Этравирин

Этравирин — противовирусный (ВИЧ) препарат. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных T-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.

Активен в отношении широкого круга представителей группы M ВИЧ-1 (подтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы O, для которых его 50 % эффективная концентрация варьирует от 0,7 до 21,7 нМ. Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (из 65) штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, включая наиболее распространённые мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения 50 % эффективной концентрации) и Y181V (17-кратное изменение значения 50 % эффективной концентрации).

Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1. Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте.

Развитие резистентности к этравирину требует множество мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, У181C и М2301. Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином) были V179F, VI791, Y181C и Y1811. Выявлена ограниченная перекрёстная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (из 65) мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными.

Этравирин сохраняет 50 % эффективную концентрацию менее 10 нМ против 83 % из 6 171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину.

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (в составе комбинированной терапии).

• Гиперчувствительность к этравирину;

• детский возраст (до 18 лет);

• беременность и период грудного вскармливания;

• одновременное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин, делавирдин, рилпивирин); ингибиторы протеазы без одновременного приёма низкой дозы ритонавира (нелфинавир, индинавир, саквинавир и другие, кроме фосампренавира); ритонавир (при приёме в дозе 600 мг 2 раза в день); комбинация типранавир/ритонавир; противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); противотуберкулёзные препараты (рифампицин, рифапентин); лекарственные препараты, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Для лекарственных форм содержащих лактозу (дополнительно): непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — B.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения этравирина у беременных женщин не проводились. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния этравирина на течение беременности, внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, способен ли этравирин проникать в грудное молоко. Вследствие возможности передачи ВИЧ от матери к ребёнку при грудном вскармливании и возникновения у самих кормящих женщин потенциальных побочных эффектов этравирина, ВИЧ-инфицированные женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания, если они принимают препарат.

Фертильность

В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека.

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1 000 и менее 1/100).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — повышение артериального давления; нечасто — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, стенокардия, геморрагический инсульт.

Со стороны органов кроветворения

Часто — тромбоцитопения, анемия.

Со стороны нервной системы

Часто — периферическая нейропатия, головная боль, тревога, бессонница; нечасто — судороги, коллапс, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, гиперсомния, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, нервозность, необычные сновидения.

Со стороны органов чувств

Нечасто — нечёткость зрительного восприятия, вертиго.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто — бронхоспазм, одышка при физической нагрузке.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит; нечасто — панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, позывы к рвоте, гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.

У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита B и/или вирусом гепатита C, наблюдалось повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — почечная недостаточность.

Со стороны кожных покровов

Часто — сыпь; нечасто — отёк лица, липогипертрофия, ночная потливость, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия, ангионевротический отёк, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны обмена веществ

Часто — сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто — анорексия.

Лабораторные показатели

Увеличение амилазы, липазы, общего холестерина, ЛПНП, ТГ, глюкозы, АЛТ, ACT, нейтропения.

Прочие

Часто — усталость; нечасто — вялость, синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность, гинекомастия.

Наиболее частыми побочными эффектами были: кожная сыпь, диарея, тошнота, гипертриглицеридемия.

Самая частая причина отмены препарата: кожная сыпь (лёгкая или умеренно выраженная, обычно макулярная, макулопапулёзная или эритематозная), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й недели), и исчезающая в течение 1–2 недель на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.

Умеренно выраженными побочными эффектами (не более 0,5 %) были приобретённая липодистрофия, ангионевротический отёк, многоформная эритема и геморрагический инсульт.

Редко (менее 0,1 %) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные средства, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное его применение с лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, следовательно, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с препаратами, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, следовательно, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется применять этравирин одновременно с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 мг 1 раз в день. Абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин выводятся преимущественно почками, вероятно, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными лекарственными средствами.

Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 мг 1 раз в день) без одновременного приёма низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47 %, концентрация этравирина повышается на 58 %).

Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 мг 2 раза в день) с этравирином, так как возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведёт к снижению его терапевтического эффекта.

При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.

Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Не рекомендуется применять этравирин с другими ингибиторами протеазы (включая саквинавир) без одновременного приёма низкой дозы ритонавира.

Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день) и этравирин не рекомендуется, так как концентрация типранавира повышается на 24 %, а концентрация этравирина снижается на 82 %.

При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в день) может потребоваться коррекция доз этих лекарственных средств.

Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 раз в день), дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день), лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в день), саквинавир/ритонавир (1 000/100 мг 2 раза в день) без коррекции доз.

Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1 000/100 мг 2 раза в день) без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 мг 2 раза в день) предполагается, что они не будут взаимодействовать между собой.

Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 мг 2 раза в день) можно применять без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина с антиаритмическими средствами (амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (внутривенно), мексилетин, пропафенон, хинидин), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций антиаритмических средств в плазме.

При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.

Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином (индукторы изоферментов системы CYP450), так как это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, соответственно, терапевтического эффекта.

Флуконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. С другой стороны, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих препаратов.

Азитромицин выводится почками, и поэтому, по-видимому, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 мг 2 раза в день) в плазме на 53 %; однако, концентрация его активного метаболита (14-гидрокси-кларитромицина) возрастает на 46 %. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Поэтому, для лечения инфекций, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать другие лекарственные средства, например, азитромицин.

Рифампицин, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, так как это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, соответственно, терапевтического эффекта.

Комбинацию этравирин/рифабутин (300 мг 1 раз в день) можно использовать без коррекции доз.

Рибавирин выводится почками, и поэтому, по-видимому, не взаимодействует с этравирином.

Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.

Дексаметазон (внутрь или парентерально) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, соответственно, терапевтического эффекта. Дексаметазон (кроме наружного применения) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные средства, особенно при длительной терапии.

Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (этинилэстрадиол, норэтистерон) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, так как это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, соответственно, терапевтического эффекта.

При одновременном приёме этравирина и аторвастатина (40 мг 1 раз в день) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина снижается на 37 %, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27 %).

Правастатин, по-видимому, не взаимодействует с этравирином.

Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих лекарственных средств с этравирином может снижать их концентрации в плазме.

Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

Ранитидин (150 мг 2 раза в день) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (циклоспорин, сиролимус, такролимус) необходимо соблюдать осторожность, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.

При одновременном применении метадона (60–130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 мг) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57 % и 41 % соответственно).

Омепразол (40 мг 1 раз в день) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Пароксетин (40 мг 1 раз в день) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом.

Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Внутрь, после еды, в комбинации с другими антиретровирусными средствами по 200 мг 2 раза в день в одно и то же время. Максимальная суточная доза — 400 мг.

Если пропущен приём очередной дозы препарата (не более чем на 6 часов), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.

Если прошло более 6 часов после необходимого времени приёма препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить приём препарата по обычной схеме.

Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (за 1 час до или через 2 часа после приёма этравирина, который принимают после еды) по 400 мг 1 раз в день.

Всасывание

После приёма внутрь с пищей максимальная концентрация (Cmax) этравирина в плазме достигается в течение 4 часов.

У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приёма внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают pH содержимого желудка.

Концентрация этравирина не зависит от вида принимаемой пищи (нормальной калорийности — 561 кКал или жирной пищи — 1 160 кКал). Концентрация препарата была ниже, когда его применяли до еды (на 17 %), или натощак (на 51 %) по сравнению с его приёмом после еды. Таким образом, для поддержания оптимальной концентрации этравирина в плазме необходимо принимать препарат после еды.

Распределение

In vitro около 99,9 % этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6 %) и с α1-кислым гликопротеином (97,66–99,02 %). Распределение этравирина в других жидкостях (например, в цереброспинальной жидкости) у людей не изучали.

Метаболизм

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печёночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а вслед за этим происходит глюкуронирование.

Выведение

После приёма внутрь дозы меченого 14C-этравирина 93,7 % и 1,2 % принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизменённого этравирина в кале приходилось 81,2–86,4 % принятой дозы. В моче этравирин в неизменённом виде не обнаружен. Конечный элиминационный период этравирина составляет около 30–40 часов.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (от 6 до 18 лет)

Фармакокинетика этравирина изучалась у 101 ВИЧ-1-инфицированного пациента данной возрастной группы, которые ранее получали терапию против ВИЧ и имели массу тела не менее 16 кг. Было показано, что экспозиция препарата при применении дозы, соответствующей 5,2 мг/кг массы тела дважды в день, сравнима с таковой при применении препарата взрослыми пациентами в дозе 200 мг дважды в день.

Дети (до 6 лет)

В настоящее время проводятся исследования фармакокинетики этравирина у пациентов данной возрастной группы.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика этравирина не зависит от возраста исследуемых (от 18 до 77 лет).

Мужчины и женщины

Между мужчинами и женщинами не было обнаружено значимых различий фармакокинетики этравирина.

Раса

Было показано, что раса пациента не влияет на фармакокинетику этравирина.

Пациенты с нарушениями функции печени

Этравирин метаболизируется и элиминируется преимущественно печенью. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с лёгкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Нет необходимости изменять дозу препарата у данной категории пациентов. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд- Пью) фармакокинетику не изучали.

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита B и/или вирусом гепатита C

Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита B и/или вирусом гепатита C, снижен. Исходя из профиля безопасности этравирина, не требуется коррекции дозы у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику этравирина не изучали. С мочой элиминируется менее 1,2 % принятой дозы этравирина. Этравирин в неизменённом виде в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

Данные о передозировке этравирина у человека ограничены. Вероятно, что наиболее частыми симптомами передозировки будут наиболее часто наблюдавшиеся побочные действия, вызванные применением этравирина, такие как сыпь, диарея, тошнота, головная боль. Специфического антидота этравирина не существует. Лечение передозировки состоит в проведении общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости этравирин можно удалить из желудка с помощью искусственной рвоты или посредством промывания желудка. С этой целью полезно также введение активированного угля. Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому диализ, скорее всего, не приведёт к значимому удалению из организма активной субстанции.

Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Современные антиретровирусные препараты не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.

При лечении этравирином следует учитывать анамнез, и, по возможности, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным средствам. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.

Среди пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита B и/или вирусом гепатита C, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.

Почечный клиренс этравирина — менее 1,2 %, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желёз, скоплением жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приёмом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (пожилой возраст, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.

У пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.