Долутегравир натрия

Повышенная чувствительность к долутегравиру; одновременный прием с дофетилидом или пилсикаинидом; детский возраст до 12 лет и масса тела менее 40 кг. 

Нежелательные реакции, представленные ниже, установлены во время анализа совокупных данных клинических исследований фаз IIb и III, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и < 1/10); нечасто (≥1/1000 и.

Частота встречаемости нежелательных реакций.

Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).

Нарушения психики. Часто - бессонница, необычные сновидения, депрессия; нечасто - суицидальное мышление или попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе).

Со стороны нервной системы. Очень часто - Головная боль; часто - головокружение.

Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота, боль в области живота, дискомфорт в области живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сыпь, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные. Часто - повышение активности АЛТ и/или АСТ, КФК.

Профиль безопасности был одинаковым в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение; пациентов, получавших лечение (за исключением ингибиторов интегразы), и пациентов с устойчивостью к ингибиторам интегразы.

Изменения лабораторных показателей.

В течение первой недели лечения долутегравиром отмечалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови, которое сохранялось в течение 48 нед. При лечении пациентов, которые ранее не получали терапию, среднее изменение 9,96 мкмоль/л по сравнению с исходной концентрацией (диапазон от −53 до 54,8 мкмоль/л) наблюдалось через 48 нед лечения. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо с концентрацией, которая отмечается при применении основных нуклеозидных ИОТ, и не отличалось от концентрации, которая наблюдалась у пациентов, ранее получавших лечение. Данное изменение не считается клинически значимым, поскольку оно не отражает изменения СКФ ( см «Фармакология»).

В клинических исследованиях в группах долутегравира и ралтегравира (но не эфавиренза) отмечались незначительные повышения концентрации общего билирубина (без клинической желтухи). Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они вероятно отражают конкурентный клиренс долутегравира и неконъюгированного билирубина посредством УДФ-ГТ1А1 ( см «Фармакология»).

Также во время терапии долутегравиром регистрировались бессимптомные повышения активности КФК, которые в основном были связаны с физической нагрузкой.

Применение у детей.

На основании ограниченных данных, доступных у детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет, можно сделать заключение об отсутствии дополнительных типов нежелательных реакций, кроме тех, которые наблюдались у взрослых.

Коинфекция ВИЧ и гепатита В или С.

В исследования III фазы было разрешено включать пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С при условии, что результаты исходных лабораторных показателей функции печени не превышали ВГН в 5 раз. В целом. Профиль безопасности у пациентов с коинфекций гепатита В и/или С был таким же. Как у пациентов без коинфекции гепатита В или С. Несмотря на то что частота отклонений концентрации ACT и AЛT была выше в подгруппе пациентов с коинфекций гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов. Соответствующее синдрому восстановления иммунитета. Наблюдалось у нескольких пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром. Особенно у тех. У кого было отменено лечение гепатита В ( см «Меры предосторожности»).

Пострегистрационные данные. Отсутствуют.

RxListcom.

Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в других разделах описания:

- реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»);

- влияние на сывороточные биохимические показатели функции печени у пациентов с коинфекций гепатита В или С ( см «Меры предосторожности»);

- перераспределение жира ( см «Меры предосторожности»);

- синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).

Опыт клинических исследований.

Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Опыт клинических исследований у взрослых субъектов.

Субъекты, ранее не получавшие лечение. Оценка безопасности применения долутегравира у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Ранее не получавших лечение. Основана на анализе данных двух международных многоцентровых двойных слепых исследований SPRING-2 (ING113086) и SINGLE (ING114467) и данных международного многоцентрового открытого исследования FLAMINGO (ING114915).

В исследовании SPRING-2 были рандомизированы 822 пациента. Которые получали по крайней мере 1 дозу долутегравира 50 мг 1 раз в сутки или ралтегравира 400 мг 2 раза в сутки. В обоих случаях в комбинации с парой нуклеозидных ИОТ в фиксированной дозе (абакавира сульфат и ламивудин или эмтрицитабин/Тенофовир). В популяцию оценки эффективности и безопасности включили 808 пациентов. В течение 96 нед доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 2% в обеих группах лечения.

В исследовании SINGLE были рандомизированы 833 пациента. Которые получали по крайней мере 1 дозу долутегравира 50 мг 1 раз в сутки и фиксированную дозу абакавира сульфата и ламивудина 1 раз в сутки или фиксированную дозу комбинации эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки (исследование было слепым в течение 96 нед и открытым с 96-й по 144-ю нед). В течение 144 нед доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 4% у пациентов, получавших долутегравир 50 мг 1 раз в сутки плюс комбинацию абакавира сульфат/ламивудин, и 14% у пациентов, получавших комбинацию эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки.

Ниже перечислены побочные реакции умеренной и серьезной степени тяжести (степени тяжести 2–4), возникавшие в ходе лечения по крайней мере у 2% пациентов в любой из групп лечения в исследованиях SPRING-2 и SINGLE. Побочные реакции указаны в предпочтительных терминах системно-органной классификации. Данные приведены параллельно для простоты представления, прямое сравнение между исследованиями невозможно из-за различий в их дизайне. Частота побочных реакций приведена в процентах от числа участников в следующей последовательности: долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=403). Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=405) (исследование SPRING-2). Долутегравир 50 мг + абакавира сульфат и ламивудин 1 раз в сутки (N=414) и эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки (N=419) (исследование SINGLE).

Нарушения психики: бессонница —.

Со стороны нервной системы: головокружение —.

Со стороны ЖКТ: тошнота — 1%, 1%, < 1%, 3%; диарея —.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (объединяет сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь и токсидермию) — 0%,.

Общие нарушения: повышенная утомляемость —.

Со стороны уха и лабиринтные нарушения: вертиго — 0%, < 1%, 0% и 2%.

В дополнение к этому бессонница 1-й степени тяжести отмечалась у 1% и < 1% пациентов. Получавших долутегравир и ралтегравир соответственно в исследовании SPRING-2. В то время как в исследовании SINGLE частота этого побочного действия составила 7 и 4% для групп. Получавших долутегравир и эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир соответственно. Эти случаи не являлись ограничением для лечения.

В многоцентровом открытом исследовании (FLAMINGO) 243 пациента получали долутегравир 50 мг 1 раз в сутки в сравнении с 242 пациентами. Которые получали дарунавир 800 мг/Ритонавир 100 мг 1 раз в сутки. В обоих случаях в комбинации с выбранным исследователями режимом фоновой терапии нуклеозидными ИОТ (либо абакавира сульфат/ламивудин. Либо эмтрицитабин/тенофовир). В популяцию оценки эффективности и безопасности включили 484 пациента. В течение 96 нед применения доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 3% у пациентов, получавших долутегравир, и 6% у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир. Спектр побочных действий, наблюдавшихся в исследовании FLAMINGO в основном был схожим с отмеченным в исследованиях SPRING-2 и SINGLE.

Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение, но не получавших ингибитор переноса цепей интегразой. В международном многоцентровом двойном слепом исследовании (ING111762. SAILING) 719 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов с опытом антиретровирусной терапии были рандомизированы и получали либо долутегравир 50 мг 1 раз в сутки. Либо ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки совместно с выбранным исследователями режимом фоновой терапии. Состоящей из 2 ЛС. Включая по крайней мере один активный ингредиент. За 48 нед доля побочных реакций, приведших к отмене лечения составила 3% у пациентов, получавших долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + фоновую терапию и 4% у пациентов, получавших ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + фоновую терапию. Единственным связанным с лечением побочным действием от умеренной до серьезной степени тяжести. Встречавшимся с частотой по крайней мере 2% в каждой исследуемой группе. Была диарея — 2% (6 из 354 пациентов) в группе получавших долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + фоновую терапию. И 1% (5 из 361 пациентов) в группе получавших ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + фоновую терапию.

Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение и ингибитор переноса цепей интегразой. В международном многоцентровом открытом исследовании без контрольной группы (ING112574. VIKING-3) 183 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациента с опытом антиретровирусной терапии c вирусологической недостаточностью и текущими или в анамнезе случаями устойчивости к терапии ралтегравиром и/или элвитегравиром получали долутегравир 50 мг 2 раза в сутки совместно с неудавшейся фоновой терапией в течение 7 дней и совместно с оптимизированной фоновой терапией с 8-го дня. Доля побочных реакций, приведших к отмене лечения, составила 4% за 48 нед.

Спектр побочных реакций, связанных с лечением, в исследовании VIKING-3 был в целом схожим с наблюдавшимся при использовании долутегравира в дозе 50 мг 1 раз в сутки у взрослых в III фазе исследований.

Менее распространенные побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, ранее не получавших и получавших антиретровирусную терапию. Следующие побочные реакции отмечались менее чем у 2% пациентов, ранее не получавших или получавших антиретровирусную терапию, при применении долутегравира в режиме комбинированной терапии в любом одном исследовании. Эти случаи были включены в рассмотрение вследствие их серьезности и оценки потенциальной связи с применением лекарств.

Со стороны ЖКТ: боль в животе, дискомфорт в животе, метеоризм, боль в верхней части живота, рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит.

Со стороны скелетно-мышечной системы: миозит.

Нарушения психики: суицидальные мысли, попытки, поведение или удавшаяся попытка. Эти случаи наблюдались главным образом у пациентов с предшествующей депрессией или другими психическими заболеваниями в анамнезе.

Со стороны почек и мочевых путей: нарушение функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд.

Отклонения лабораторных показателей.

Пациенты, ранее не получавшие лечение. Ниже приведены серьезные отклонения отдельных лабораторных показателей (степени тяжести 2–4) от исходного уровня. Свидетельствующие о токсичности. Которые наблюдались по крайней мере у 2% пациентов. А также средние изменения от исходного уровня. Наблюдавшиеся для отдельных липидов. Данные приведены параллельно для простоты представления, прямое сравнение между исследованиями невозможно из-за различий в их дизайне. Данные приведены в предпочтительных терминах в процентах от числа участников в следующей последовательности: долутегравир 50 мг 1 раз в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=403). Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки + два нуклеозидных ИОТ (N=405) (исследование SPRING-2. За 96 нед). Долутегравир 50 мг + абакавира сульфат и ламивудин 1 раз в сутки (N=414) и эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир 1 раз в сутки (N=419) (исследование SINGLE. За 144 нед).

АЛТ: степень тяжести 2 (2,5–5×ВГН) — 4%, 4%, 3% и 5%; степени тяжести 3–4 (5×ВГН) — 2%, 2%, 1% и.

АСТ: степень тяжести 2 (2,5–5×ВГН) — 5%, 3%, 3% и 4%; степени тяжести 3–4 (5×ВГН) — 3%, 2%, 1% и 3%.

Общий билирубин: степень тяжести 2 (1,6–2,5×ВГН) — 3%, 2%, < 1% и 2,5×ВГН) —.

КФК: степень тяжести 2 (6–9,9×ВГН) — 2%, 5%, 5% и 3%; степени тяжести 3–4 (≥10×ВГН) — 7%, 4%, 7% и 8%.

Гипергликемия: степень тяжести 2 (126–250 мг/дл) — 6%, 6%, 9% и 6%; степень тяжести 3 (250 мг/дл) — < 1%, 2%, 2% и.

Липаза: степень тяжести 2 (1,5–3×ВГН) — 7%, 7%, 11% и 11%; степени тяжести 3–4 (3×ВГН) — 2%, 5%, 5% и 4%.

Всего нейтрофилов: степень тяжести 2 (0,75–0,99×109) — 4%, 3%, 4% и 5%; степени тяжести 3–4 (9) — 2%, 2%, 3% и 3%.

Хс, мг/дл: 8,1; 10,1; 24 и 26,7.

Хс ЛПВП, мг/дл: 2; 2,3; 5,4 и 7,2.

Хс ЛПНП, мг/дл: 5,1; 6,1; 16 и 14,6.

Триглицеиды, мг/дл: 6,7; 6,6; 136 и 31,9.

При оценке изменений уровня липидов из анализа были исключены пациенты. Получавшие в начале лечения липидопонижаюшие ЛС (по 19 человек в каждой группе исследования SPRING-2 и в исследовании SINGLE 30 человек. Получавших долутегравир + абакавира сульфат/ламивудин. И 27 — получавших эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир). 94 пациента получали липидопонижающие ЛС уже после начала лечения. Их последние результаты анализа натощак (до начала применения липидопонижающего ЛС) учитывались независимо от того. Прекратили ли они прием этого ЛС (в исследовании SPRING N=9 в группе долутегравира и N=13 в группе ралтегравира. В исследовании SINGLE N=36 в группе долутегравир + абакавира сульфат/ламивудин и N=36 — в группе эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир).

Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в исследовании FLAMINGO, в целом были схожими с полученными в исследованиях SPRING-2 и SINGLE.

Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение, но не получавших ингибитор переноса цепей интегразой. Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в исследовании SAILING, были в целом схожими с наблюдавшимися в исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших лечение (SPRING-2 и SINGLE).

Опыт применения у пациентов, ранее получавших лечение и получавших ингибитор переноса цепей интегразой. В исследовании VIKING-3 за 48 нед наиболее часто (в сумме с частотой 5% для степеней тяжести 2–4) отмечались отклонения таких лабораторных показателей, как АЛТ (9%), АСТ (8%), Хс (10%), КФК (6%), гипергликемия (14%) и липаза (10%). У 2% пациентов (4 из 183) наблюдались отклонения гематологических показателей, связанные с лечением, среди которых чаще всего отмечалась нейтропения (2%, 3 из 183 пациентов).

Коинфекция вируса гепатита В и/или С. В III фазе исследований допускалось участие пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С при условии, что у них исходный уровень почечных тестов не превышал 5×ВГН. В целом профиль безопасности у таких пациентов был схожим с наблюдавшимся у пациентов без коинфекции вирусом гепатита В или С, хотя степень отклонения АСТ и АЛТ была выше в подгруппе с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Отклонения от нормального уровня степени тяжести 2–4 у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С по сравнению с пациентами с моноинфекцией ВИЧ. Получавшими долутегравир. Наблюдались у 18 против 3% пациентов при дозе долутегравира 50 мг 1 раз в сутки и 13 против 8% — при дозе 50 мг 2 раза в сутки. У некоторых пациентов с гепатитом В и/или С в начале лечения долутегравиром наблюдалось увеличение показателей печеночных тестов. Согласующееся с синдромом восстановления иммунитета. В частности в условиях. Когда терапия против гепатита была отменена ( см «Меры предосторожности»).

Изменение уровня сывороточного креатинина. Показано, что долутегравир увеличивал уровень сывороточного креатинина вследствие ингибирования канальцевой секреции без влияния на гломерулярную функцию почек. Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в первые 4 нед лечения и оставалось стабильным в течение 96 нед. У пациентов, ранее не получавших лечение, среднее изменение от исходного уровня в 0,15 мг/дл (диапазон от −0,32 до 0,65 мг/дл) наблюдалось после 96 нед лечения. Увеличение уровня креатинина было сопоставимо с наблюдавшимся при фоновой терапии нуклеозидными ИОТ и схожим с уровнем, отмеченным у пациентов, получавших лечение.

Опыт клинических исследований у детей.

В продолжающемся многоцентровом открытом несравнительном исследовании IMPAACT P1093 участвовали 160 ВИЧ-1-инфицированных пациента в возрасте от 4 нед до менее 18 лет. Из которых 46 пациентов в возрасте от 6 до менее 18 лет ранее получали антиретровирусное лечение. Но не получали лечение ингибиторами переноса цепей интегразой.

Профиль побочных реакций у этих пациентов был схожим с наблюдавшимся у взрослых. Побочными реакциями степени тяжести 2, отмеченными более чем у одного пациента, были уменьшение числа нейтрофилов (N=3) и диарея (N=2). Не отмечались побочные реакции 3-й или 4-й степени тяжести, связанные с применением лечения. Не было побочных реакций, приведших к отмене лечения.

Отклонения лабораторных показателей степени тяжести 3 или 4, отмеченные более чем у одного пациента, включали повышение общего билирубина (N=3) и уменьшение числа нейтрофилов (N=2). Изменения уровня сывороточного креатинина были схожими с наблюдавшимися у взрослых пациентов.