Китруда® (Keytruda)

Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакологическое действие — противоопухолевое.

Меланома

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Немелкоклеточный рак легкого

Препарат Китруда® показан в качестве терапии 1-й линии у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥50% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).

Препарат Китруда® показан в комбинации с химиотерапией препаратом платины — пеметрекседом в качестве 1-й линии терапии у пациентов с распространенным неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого. Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию, прежде чем им будет назначено лечение препаратом Китруда®.

Рак головы и шеи

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ)

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с рефрактерной классической лимфомой Ходжкина или пациентов с рецидивом заболевания после трех и более предшествующих линий терапии.

Уротелиальная карцинома

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которым невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин.

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины.

Рак желудка

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с рецидивирующей местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода с положительной экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥1) по данным валидированного теста. У больных должно быть зарегистрировано прогрессирование заболевания на фоне или после проведения двух и более линий предшествующей терапии, включая химиотерапию фторпиримидинами и препаратами платины, а также при необходимости — таргетную терапию препаратами анти-HER2/neu.

• тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата;

• почечная недостаточность тяжелой степени;

• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;

• возраст до 18 лет (при лечении кЛХ - менее 2 лет);

• беременность;

• период грудного вскармливания.

Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее на моделях беременности у мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG4 проходит через плацентарный барьер, следовательно, пембролизумаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 мес после введения последней инфузии пембролизумаба.

Нет данных о секреции пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность. Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметное влияние на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности повторных доз выявлено не было.

Противопоказано применение препарата при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени.

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности тяжелой степени.

Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (при лечении кЛХ - менее 2 лет).

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Краткий обзор профиля безопасности

Применение препарата Китруда® наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или прекращения использования препарата Китруда® (см. ниже Описание некоторых нежелательных реакций).

Безопасность препарата Китруда® изучалась в клинических исследованиях у 3830 пациентов с распространенной меланомой, НМРЛ, кЛХ или уротелиальной карциномой в четырех режимах дозирования (2 мг/кг 1 раз в 3 нед, 200 мг 1 раз в 3 нед или 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 нед). В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями (>10%) при применении препарата Китруда® были утомляемость (21%), зуд (16%), сыпь (13%), диарея (12%) и тошнота (10%). Большинство сообщенных нежелательных реакций были 1-й или 2-й степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые указания»).

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и сообщенные в рамках пострегистрационного использования препарата Китруда®, перечислены ниже. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности.

Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Китруда®

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, эозинофилия; редко — иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: часто — инфузионная реакция¹; редко — саркоидоз; неизвестно — отторжение трансплантата сóлидного органа.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипертиреоз, гипотиреоз²; нечасто — гипофизит³, недостаточность функции надпочечников, тиреоидит.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита; нечасто — сахарный диабет типа 1⁴, гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия.

Нарушение психики: нечасто — бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, дисгевзия; нечасто — эпилепсия, вялость, периферическая нейропатия; редко — синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, энцефалит.

Со стороны органа зрения: нечасто — увеит⁵, сухость глаз.

Со стороны сердца: нечасто — миокардит.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — пневмонит⁶, одышка, кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота; часто — колит⁷, рвота, боль в животе⁸, запор, сухость во рту; нечасто — панкреатит⁹; редко — перфорация тонкого кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит¹⁰.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь¹¹, зуд¹²; часто — тяжелые кожные реакции¹³, витилиго¹⁴, сухость кожи, эритема; нечасто — лихеноидный кератоз¹⁵, псориаз, алопеция, дерматит, акнеформный дерматит, экзема, изменение цвета волос, папулы; редко — ТЭН, ССД, узловатая эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, миозит¹⁶, скелетно-мышечная боль¹⁷, артрит¹⁸, боль в конечности; нечасто — теносиновит¹⁹.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нефрит²⁰.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость; часто — астения, отек²¹, повышение температуры тела, гриппоподобное заболевание, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ в крови, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности амилазы, гиперкальциемия.

Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:

¹Инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, гиперчувствительность и синдром высвобождения цитокинов).

²Гипотиреоз (микседема).

³Гипофизит (гипопитуитаризм).

⁴Сахарный диабет типа 1 (диабетический кетоацидоз).

⁵Увеит (ирит и иридоциклит).

⁶Пневмонит (интерстициальное заболевание легких).

⁷Колит (колит микроскопический и энтероколит).

⁸Боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота и боль в нижней части живота).

⁹Панкреатит (аутоиммунный панкреатит и острый панкреатит).

¹⁰Гепатит (аутоиммунный гепатит и лекарственное повреждение печени).

¹¹Сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь,макулезная-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах).

¹²Зуд (крапивница, папулезная крапивница, генерализованный зуд и зуд половых органов).

¹³Тяжелые кожные реакции (эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигоид и любое из следующих явлений >3-й степени тяжести: зуд, сыпь, генерализованная сыпь и макулопапулезная сыпь, дерматит псориазиформный, генерализованный зуд).

¹⁴Витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век).

¹⁵Лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай).

¹⁶Миозит (миалгия, миопатия, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз).

¹⁷Скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея).

¹⁸Артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот).

¹⁹Теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях).

²⁰Нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность или острая почечная недостаточность с признаками нефрита, нефротический синдром).

²¹Отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, век и губ, лица, локализованный и периорбитальный отек).

Описания некоторых нежелательных явлений

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших препарат Китруда® в клинических исследованиях в 3 режимах дозирования (2 мг/кг 1 раз в 3 нед или 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 нед).

Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «Особые указания».

Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания»)

Иммуноопосредованный пневмонит. У 139 (3,6%) пациентов, получивших препарат Китруда®, развился пневмонит, в т.ч. 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 56 (1,5%), 38 (1%), 9 (0,2%) и 5 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3,7 мес (диапазон от 2 дней до 21,3 мес). Медиана продолжительности составила 2,1 мес (диапазон от 1 дня до 17,2 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда® в связи с пневмонитом потребовалось у 60 (1,6%) пациентов. Пневмонит разрешился у 81 пациента, в одном случае наблюдались осложнения.

Иммуноопосредованный колит. У 71 (1,9%) пациента, получившего препарат Китруда®, развился колит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 15 (0,4%), 44 (1,1%) и 3 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 3,6 мес (диапазон от 7 дней до 16,2 мес). Медиана продолжительности составила 1,3 мес (диапазон от 1 дня до 8,7 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда® в связи с колитом потребовалось у 18 (0,5%) пациентов. Колит разрешился у 61 пациента.

Иммуноопосредованный гепатит. У 23 (0,6%) пациентов, получивших препарат Китруда®, развился гепатит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 4 (0,1%), 16 (0,4%) и 2 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 1,3 мес (диапазон от 8 дней до 21,4 + 1 мес). Медиана продолжительности составила 1,5 мес (диапазон от 8 дней до 20,9 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда® в связи с гепатитом потребовалось у 7 (0,2%) пациентов. Гепатит разрешился у 19 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит. У 15 (0,4%) пациентов, получивших препарат Китруда®, развился нефрит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 3 (0,1%), 10 (0,3%) и 1 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 4,9 мес (диапазон от 12 дней до 12,8 мес). Медиана продолжительности составила 1,8 мес (диапазон от 10 дней до 10,5 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда® в связи с нефритом потребовалось у 7 (0,2%) пациентов. Нефрит разрешился у 9 пациентов.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Гипофизит. У 21 (0,5%) пациента, получившего препарат Китруда®, развился гипофизит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 6 (0,2%), 12 (0,3%) и 1 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 3,7 мес (диапазон от 1 дня до 17,7 мес). Медиана продолжительности составила 3,3 мес (диапазон от 4 дней до 12,7 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда® в связи с гипофизитом потребовалось у 6 (0,2%) пациентов. Гипофизит разрешился у 10 пациентов, в двух случаях наблюдались осложнения.

Гипертиреоз. У 135 (3,5%) пациентов, получивших препарат Китруда®, развился гипертиреоз, в т.ч. 2-й или 3-й степени тяжести у 32 (0,8%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоз составила 1,4 мес (диапазон от 1 дня до 21,9 мес).

Медиана продолжительности составила 2,1 мес (диапазон от 10 дней до 15,5 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда® в связи с гипертиреозом потребовалось у 2 (0,1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 104 (77%) пациентов, в одном случае наблюдались осложнения.

Гипотиреоз. У 345 (9,0%) пациентов, получивших препарат Китруда®, развился гипотиреоз, в т.ч. 2-й или 3-й степени тяжести у 251 (6,6%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3,5 мес (диапазон от 1 дня до 18,9 мес). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 29,9 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда® в связи с гипотиреозом потребовалось у 1 пациента (<0,1%). Гипотиреоз разрешился у 81 (23%) пациента, в 6 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (n=192) частота развития гипотиреоза составила 14,1% (все степени тяжести) и 0,5% для 3-й степени тяжести. У пациентов с кЛХ (n=24 l) частота развития гипотиреоза составила 14,1% (все степени тяжести) и 0,4% для 3-й степени тяжести.

Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции. У 63 (1,6%) пациентов, получивших препарат Китруда®, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в т.ч. 2-й или 3-й степени тяжести у 4 (0,1%) и 52 (1,4%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 2,5 мес (диапазон от 4 дней до 21,5 мес). Медиана продолжительности составила 2 мес (диапазон от 3 дней до 17,8 + 1 мес). Прекращение терапии препаратом Китруда® в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 6 (0,2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 41 пациента. Наблюдались редкие случаи ССД и ТЭН, некоторые из них с летальным исходом (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при кЛХ. Из 23 пациентов с кЛХ, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения препаратом Китруда®, у 6 пациентов (26%) развилась реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), в одном случае с летальным исходом, и у 2 пациентов (9%) развился тяжелый облитерирующий эндофлебит печеночных вен после кондиционирования со сниженной интенсивностью, в одном случае с летальным исходом. У 23 пациентов медиана продолжительности периода наблюдения после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составила 5,1 мес (диапазон: 0–26,2 мес).

Другие злокачественные опухоли. Нежелательные явления, возникающие у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, кЛХ, уротелиальной карциномой и раком желудка, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.

Комбинированная терапия.

В таблице 2 обобщены нежелательные явления, которые отмечались, по крайней мере, у 20% пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Китруда® в исследовании KEYNOTE-021.

Таблица 2

Нежелательные реакции, возникшие у ≥20% пациентов в исследовании KEYNOTE-021

¹Градация согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).

²Включает сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную и зудящую сыпь.

Таблица 3

Нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившиеся в сравнении с исходным уровнем у ≥20% пациентов в исследовании KEYNOTE-021

¹Частота для каждого теста основывается на количестве пациентов, у которых были проведено как исходное, так и по крайней мере одно лабораторное измерение в течение исследования: Китруда® с пеметрекседом и карбоплатином (диапазон — от 56 до 58 пациентов) и пеметрексед с карбоплатином (диапазон — от 55 до 61 пациента).

²Градация согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).

Иммуногенность. У 36 (1,8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получивших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг 1 раз в 3 нед, 200 мг 1 раз в 3 нед или 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 нед, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0,4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях. Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Китруда® с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии препаратом Китруда®, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата Китруда®. Тем не менее системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. «Особые указания»).

В/в, в виде инфузии, в течение 30 мин каждые 3 нед. Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей-онкологов.

Отбор пациентов

Для лечения НМРЛ или рака желудка в качестве монотерапии. Для лечения распространенного НМРЛ препаратом Китруда® пациенты должны отбираться на основании наличия положительной экспрессии PD-L1. Для лечения рецидивирующего местнораспространенного или метастатического рака желудка препаратом Китруда® пациенты должны отбираться на основании наличия положительной экспрессии PD-L1. Если экспрессия PD-L1 не обнаружена в архивном образце ткани рака желудка, то следует по возможности получить биоптат опухоли для тестирования PD-L1.

Доза

Рекомендованная доза препарата Китруда® составляет 200 мг, вводимые в/в, в виде инфузии, в течение 30 мин каждые 3 нед.

При введении препарата Китруда® как части комбинированной с пеметрекседом и карбоплатином терапии, препарат Китруда® следует вводить первым (см. также инструкцию по медицинскому применению лекарственных препаратов пеметрексед и карбоплатин).

Лечение препаратом Китруда® проводят до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли).

Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Временная или полная отмена лечения

Рекомендации по временной или полной отмене лечения препаратом Китруда® описаны далее.

Таблица 1

Рекомендуемые изменения дозы (см. «Особые указания»)

*При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤10 мг/сут преднизона или аналога в течение 12 нед или если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0–1-й степени тяжести в течение 12 нед после введения последней дозы препарата Китруда®, то лечение препаратом Китруда®должно быть отменено.

Оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).

У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4-й степени следует временно отменить лечение препаратом Китруда® до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени тяжести.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (≥65 лет). Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек. Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® не изучалось у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Нарушение функции печени. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® не изучалось у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Меланома глаза. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Китруда® у пациентов с меланомой глаза.

Дети. Эффективность и безопасность препарата Китруда® у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Китруда® следует вводить в/в, в виде инфузии, в течение 30 мин.

Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузий

1. Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.

2. Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда® до комнатной температуры.

3. Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25 °C) в течение 24 ч.

4. Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом нельзя использовать.

5. Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда® и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешивать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.

6. Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.

7. Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно до 6 ч. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 24 ч. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.

8. Инфузионный раствор вводят в/в в течение 30 мин через систему для в/в введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого в инфузионную систему.

9. Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда®.

10. Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать, не встряхивать).

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл. По 4 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа I (Евр. Фарм., Фарм. США), укупоренном пробкой из хлорбутилового каучука, обжатой алюминиевым колпачком и защищенной пластиковой крышкой.

В случае вторичной упаковки на Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия. По 1 фл. в картонной пачке. С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры.

В случае вторичной упаковки на АО «ОРТАТ», Россия. По 1 фл. в картонном поддоне в картонной пачке. С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры.

МСД Ирландия (Карлоу), Ирландия (MSD Ireland (Carlow), Dublin Road, Carlow, Co. Carlow, Ireland).

Упаковано. Шеринг-Плау Лабо H.B., Бельгия (Schering-Plough Labo N.V., Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, B-2220, Belgium) или AO «ОРТАТ». 157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново.

Выпускающий контроль качества. Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия (Schering-Plough LaboN.V., Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, B-2220, Belgium) или AO «ОРТАТ». 157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. ООО «МСД Фармасьютикалс», Россия.

Претензии потребителей направлять по адресу. ООО «МСД Фармасьютикалс», 119021 Россия, Москва, ул. Тимура Фрунзе, 11, стр. 1.

Тел.: (495) 916-71-00; факс: (495) 916-70-94.

По рецепту.

Пембролизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является Ig изотипа IgG4 κ с молекулярной массой около 149 кДа.

Механизм действия. PD-1 — это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к рецептору PD-1, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухольспецифичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 нед или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед, независимо от применяемых доз, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2188 пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или другими видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед.

Фармакокинетика пембролизумаба была сопоставимой по изучаемым показаниям.

Всасывание. Препарат Китруда® вводится в/в, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение. В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением V_ss пембролизумаба — незначительный (примерно 7,5 л; коэффициент вариации (CV) 21%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Метаболизм. Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе.

Выведение. Системный клиренс пембролизумаба составляет примерно 0,2 л/день (CV 37%); и конечный T_1/2 — 26 дней (CV 39%).

Экспозиция пембролизумаба, выраженная как C_max или AUC, увеличивается пропорционально дозе в пределах диапазона эффективных доз. При повторном введении показано, что клиренс пембролизумаба не зависит от времени, а системное накопление примерно в 2,2 раза выше при введении каждые 3 нед. Околоравновесные концентрации пембролизумаба достигаются на 18-й нед; медиана C_min на 18-й нед составляет 22,8 мкг/мл при режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 нед.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, опухолевая масса. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60≤СКФ<90 мл/мин/1,73 м²) или умеренной (30≤СКФ<60 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15≤СКФ<30 мл/мин/1,73 м²) исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) в 1–1,5 раза выше ВГН или активность ACT выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ≤ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ в 1,5– 3 раза выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ в >3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

Информация о передозировке препарата Китруда® отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Китруда® не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.

В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

У пациентов, получавших препарат Китруда®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены приема препарата Китруда®, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить прием препарата Китруда® и назначить кортикостероиды. С момента улучшения до 1-й степени тяжести или менее начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить постепенное снижение в течение по меньшей мере 1 мес. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммуносупрессантов. Возобновление приема препарата Китруда® возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1-й степени тяжести или менее после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата Китруда® (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® при пневмоните 2-й (умеренной) степени и полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени пневмонита или рецидиве пневмонита 2-й (умеренной) степени (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития колита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидами назначают при 2-й степени или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® при 2-й (умеренной) или 3-й (тяжелой) степени колита и полностью отменяют при колите 4-й (жизнеугрожающей) степени (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития гепатита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2-й степени тяжести (начальная доза 0,5–1 мг/кг/сут преднизона или аналогичная доза другого ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3-й степени тяжести или выше (1–2 мг/кг/сут преднизона или аналогичная доза другого ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда® в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный нефрит

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития нефрита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2-й степени тяжести и выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналогичная доза другого ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® в случае развития 2-й (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой.

Временно отменяют прием препарата Китруда® в случае 2-й (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития сахарного диабета типа 1, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете типа 1 назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием препарата Китруда® временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2-й степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата Китруда®.

Кожные реакции тяжелой степени

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда® и назначают терапию кортикостероидами (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в т.ч. с летальным исходом. При появлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию препаратом Китруда® и направляют пациента к специалистам для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию препаратом Китруда® (см. «Способ применения и дозы»).

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались менее чем у 1% пациентов (если не указана другая частота), получавших лечение препаратом Китруда® в исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010: увеит, миозит, синдром Гийена-Барре, панкреатит, энцефалит, саркоидоз и миастенический синдром. В других клинических исследованиях препарата Китруда® или пострегистрационном периоде применения препарата сообщалось о миокардите.

Об этих случаях иммуноопосредованных нежелательных реакций, некоторые из которых были тяжелой степени, сообщалось как во время клинических исследований, так и в пострегистрационном периоде применения препарата.

Связанные с трансплантацией нежелательные реакции

Сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение препаратом Китруда®. Лечение препаратом Китруда® может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда® по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.

Сообщалось об острой РТПХ после лечения препаратом Китруда® у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе. У пациентов, у которых возникала РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск РТПХ после лечения препаратом Китруда®. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда® по сравнению с риском возможного РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.

Инфузионные реакции

О наличии тяжелых инфузионных реакций сообщали 6 (0,2%) из 2799 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010. При тяжелой степени инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием препарата Китруда® (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения приема препарата Китруда® под тщательным наблюдением врача-онколога; и/или премедикацией с использованием жаропонижающих и антигистаминных препаратов.

Комбинированная терапия

Частота иммуноопосредованных нежелательных реакций и инфузионных реакций при лечении препаратом Китруда® в комбинации с пеметрекседом и карбоплатином соответствовала наблюдаемой при лечении препаратом Китруда® в качестве монотерапии (см. «Побочные действия»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Китруда® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пембролизумаба (см. «Побочные действия»).