Эпитерра (Epiterra)

Таблетки, 250 мг: продолговатые, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой «7285» на одной стороне и «9» и «3» с другой стороны, разделенные риской.

Таблетки, 500 мг: продолговатые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «7286» на одной стороне и «9» и «3» с другой стороны, разделенные риской.

Таблетки, 1000 мг: продолговатые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «7493» на одной стороне и «9» и «3» с другой стороны, разделенные риской.

На изломе — белого или почти белого цвета (все дозировки).

Фармакологическое действие — противоэпилептическое.

Монотерапия:

парциальные припадки с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсии.

В составе комплексной терапии:

парциальные припадки с вторичной генерализацией или без таковой с эпилепсией у взрослых и детей старше 6 лет;

миоклонические судороги у взрослых и детей старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;

первично-генерализованные судорожные (тонико-клонические) припадки у взрослых и детей старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

• повышенная чувствительность к леветирацетаму, производным пирролидона или другим компонентам препарата;

• детский возраст до 6 лет.

С осторожностью: нарушения функции печени тяжелой степени, почечная недостаточность, пациенты пожилого возраста старше 65 лет.

В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, зафиксировано было более 1000 случаев применения монотерапии леветирацетамом в I триместре беременности. В целом, эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска развития серьезных врожденных пороков.

Тератогенное поражение не может быть полностью исключено. Терапия несколькими противоэпилептическими препаратами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, поэтому монотерапия у беременных женщин является более целесообразной. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных женщин не проводилось, поэтому препарат Эпитерра применяют во время беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама, как и других противоэпилептических препаратов, в плазме крови. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Это снижение было выражено в III триместре беременности (до 60% от базовой концентрации в течение III триместра). Применение леветирацетама у беременных женщин следует проводить под особым контролем. Следует учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода. Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому применение препарата Эпитерра в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Однако в случае необходимости применения леветирацетама в период грудного вскармливания отношение польза/риск лечения должно быть оценено с учетом важности грудного вскармливания.

В исследованиях на животных не обнаружено влияния леветирацетама на фертильность.

Клинические данные влияния леветирацетама на фертильность отсутствуют, возможный риск для человека неизвестен.

С осторожностью при тяжелых нарушениях функции печени.

Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени значение КК может не отражать истинной степени нарушения функции почек, поэтому при КК менее 50 мл/мин рекомендуется уменьшение суточной дозы на 50%.

С осторожностью при тяжелых нарушениях функции почек.

Противопоказан детям в возрасте до 6 лет.

С осторожностью в возрасте старше 65 лет.

Представленный ниже профиль безопасности основан на анализе результатов клинических исследований и опыте пострегистрационного применения. Наиболее частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Побочные эффекты классифицированы в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит; редко — инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, тромбоцитопения; редко — панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко — лекарственная реакция с эозииофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — увеличение/снижение массы тела; редко — гипонатриемия.

Нарушение психики: часто — депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто — суицидальная попытка, суицидальные мысли, психотическое расстройство, поведенческое расстройство, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность/перепады настроения, возбуждение, паническая атака; редко — суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль; часто — судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто — амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко — хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: часто — вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — изменение функциональных проб; редко — печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь; нечасто — зуд, экзема, алопеция; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — миалгия, мышечная слабость.

Прочие: часто — астения/усталость; нечасто — случайные повреждения.

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

Имеются сообщения о восстановлении волосяного покрова после отмены леветирацетама.

Некоторые случаи панцитопении сопровождались угнетением функции костного мозга.

Профиль безопасности леветирацетама у детей сопоставим с таковым у взрослых.

У детей в возрасте от 1 мес до 4 лет чаще регистрировались раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%).

У детей в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), перепады настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессивность (часто, 8,2%), поведенческие расстройства (часто, 5,6%), летаргия (часто, 3,9%).

В двойном слепом контролируемом исследовании применения леветирацетама у детей с парциальными припадками в возрасте от 4 до 16 лет, целью которого было показать, что леветирацетам по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличается от плацебо (не уступает ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам «Внимание и память» и «Комбинированный скрининг памяти» шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента-опросника Аченбаха(Achenbach) было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако пациенты, принимающие леветирацетам в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшение поведенческого и эмоционального статуса в частности. Показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.

Леветирацетам не влияет на концентрацию противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон) в плазме крови. В свою очередь эти противоэпилептические препараты ие влияют на концентрацию леветирацетама в плазме крови.

Отсутствуют данные о клинически значимых лекарственных взаимодействиях у детей, получавших леветирацетам в дозе 60 мг/кг/сут. Ретроспективный анализ фармакокинетических взаимодействий у детей в возрасте от 4 до 17 лет, страдающих эпилепсией, подтвердил, что дополнительный прием внутрь леветирацетама не влияет на C_ss в плазме крови одновременно принятых карбамазепина и вальпроевой кислоты.

Тем не менее, данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих энзиминдуцированные противоэпилептические препараты. Коррекция дозы в этих случаях не требуется.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела.

Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику варфарина и дигоксина.

Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Пробенецид (500 мг 4 раза в день) снижает почечный клиренс первичного метаболита леветирацетама.

Предполагается, что лекарственные препараты, которые выводятся из организма благодаря активной почечной секреции, также способны снижать клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид и другие лекарственные препараты с аналогичным механизмом выведения (в т.ч. НПВС, сульфаниламиды, метотрексат) остается невыясненным.

Нет данных по влиянию антацидов на всасывание леветирацетама.

Получены единичные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении с осмотическим слабительным макроголом. Макрогол не следует принимать в течение 1 ч до и 1 ч после приема леветирацетама.

Степень всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.

Данные по взаимодействию леветирацетама с алкоголем отсутствуют..

Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи.

Суточную дозу разделяют на 2 равные части для приема 2 раза в сутки.

Монотерапия

Взрослые и дети старше 16 лет. Начальная доза — 500 мг, разделенная на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед терапии в зависимости от индивидуального ответа и переносимости суточная доза может быть увеличена до начальной терапевтической дозы — 1 г (по 500 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза — 3 г (по 1,5 г 2 раза в сутки).

В составе дополнительной терапии

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела более 50 кг. Начальная доза — 1 г, разделенная на 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости, суточная доза может быть увеличена до максимальной — 3 г (по 1,5 г 2 раза в сутки).

Изменение дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2–4 нед.

Дети старше 6 лет с массой тела менее 50 кг. Начальная доза — 20 мг/кг, разделенная на 2 приема (по 10 мг/кг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости, изменение дозы на 20 мг/кг может осуществляться каждые 2 нед до достижения рекомендуемой суточной дозы — 60 мг/кг (по 30 мг/кг 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение.

Следует применять минимальную эффективную дозу. Препарат необходимо применять в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в зависимости от массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы.

У детей с массой тела менее 25 кг при необходимости применения дозы менее 250 мг/сут и пациентов, имеющих трудности при глотании, рекомендуется применение леветирацетама в лекарственной форме раствора для приема внутрь.

У детей с массой тела более 50 кг дозирование препарата осуществляется по схеме для взрослых.

* Детям с массой тела >50 кг дозирование осуществляется по схеме для взрослых.

У пациентам пожилого возраста и пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от клиренса креатинина.

Клиренс креатинина можно рассчитать, исходя из концентрации креатинина в сыворотке, по следующей формуле.

Для мужчин: Cl креатинина, мл/мин = (140−возраст, годы) × масса тела, кг / (72 × концентрация креатинина, мг/дл).

Для женщин: полученное значение умножить на 0,85.

Затем Cl креатинина корректируют с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:

Cl креатинина, мл/мин/1,73м² = Cl креатинина, мл/мин/ППТ, м².

Дозы для применения у взрослых и детей с массой тела более 50 кг

^* В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

^** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250–500 мг.

У детей с почечной недостаточностью коррекцию дозы проводят с учетом степени почечной недостаточности, используя рекомендации, полученные в исследованиях у взрослых пациентов с почечной недостаточностью.

Cl креатинина может быть оценен на основании определения концентрации креатинина (мг/дл) для детей, используя формулу Шварца:

Cl креатинина, мл/мин/1,73м² = (рост, см × ks)/(концентрация креатинина, мг/дл)

ks = 0,55 для детей младше 13 лет и детей женского пола старше 13 лет;

ks = 0,7 для детей мужского пола старше 13 лет.

Дозы для применения у детей с массой тела менее 50 кг

* В первый день лечения препаратом Эпитерра рекомендуется прием насыщающей дозы 15 мг/кг.

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 5–10 мг/кг.

Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени значение Cl креатинина может не отражать истинной степени нарушения функции почек, поэтому при Cl креатинина <60 мл/мин/1,73м² рекомендуется уменьшение суточной дозы на 50%.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг, 500 мг, 1000 мг. По 10 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги. 3, 5 или 6 бл. в картонной пачке.

Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., 18 Эли Гурвитц Ст. Инд. Зоун, Кфар Саба 44102, Израиль.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., Израиль.

Адрес для приема претензий: 115054, Москва, ул. Валовая 35.

Тел.: (495) 644-22-34; факс: (495) 644-22-35/36..

По рецепту.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических ЛС.

Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

Исследования in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са²⁺, частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает ионные токи через ГАМК- и глицинзависимые каналы, сниженные цинком и карболинами. Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную синаптическую передачу, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов.

Леветирацетам предотвращает развитие судорог в различных экспериментальных моделях фокальных и первичных генерализованных припадков без проконвульсивного эффекта. У человека активность леветирацетама подтверждена как при фокальных, так и при генерализованных эпилептических припадках (эпилептиформные проявления, фотопароксизмальная реакция).

Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.

Была установлена достоверная корреляция между концентрациями леветирацетама в плазме и в слюне взрослых и детей (отношение концентрации леветирацетама слюна/плазма колеблется от 1 до 1,7 для таблеток для приема внутрь и раствора для приема внутрь через 4 ч после приема последнего).

Всасывание. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из ЖКТ. Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть прогнозируема, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг. Степень всасывания леветирацетама не зависит от дозы и времени приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет примерно 100%.

C_max препарата в плазме крови достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 сут при двукратном приеме препарата.

После приема внутрь леветирацетам хорошо всасывается из ЖКТ. Абсорбция полная и носит линейный характер, поэтому концентрация в плазме крови может быть предсказана исходя из применяемой дозы препарата (в мг/кг). Степень абсорбции не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет около 100%.

Распределение. C_ss в плазме достигается через 2 сут при двукратном приеме леветирацетама. Связь с белками плазмы леветирацетама и его основного метаболита составляет менее 10%. V_d леветирацетама составляет около 0,5–0,7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.

Метаболизм. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Основным путем метаболизма является гидролиз ацетамидной группы (24% от дозы). Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. In vitro, а также в естественных условиях леветирацетам и его первичный метаболит не подавляли активность систем изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, in vitro леветирацетам не влияет на глюкуронидацию вальпроевой кислоты. В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYР1А2, SULT1E1 и UGT1А1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов СYР2В6 и СУРЗА4.

Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vitro и in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается.

Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или взаимодействие других веществ с леветирацетамом маловероятно.

Выведение. У взрослых T_1/2 из плазмы крови составляет (7±1) ч и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками (из них 93% дозы — в течение 48 ч). Выведение с фекалиями составляет лишь 0,3% дозы.

Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 и 24% от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством КФ с последующей канальцевой реабсорбцией, а основного метаболита — наряду с КФ — путем активной канальцевой секреции.

Элиминация леветирацетама коррелирует с Cl креатинина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста T_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10–11 ч, что связано со снижением функций почек.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с Cl креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от Cl креатинина. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов T_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами и 3,1 ч во время диализа. В процессе 4-часового диализа из организма удаляется 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не обнаружено. При нарушении функции печени тяжелой степени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности.

Дети. Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в диапазоне доз от 20 до 60 мг/кг/сут, C_max достигается через 0,5–1 ч. T_1/2 у детей в возрасте 4–12 лет после однократного приема внутрь в дозе 20 мг/кг составляет 5–6 ч.

Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых, и находится в прямой зависимости от массы тела.

Симптомы: сонливость, ажитация, агрессия, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде — индукция рвоты, промывание желудка, прием активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама — 60%, для первичного метаболита — 74%).

В случае необходимости прекращения терапии отмену препарата Эпитерра рекомендуется проводить постепенно, уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2–4 нед.

У взрослых с массой тела менее 50 кг рекомендуется уменьшать дозу на 20 мг/кг каждые 2 нед. У детей с массой тела 25–50 кг рекомендуется уменьшать дозу на 10 мг/кг каждые 2 нед.

Применение препарата Эпитерра у пациентов с нарушением функции почек может потребовать коррекцию дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Во время приема препарата Эпитерра могут наблюдаться нарушения со стороны ЦНС, включая сонливость, слабость, усталость, психотические и непсихотические изменения поведения, особенно в первый месяц терапии.

Поэтому в начале лечения за пациентами следует установить особо тщательное наблюдение.

Пациентов следует регулярно обследовать на наличие признаков депрессии, суицидальных и навязчивых идей, вследствие возрастания риска попыток суицида у пациентов, принимающих противоэпилептические средства, в т.ч. препарат Эпитерра.

Рекомендуется постепенная отмена сопутствующих противосудорожных препаратов в период перевода пациента на прием препарата Эпитерра. У пациентов с парциальными судорогами во время лечения препаратом наблюдалось незначительное, но статистически значимое снижение показателей красной крови, что не требует активного клинического вмешательства.

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия лечения на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не было проведено исследований по влиянию на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Ввиду возможной различной индивидуальной чувствительности, некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы со стороны ЦНС, особенно в начале лечения или после повышения дозы. Таким образом, таким пациентам необходимо соблюдать осторожность при выполнении таких задач, как, например, управление транспортным средством или механизмом. Пациентам рекомендовано не управлять транспортным средством и не использовать механизмы до тех пор, пока не будет установлено отсутствие влияния на эту способность.