалось снижение концентрации β-С-концевых телопептидов крови на 44-46% (до пременопаузного уровня) и N-концевого пропептида коллагена I типа (PINP) на 55-40%.

При лечении препаратом Акласта® у пациентов с костной болезнью Педжета отмечался статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ, нормализация костного метаболизма и активности ЩФ в плазме крови.

Препарат также высокоэффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами. Терапевтический ответ при применении препарата Акласта® сохраняется дольше, чем при применении ризедроновой кислоты (7.7 лет по сравнению с 5.1 лет).

Выраженное уменьшение болевого синдрома на 6 месяце после однократного введения препарата Акласта® в дозе 5 мг сравнимо с анальгезирующим эффектом ризедроновой кислоты в дозе 30 мг/сут.

У больных с постменопаузным остеопорозом и костной болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной костной ткани, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной архитектоники трабекулярной кости.

постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и вневертебральных переломов; для увеличения минеральной плотности кости);

профилактика новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;

остеопороз у мужчин;

профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС;

профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией);

костная болезнь Педжета.

Препарат вводят в виде в/в инфузий. Введение препарата следует проводить с помощью клапанной инфузионной системы, обеспечивающей постоянную скорость инфузии, в течение не менее 15 мин.

Перед введением препарата Акласта® следует обеспечить адекватную гидратацию организма. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста (≥65 лет), а также для пациентов, получающих терапию диуретическими средствами.

Для лечения постменопаузного остеопороза у женщин и остеопороза у мужчин рекомендуемая доза препарата Акласта® составляет 5 мг (содержимое 1 флакона препарата - 100 мл раствора) в/в 1 раз в год. При недостаточном потреблении кальция и витамина D с пищей следует дополнительно применять препараты кальция и витамина D.

Для профилактики последующих переломов у пациентов с переломами проксимального отдела бедренной кости рекомендуемая доза препарата Акласта® составляет 5 мг (содержимое 1 флакона препарата - 100 мл раствора) в/в 1 раз в год.

Пациентам с недавним (до 90 дней) переломом проксимального отдела бедренной кости рекомендуется за 2 недели до первой инфузии препарата Акласта® принять однократно витамин D в высокой дозе (от 50 000 до 125 000 ME перорально или в/м). При однократном применении препарата Акласта® пациентам рекомендуется в течение 14 дней до инфузии ежедневно принимать внутрь препараты кальция (1000 мг/сут) и витамина D (800 ME/сут). После инфузии препарата Акласта® в течение года пациентам также следует принимать препараты кальция и витамина D.

Для профилактики последующих переломов у больных с переломами проксимального отдела бедренной кости первую инфузию препарата следует проводить через 2 и более недель после операции.

Для лечения остеопороза, вызванного применением ГКС, рекомендуемая доза препарата Акласта® составляет 5 мг (содержимое 1 флакона препарата - 100 мл раствора) в/в 1 раз в год. При недостаточном потреблении кальция и витамина D с пищей следует дополнительно применять препараты кальция и витамина D.

Для профилактики постменопаузного остеопороза рекомендуемая доза препарата Акласта® составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата - 100 мл раствора) в/в 1 раз в 2 года.

Для принятия решения о необходимости проведения повторной инфузии следует ежегодно проводить оценку риска возникновения переломов и оценку клинического ответа на терапию.

Для профилактики постменопаузного остеопороза очень важно достаточное поступление в организм кальция и витамина D. В случае их недостаточного потребления с пищей рекомендуется дополнительный прием препаратов кальция и витамина D.

Для лечения костной болезни Педжета рекомендуется однократное в/в введение препарата Акласта® в дозе 5 мг. Костная болезнь Педжета характеризуется высокой активностью обмена в костной ткани. Вследствие быстрого наступления эффекта в отношении костного обмена, после применения препарата Акласта®, в течение первых 10 дней после инфузии, возможно развитие преходящей гипокальциемии. На фоне применения препарата Акласта® рекомендуется прием достаточной дозы витамина D. В добавление к этому строго рекомендуется принимать адекватную дозу кальция (не менее чем по 500 мг элементарного кальция 2 раза/сут) как минимум в течение первых 10 дней после введения препарата Акласта®.

Повторное лечение препаратом Акласта® костной болезни Педжета. После однократного применения препарата Акласта® при костной болезни Педжета у пациентов отмечалась продолжительная (около 7.7 лет в среднем) ремиссия. Т.к. костная болезнь Педжета является хроническим заболеванием, то рекомендуется повторное применение препарата. Повторное применение препарата при болезни Педжета состоит в его в/в введении в дозе 5 мг через 1 год или более от начала лечения. Интервал между введениями препарата Акласта® должен определяться индивидуально на основании эффективности лечения и результатов исследования уровня ЩФ, которое следует проводить каждые 6-12 месяцев. При отсутствии клинических признаков ухудшения состояния, таких как боль в костях и симптомы компрессии, и/или рентгенологических признаков прогрессирования заболевания, следующая инфузия препарата Акласта®может быть проведена не ранее, чем через 12 месяцев после первой.

Продолжительность терапии

Оптимальная продолжительность терапии препаратом при долгосрочном применении не определена. У всех пациентов, получающих препарат, периодически следует проводить оценку ответа на терапию и необходимости дальнейшего продолжения лечения с учетом терапевтического эффекта, риска переломов и сопутствующих заболеваний.

У пациентов с низким риском переломов следует рассмотреть возможность отмены препарата после первых трех лет его применения, в то же время у пациентов с высоким риском следует рассмотреть возможность продолжения регулярной терапии. У прекративших лечение пациентов следует проводить повторную оценку риск переломов 1 раз в 2-3 года и при необходимости возобновлять лечение.

Применение препарата у пациентов с нарушениями функции почек при КК<35 мл/минпротивопоказано. Пациентам с нарушениями функции почек при КК ≥ 35 мл/мин не требуется коррекция дозы препарата.

Пациентам с нарушениями функции печени не требуется коррекция дозы препарата.

Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) не требуется коррекции дозы препарата, т.к. биодоступность, распределение и выведение золедроновой кислоты у пациентов разного возраста имеют сходный характер.

Указания по использованию препарата

При подготовке и проведении инфузий следует соблюдать правила асептики.

До введения препарата Акласта® следует визуально оценить качество и цвет раствора. Препарат нельзя использовать при изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц.

Препарат Акласта® не следует смешивать или вводить вместе с какими-либо другими препаратами. Нельзя допускать контакта препарата Акласта® с какими-либо растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы.

Для введения препарата всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

Неиспользованный раствор препарата Акласта®, оставшийся во флаконе, применять нельзя.

Раствор препарата Акласта® желательно использовать непосредственно после вскрытия флакона. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С не более 24 ч. В случае если раствор охлажден, перед введением его следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

— повышенная чувствительность к золедроновой кислоте или любому другому компоненту препарата или к любым бисфосфонатам;

— тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;

— нарушения функции почек тяжелой степени (КК < 35 мл/мин);

— беременность;

— период грудного вскармливания;

— возраст до 18 лет (т.к. безопасность и эффективность применения препарата Акласта® у данной категории пациентов не изучались);

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Акласта®:

-у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести;

-у пациентов в состоянии тяжелой дегидратации;

- у пациентов с сопутствующими онкологическими заболеваниями и химиотерапией в анамнезе;

- у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);

- при одновременном применении с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).

Если у пациента одно из перечисленных заболеваний (состояний) перед приемом препарата, следует обязательно проконсультироваться с врачом.

Препарат Акласта противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Данные по применению золедроновой кислоты у беременных женщин отсутствуют.

В экспериментальных исследованиях показано наличие тератогенного действия у одного из экспериментальных видов грызунов. Потенциальный риск при применении у человека неизвестен.

Пациентам с нарушениями функции печени не требуется коррекции дозы препарата.

Пациентам с нарушениями функции почек при КК > 35 мл/мин не требуется коррекции дозы препарата. Акласту не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК< 35 мл/мин) в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения препарата у этой категории пациентов.

Противопоказано: детский и подростковый возраст до 18 лет (т.к. безопасность и эффективность применения Акласты у данной категории пациентов не изучались).

Поскольку биодоступность, распределение и выведение имеют сходный характер у больных разного возраста, пожилым пациентам в возрасте 65 лет и старше не требуется коррекции дозы препарата.

Лечение различных видов остеопороза, костной болезни Педжета и профилактика новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости. При в/в введении 5 мг препарата Акласта 1 раз в год для лечения постменопаузного остеопороза у женщин, остеопороза у мужчин, для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости, для профилактики и лечения остеопороза, вызванного применением ГКС и для лечения костной болезни Педжета большинство нежелательных явлений (НЯ) были слабо или умеренно выраженными. После в/в введения препарата Акласта у данных больных наиболее часто наблюдались следующие НЯ: длительностью обычно не более 3 дней («постдозные» симптомы) — лихорадка (18,1%), миалгии (9,4%), гриппоподобный синдром (7,8%), артралгии (6,8%), головная боль (6,5%). Большинство вышеназванных НЯ, отмечавшихся в течение 3 дней после введения препарата, были слабо или умеренно выраженными. При повторном введении препарата выраженность данных НЯ значительно уменьшалась. Ниже представлены НЯ, возможно связанные (по мнению лечащих врачей) с применением препарата для лечении различных видов остеопороза, костной болезни Педжета и для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости.

Частота развития данных НЯ, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; иногда — заторможенность*, парестезия, сонливость, тремор, обморок.

Со стороны органов чувств: иногда — конъюнктивит, боль в глазах, вертиго; редко — увеит*, эписклерит, ирит.

Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка*, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея; иногда — анорексия*, снижение аппетита, диспепсия*, боль в животе*, сухость во рту, эзофагит*, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в верхних отделах живота, запоры.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда — сыпь, гипергидроз*, зуд, эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгии*, миалгии*; боли в костях, боли в спине и конечностях; иногда — боль в области шеи, отек в области суставов*, мышечные спазмы, боль в области плечевого пояса, боль в области грудной клетки* мышечно-скелетного происхождения, слабость в мышцах, скованность в мышцах* и суставах*, артриты, мышечно-скелетные боли.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда — повышение уровня креатинина крови, поллакиурия, протеинурия.

Со стороны системы кроветворения: иногда — анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — повышение АД, внезапное покраснение лица.

Инфекции и инвазии: иногда — грипп, назофарингит.

Со стороны организма в целом: очень часто — повышение температуры; часто — гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость*, астения, боль*, общее недомогание; нечасто — периферические отеки, чувство жажды*, повышенная возбудимость*, боль в груди (не связанная с заболеваниями сердца).

*Примечание: в отдельных исследованиях частота данных НЯ увеличивалась следующим образом: очень часто — миалгии, артралгии, повышенная утомляемость, боль; часто — заторможенность, одышка, диспепсия, эзофагит, боль в животе, гипергидроз, скованность в мышцах, отек в области суставов, боль в области грудной клетки мышечно-скелетного происхождения, скованность в суставах, анорексия, чувство жажды, повышенная возбудимость; нечасто — увеит.

В ходе отдельных исследований были зарегистрированы следующие НЯ, частота развития которых в группе препарата Акласта была ниже, чем у больных, не получавших препарат: покраснение глаз, повышение содержания С-реактивного белка, гипокальциемия, вкусовые нарушения, зубная боль, гастрит, ощущение сильного сердцебиения, реакции в месте введения препарата.

При применении препарата Акласта у пациенток с постменопаузным остеопорозом общая частота развития фибрилляции предсердий на фоне терапии препаратом Акласта составляла 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852 больных) у больных, не получавших лечение препаратом (группа плацебо). У 1,3% больных (51 пациентка из 3862), получавших препарат Акласта, и у 0,6% (22 человека из 3852) в группе плацебо данное нежелательное явление было расценено как серьезное. Причина повышения частоты фибрилляции предсердий на фоне терапии препаратом Акласта в данном исследовании не установлена. Повышение частоты фибрилляции предсердий в сравнении с плацебо, отмеченное в данном исследовании, не было обнаружено в других клинических исследованиях золедроновой кислоты.

Профилактика постменопаузного остеопороза

При применении препарата Акласта для профилактики постменопаузного остеопороза (ПМО) общий профиль безопасности препарата был сравним с таковым при лечении ПМО, за исключением НЯ, возникавших в течение 3 дней после инфузии: боль, лихорадка, озноб, миалгия, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, артралгия, частота которых была выше у женщин, получавших препарат для профилактики ПМО. Большинство этих НЯ были легкой или средней степени выраженности и проходили в течение 3 дней после проявления. При повторном введении препарата выраженность данных НЯ значительно уменьшалась.

Ниже представлены НЯ, возможно связанные с применением препарата для профилактика ПМО (по мнению лечащих врачей):

1) НЯ, отмечавшиеся более чем 1 раз при введении препарата Акласта для профилактики ПМО и не зарегистрированные при применении препарата для лечении различных видов остеопороза, костной болезни Педжета и для профилактика новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;

2) НЯ, частота которых была выше у женщин, получавших препарат для профилактики ПМО (по сравнению с другими категориями больных).

Частота развития данных НЯ оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,<1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).

Психические нарушения: иногда — тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — тремор, заторможенность; нечасто — пониженная чувствительность, нарушения вкуса.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, боль в глазах, ирит; нечасто — нечеткое зрение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — анорексия, боль в животе, боль в верхних отделах живота, запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — повышенное потоотделение в ночное время.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — миалгии; часто — костно-мышечные боли, спазм мышц, боль в области грудной клетки мышечно-скелетного происхождения, боль в области челюсти, боль в области шеи; нечасто — боль в боку.

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения препарата: очень часто — боль, озноб; часто — периферические отеки, реакции в месте введения препарата, некардиальная боль в области грудной клетки.

Изменение результатов лабораторных исследований

У пациенток с постменопаузным остеопорозом на фоне применения препарата Акласта в 0,2% случаев отмечалось снижение концентрации кальция (<1,87 ммоль/л) в сыворотке крови, клинических признаков гипокальциемии при этом не наблюдалось.

При применении препарата у больных с переломами бедренной кости, при остеопорозе у мужчин и остеопорозе, вызванном приемом ГКС, не отмечалось снижение концентрации кальция в плазме крови <1,87 ммоль/л.

При применении препарата у больных для профилактики постменопаузного остеопороза не отмечалось снижение концентрации кальция в плазме крови <1,87 ммоль/л. У пациентов с болезнью Педжета приблизительно в 1% случаев обнаруживалась преходящая гипокальциемия, сопровождавшаяся клиническими проявлениями.

Нарушения функций почек. При в/в введении бисфосфонатов, включая золедроновую кислоту, отмечались случаи нарушения функции почек, проявлявшиеся повышением концентрации креатинина крови и в редких случаях — острой почечной недостаточностью. Нарушение функции почек на фоне применения золедроновой кислоты наблюдалось у больных с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо дополнительных факторов риска (например онкологических заболеваний, требующих проведения химиотерапии, применения нефротоксических препаратов, диуретиков или тяжелой дегидратации). Большинство таких пациентов получали терапию золедроновой кислотой в дозе 4 мг каждые 3–4 нед, однако в ряде случаев нарушение функции почек отмечалось после однократного применения золедроновой кислоты. При терапии препаратом Акласта в течение 3 лет у больных постменопаузным остеопорозом частота повышения содержания креатинина в плазме крови и развития почечной недостаточности не отличалась от таковой при применении плацебо. У пациенток, получавших препарат Акласта, несколько чаще наблюдалось преходящее повышение концентрации креатинина крови в течение 10 дней после инфузии по сравнению с плацебо (1,8 и 0,8% соответственно).

При применении препарата Акласта в течение 2 лет у мужчин с остеопорозом частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе алендроновой кислоты.

У больных с остеопорозом, вызванным применением ГКС, на фоне терапии препаратом Акласта частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе ризедроновой кислоты.

Реакции в месте введения препарата. При применении препарата Акласта у пациенток с постменопаузным остеопорозом в 0,7% случаев отмечались покраснение, отечность и /или болезненность в месте введения.

У больных с переломами бедренной кости частота развития реакций в месте введения препарата была сравнимой с таковой в группе плацебо. При лечении остеопороза у мужчин частота развития реакций в месте введения препарата Акласта составляла 2,6% (по сравнению с 1,4% в группе алендроновой кислоты). У больных с остеопорозом, вызванным применением ГКС, не отмечалось реакций в месте введения препарата. При применении препарата для профилактики постменопаузного остеопороза частота развития реакций в месте введения препарата Акласта составляла 1,1% (по сравнению с 2,0% в группе плацебо).

Остеонекроз челюсти. Случаи развития остеонекроза (наиболее часто – челюсти) имели место в основном у онкологических пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, после экстракции зуба или иных стоматологических манипуляций. У большинства больных были симптомы местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит. В клинических исследованиях у больных с остеопорозом случай остеонекроза челюсти имел место у 1 пациентки, принимавшей препарат Акласта, и у 2 больных, принимавших плацебо. Во всех трех случаях отмечалось разрешение процесса. При применении препарата Акласта у больных с переломами бедренной кости, при остеопорозе у мужчин и остеопорозе, вызванном приемом ГКС, а также при применении препарата для профилактики постменопаузного остеопороза не отмечалось случаев развития остеонекроза челюсти.

Отдельные сообщения о нежелательных явлениях

На фоне терапии препаратом Акласта в клинической практике отмечались следующие НЯ без указаний на причинно-следственную связь с применением препарата (частота НЯ не установлена): реакции гиперчувствительности, включая в редких случаях бронхообструкцию, крапивницу, ангионевротический отек и отдельные сообщения о развитии анафилактических реакций, в т.ч. анафилактического шока. В редких случаях при применении препарата Акласта в клинической практике у пациентов отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, требующую проведения гемодиализа, особенно у больных с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо дополнительных факторов риска (например при сопутствующей терапии нефротоксическими препаратами, диуретиками или при тяжелой дегидратации).

В очень редких случаях сообщалось о развитии следующих НЯ: дегидратация вследствие лихорадки, рвоты и диареи, возникающих после введения препарата; выраженное снижение АД у пациентов с факторами риска, остеонекроз челюсти, склерит и воспаление в области глазницы.

Специальных исследований по изучению взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными препаратами не проводилось. Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и не влияет на изоферменты цитохрома Р450 человека in vitro.

Золедроновая кислота характеризуется невысокой степенью связывания с белками плазмы (приблизительно 43–55%); взаимодействие вследствие вытеснения препаратов с высокой степенью связывания с белками из мест связывания маловероятно.

Золедроновая кислота выводится почками. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Акласта с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например с аминогликозидами), и препаратами, вызывающими дегидратацию (например с диуретиками). У пациентов с нарушениями почечной функции при применении препарата Акласта вместе с препаратами, которые выводятся преимущественно почками, возможно повышение системной биодоступности данных лекарственных средств.

Фармацевтическое взаимодействие и совместимость

Раствор препарата Акласта несовместим с растворами, содержащими кальций (например в одной системе для в/в капельного введения).

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. После вскрытия 24 ч при температуре 2–8 °C.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту.

Золедроновая кислота, представитель класса аминобисфосфонатов, действует преимущественно на костную ткань, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в костную ткань и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС); при этом не исключается возможность других механизмов действия препарата.

Продолжительный период действия препарата определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани. На экспериментальных моделях ускоренной остеорезорбции, показано, что золедроновая кислота значительно ингибирует костную резорбцию без нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани, дозозависимо уменьшает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной, так и в кортикальной (Гаверсовой) части кости, не вызывая образования волокнистой костной ткани и аберрантной аккумуляции остеоида. За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.

При применении препарата Акласта у больных с постменопаузным остеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра — менее 2,5) отмечалось статистически достоверное снижение риска вертебральных переломов на 70% к концу 3-го года лечения, а также уменьшение риска развития одного или более новых/повторных переломов и умеренных/тяжелых переломов позвонков на 60–70%. У пациенток с остеопорозом в возрасте 75 лет и старше при лечении препаратом Акласта достигалось снижение риска развития вертебральных переломов на 61%.

При лечении препаратом Акласта относительный риск развития невертебральных переломов любой локализации, (включая переломы фаланг пальцев, и костей лицевой части черепа) снижался на 33%. При применении препарата в течение 3 лет у пациенток с постменопаузным остеопорозом отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК) поясничных позвонков, бедренной кости в целом, в области шейки бедренной кости и дистального отдела лучевой кости в среднем, на 6,9; 6; 5 и 3,2% соответственно.

На фоне терапии препаратом Акласта в течение 1 года у больных с постменопаузным остеопорозом наблюдалось снижение активности костного изофермента ЩФ, N-терминального пропептида коллагена I типа (PINP) и β-С-концевых телопептидов крови до пременопаузного значения. При повторных введениях препарата в течение 3 лет не было отмечено дальнейшего снижения в крови содержания маркеров ремоделирования костной ткани. Применение препарата Акласта в течение 3 лет существенно снижало темпы потери роста у пациенток, а также способствовало сокращению периода иммобилизации у женщин в постменопаузе с остеопорозом и вертебральными переломами, в т.ч. за счет снижения интенсивности болевого синдрома.

При введении препарата больным (мужчинам и женщинам) с переломами проксимального отдела бедренной кости (возникшими вследствие минимальной травмы и требовавшими хирургического вмешательства) отмечалось снижение частоты последующих остеопоротических переломов любой локализации на 35% по сравнению с плацебо (из них клинически значимых вертебральных переломов — на 46%, невертебральных переломов — на 27%).

При применении препарата Акласта у данной категории больных относительный риск летальных исходов (независимо от их причины) снижался на 28%. У больных с переломами бедренной кости при применении препарата Акласта в течение 2 лет отмечалось увеличение МПК бедренной кости в целом и в области шейки бедренной кости на 5,4 и 4,3% соответственно.

При применении препарата 1 раз в год у мужчин с первичным (сенильным) или вторичным (при гипогонадизме) остеопорозом в течение 2 лет отмечалось выраженное повышение МПК поясничных позвонков.

У пациентов с остеопорозом, вызванным применением ГКС, терапия препаратом Акласта также значительно увеличивала МПК, не оказывая отрицательного влияния на структуру костной ткани и минерализацию. При применении препарата Акласта для профилактики постменопаузного остеопороза 1 раз в 2 года у женщин с остеопенией и длительностью постменопаузы менее и более 5 лет отмечалось повышение МПК поясничных позвонков на 6,3 и 5,4% соответственно. При введении препарата 1 раз в 2 года МПК бедренной кости увеличилась на 4,7 и 3,2% у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет соответственно.

У женщин с различной длительностью постменопаузы при введении препарата Акласта 1 раз в 2 года отмечалось снижение концентрации β-С-концевых телопептидов крови на 44–46% (до пременопаузного уровня) и N-терминального пропептида коллагена I типа (PINP) на 55–40%.

При лечении препаратом Акласта пациентов с костной болезнью Педжета отмечался статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ, нормализация костного обмена и активности ЩФ в плазме крови.

Препарат также высоко эффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами.

Установлено, что у большинства больных при применении золедроновой кислоты терапевтический ответ сохраняется на протяжении всего периода лечения (около 2 лет). Выраженное снижение болевого синдрома на 6-м мес после однократного введения препарата Акласта в дозе 5 мг сравнимо с анальгезирующим эффектом ризедроновой кислоты в дозе 30 мг/сут.

У больных с постменопаузным остеопорозом и костной болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной костной ткани, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной трабекулярной архитектоники кости.

Данные по фармакокинетике получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала введения препарата концентрация золедроновой кислоты в плазме крови быстро увеличивается, достигая максимума в конце инфузии. После окончания инфузии происходит быстрое уменьшение содержания золедроновой кислоты в плазме крови (до уровня <10% от C_max — через 4 ч и до <1% от C_max — через 24 ч), затем в течение длительного периода в плазме крови сохраняется низкая концентрация препарата (не превышающая 0,1% от C_max).

Золедроновая кислота выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение из системного кровотока с T_1/2 0,24 ч (α-фаза) и 1,87 ч (β-фаза) и длительная фаза с конечным T_1/2, составляющим 146 ч (γ-фаза). Быстрое снижение концентрации препарата (α- и β-фазы) в плазме крови, возможно связано с быстрым распределением золедроновой кислоты в костной ткани и выведением ее почками. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не метаболизируется и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается (39±16)% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается исключительно с костной тканью, после чего наблюдается медленное высвобождение золедроновой кислоты обратно из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет (5,04±2,5) л/ч и не зависит от дозы, пола, возраста, расы и массы тела пациента. Установлено, что вариабельность плазменного клиренса золедроновой кислоты у одного и того же больного и у разных пациентов составляет соответственно 36 и 34%. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин ведет к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на биодоступность препарата. Связывание золедроновой кислоты с белками плазмы невысокое (43–55%) и не зависит от ее концентрации.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с Cl креатинина и составляет (75±33)% от Cl креатинина, средние значения которого составили (84±29) мл/мин (диапазон — 22–143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в фармакокинетическое исследование. Небольшое увеличение AUC (30–40%) при легких и умеренных нарушениях функции почек, по сравнению с нормой, и отсутствие кумуляции препарата при многократном введении независимо от функции почек, позволяют считать, что нет необходимости в коррекции дозы золедроновой кислоты при легком (Cl креатинина — 50–80 мл/мин) и умеренном (Cl креатинина — 30–50 мл/мин) нарушении функции почек.

В настоящее время существует ограниченные клинические данные о случаях передозировки препаратом. Пациенты, получившие дозу препарата, которая превосходит рекомендуемую, должны находиться под наблюдением врача.

Симптомы: при острой передозировке золедроновой кислоты (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, гипокальциемию, гипофосфатемию, гипомагниемию.

Лечение: в случае передозировки препарата, сопровождающейся клинической симптоматикой (онемение, ощущение покалывания, особенно в области рта, мышечные спазмы и т.д.), показано в/в введение растворов, содержащих ионы кальция, магния и фосфаты.

Врачу следует проинформировать пациентов об основных проявлениях гипокальциемии и обеспечить регулярное наблюдение за пациентами, входящими в группу риска.

Терапию препаратом Акласта у пациентов с костной болезнью Педжета должны проводить только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения данного заболевания.

Для снижения частоты некоторых НЯ, отмечавшихся в течение 3 дней после введения препарата, можно назначить парацетамол или ибупрофен сразу после инфузии препарата Акласта.

Золедроновая кислота является действующим веществом как препарата Акласта, так и препарата Зомета (препарата для лечения онкологических пациентов), однако данные лекарственные средства не являются взаимозаменяемыми и не должны применяться одновременно. При наличии гипокальциемии перед началом применения препарата Акласта необходимо провести лечение адекватными дозами кальция и витамина D. Также следует провести терапию других имеющихся нарушений минерального обмена (например возникающих после операций на щитовидной и паращитовидных железах, при гипопаратиреозе или снижении всасывания кальция в кишечнике) и обеспечить регулярное наблюдение за пациентами с гипокальциемией.

Нарушения функции почек. Для снижения риска развития почечных нарушений следует соблюдать следующие указания:

Препарат Акласта не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции ночек (Cl креатинина <35 мл/мин), поскольку имеются ограниченные данные по безопасности применения препарата у данной категории больных.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Акласта с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (см. раздел «Взаимодействие »).

Перед введением препарата необходимо определять содержание креатинина в плазме крови. На фоне терапии препаратом у пациентов, имеющих в анамнезе нарушения функции почек, транзиторное повышение содержания креатинина в плазме крови может быть выше, чем у больных с нормальной почечной функцией. При применении препарата Акласта у больных, имеющих факторы риска возникновения почечных нарушений, определение содержания креатинина в плазме крови должно проводиться регулярно.

Перед введением препарата Акласта следует обеспечить адекватную гидратацию организма. Это особенно важно для пациентов в возрасте >65 лет, а также у больных, получающих терапию диуретиками.

Доза препарата при однократной в/в инфузии не должна превышать 5 мг, при этом введение препарата Акласта следует проводить в течение не менее 15 мин.

Остеонекроз челюсти. Факторами риска развития остеонекроза являются онкологические заболевания, сопутствующая терапия (например химиотерапия, лучевая терапия, лечение ГКС) и наличие других сопутствующих заболеваний (например анемии, коагулопатий, инфекций, заболеваний зубов в анамнезе). Хотя причинно-следственная связь остеонекроза челюсти с приемом бисфосфонатов не установлена, следует избегать стоматологических операций, поскольку сроки восстановления после указанных операций могут увеличиваться. До начала лечения бисфосфонатами необходимо провести стоматологическое обследование и заранее выполнить необходимые профилактические процедуры у больных, имеющих факторы риска (онкологические заболевания, химиотерапия, лечение ГКС; несоблюдение гигиены полости рта). При развитии остеонекроза челюсти на фоне терапии бисфосфонатами проведение стоматологических операций может ухудшить состояние пациентов. Нет сведений о том, что прерывание лечения бисфосфонатами до стоматологических вмешательств снижает риск остеонекроза челюсти. Тактика лечения конкретного пациента должна быть основана на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Влияние па способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Данных о влиянии препарата Акласта на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами нет, однако ввиду возможности развития побочных эффектов (включая нечеткость зрительного восприятия, заторможенность и др.) следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и осуществлении работы с механизмами.