Барицитиниб

Применяется для лечения ревматоидного артрита.

Острые инфекционные процессы, состояние иммунодефицита, возраст до 18 лет, беременность и лактация, индивидуальная непереносимость.

Было установлено, что каскад реакций JAK/STAT связан с адгезией и поляризацией клеток, что может повлиять на процесс раннего эмбриогенеза. Данные о применении барицитиниба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Барицитиниб проявлял тератогенное действие у крыс и кроликов. Согласно результатам исследования на животных, применение высоких доз барицитиниба может оказывать неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие скелета.

Применение барицитиниба во время беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение как минимум 1 нед после лечения. В случае, если пациентка забеременела во время применения барицитиниба, ее необходимо проинформировать о возможном риске для плода.

Неизвестно, выделяется ли барицитиниб (или его метаболиты) с грудным молоком.

Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных показали, что барицитиниб выделяется с грудным молоком. Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев, и поэтому не следует применять барицитиниб в период грудного вскармливания. Необходимо оценить пользу от грудного вскармливания для ребенка и применения барицитиниба для женщины и принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения барицитиниба.

Фертильность

Результаты исследований на животных показывают, что применение барицитиниба может снизить женскую фертильность во время лечения. Влияния барицитиниба на сперматогенез не наблюдалось.

Центральная и периферическая нервная система:

Дыхательная система: инфекция верхних дыхательных путей.

Система кроветворения: тромбоцитоз, нейтропения.

Сердечно-сосудистая система:

Пищеварительная система: тошнота, гастроэнтерит.

Дерматологические реакции: акне, герпес.

Мочевыделительная система: инфекция мочевыводящих путей.

Аллергические реакции.

Иммунодепрессанты

Взаимодействие с биологическими базисными противоревматическими ЛС или другими ингибиторами JAK не изучалось. При проведении клинических исследований совместное применение барицитиниба с сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, такролимус или циклоспорин, было ограничено, поэтому невозможно исключить риск развития аддитивной иммуносупрессии.

Влияние других лекарственных ;ЛС на фармакокинетику барицитиниба

Транспортеры. In vitro барицитиниб является субстратом ОАТ3, Р-gp, BCRP и МАТЕ2-К. При проведении фармакологического исследования применение пробенецида (сильный ингибитор ОАТ3) приводило к приблизительно двукратному увеличению AUC_0–∞ без изменения T_max или С_mах барицитиниба. Следовательно, у пациентов, которые получают сильные ингибиторы ОАТ3, такие как пробенецид, рекомендуемая доза барицитиниба составляет 2 мг 1 раз в сутки. Не проводились фармакологические исследования с применением ингибиторов ОАТ3 с меньшей ингибирующей активностью. Пролекарство лефлуномид быстро превращается в активную форму терифлуномид, который является слабым ингибитором ОАТ3 и, следовательно, может привести к увеличению экспозиции барицитиниба. Поскольку исследования указанного взаимодействия не проводились, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лефлуномида или терифлуномида с барицитинибом. Сопутствующее применение ингибиторов ОАТ3 ибупрофена и диклофенака с барицитинибом может привести к увеличению экспозиции барицитиниба. Однако ингибирующая активность ибупрофена и диклофенака в отношении ОАТ3 не является столь выраженной, как у пробенецида, и поэтому не ожидается клинически значимое взаимодействие.

Совместное применение барицитиниба с циклоспорином (ингибитор P-gp/BCRP) или метотрексатом (субстрат нескольких транспортеров, включая ОАТР1В1, ОАТ1, ОАТ3, BCRP, белки, ассоциированные с множественной лекарственной резистентностью — MRP2, MRP3 и MRP4) не имело клинически значимого влияния на экспозицию барицитиниба.

Изоферменты цитохрома Р450. В условиях in vitro барицитиниб является субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, хотя менее 10% всей дозы метаболизируется путем окисления. При проведении фармакологических исследований совместное применение барицитиниба с кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба.

Совместное применение барицитиниба с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) или рифампицином (сильный индуктор CYP3A) не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции барицитиниба.

ЛС, влияющие на pH желудочного сока. Повышение pH желудочного сока при применении омепразола не имело клинически значимого влияния на экспозицию барицитиниба.

Влияние барицитиниба на фармакокинетику других ЛС

Транспортеры. В условиях in vitro барицитиниб не является ингибитором ОАТ1, ОАТ2, ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1, ОАТР1В3, BCRP, МАТЕ1 и МАТЕ2-К. Барицитиниб может быть ингибитором ОСТ1, однако в настоящее время нет известных селективных субстратов ОСТ1, для которых можно предсказать клинически значимое взаимодействие. При проведении фармакологических исследований не было выявлено клинически значимого взаимодействия барицитиниба с дигоксином (субстрат P-gp) или метотрексатом (субстрат нескольких транспортеров).

Изоферменты цитохрома Р450. При проведении фармакологических исследований совместное применение барицитиниба с субстратами CYP3A (симвастатин, этинилэстрадиол или левоноргестрел) не являлось причиной клинически значимых изменений фармакокинетики этих ЛС.

Внутрь, по 2 мг 1 раз/сут. При необходимости возможно увеличение дозы вдвое, до 4 мг/сут.

Высшая суточная доза: 4 мг.

Высшая разовая доза: 2 мг.

Ингибирует ферменты - янус-киназы, которые стимулируют иммунную и кроветворную функцию клеток посредством сигнального пути. При передаче сигнала внеклеточного цитокина и фактора роста янус-киназы активируют сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции (STAT), регулирующие экспрессию генов и внутриклеточную активность. Ингибирование янус-киназ предупреждает активацию STAT, снижает уровень С-реактивного белка и сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA.

После приема внутрь натощак абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 ч. Связь с белками плазмы составляет 95%.

Метаболизм в печени.

Т ½ составляет 6-7 дней. Элиминация с фекалиями - 20% и почками - 80%. До 70% в неизмененном виде.

В ходе клинических исследований разовые дозы барицитиниба до 40 мг/сут и многократные дозы до 20 мг/сут в течение 10 дней не оказывали токсического воздействия. Наблюдаемые нежелательные реакции были сопоставимы с теми, которые были зарегистрированы при применении более низких доз, не было выявлено специфической токсичности. Данные фармакокинетического исследования применения однократной дозы 40 мг у здоровых добровольцев показывают, что более 90% вводимой дозы выводится из организма в течение 24 ч. В случае передозировки рекомендуется следить за наличием у пациента признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций необходимо проводить соответствующее лечение.