Клайра® (Qlaira®)

Темно-желтые таблетки: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого цвета, с гравировкой «DD» в правильном шестиугольнике на одной стороне. Вид таблеток на поперечном разрезе: ядро от белого до почти белого цвета, оболочка — темно-желтая.

Розовые таблетки: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «DJ» в правильном шестиугольнике на одной стороне. Вид таблеток на поперечном разрезе: ядро от белого до почти белого цвета, оболочка — розовая.

Бледно-желтые таблетки: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, с гравировкой «DH» в правильном шестиугольнике на одной стороне. Вид таблеток на поперечном разрезе: ядро от белого до почти белого цвета, оболочка — бледно-желтая.

Красные таблетки: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, с гравировкой «DN» в правильном шестиугольнике на одной стороне. Вид таблеток на поперечном разрезе: ядро от белого до почти белого цвета, оболочка — красная.

Белые таблетки (плацебо): круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «DT» в правильном шестиугольнике на одной стороне. Вид таблеток на поперечном разрезе: ядро от белого до почти белого цвета, оболочка — белая.

Фармакологическое действие — контрацептивное.

пероральная контрацепция;

пероральная контрацепция и лечение обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии.

Применение препарата Клайра^® противопоказано при наличии какого-либо из состояний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема, препарат должен быть немедленно отменен:

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), инфаркт миокарда (ИМ), инсульт в настоящее время или в анамнезе);

• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;

• выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

• наличие высокого риска венозного или артериального тромбоза (см. раздел "Особые указания");

• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами, в т.ч. в анамнезе;

• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;

• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени);

• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;

• выявленные гормонозависимые злокачественные опухоли (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;

• кровотечение из влагалища неясного генеза;

• беременность или подозрение на нее;

• период грудного вскармливания;

• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

• повышенная чувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью

Если какие-либо из заболеваний/состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно соотнести потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата Клайра^® в каждом индивидуальном случае:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии (курение, ожирение, дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень, заболевания клапанов сердца, нарушение сердечного ритма, обширные хирургические вмешательства без длительной иммобилизации);

• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия);

• наследственный ангионевротический отек;

• гипертриглицеридемия;

• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, холестатическая желтуха, холестатический зуд, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденгама);

• послеродовый период.

Прием препарата Клайра® противопоказан во время беременности. Если беременность наступила на фоне применения препарата Клайра®, дальнейший прием необходимо прекратить. Однако крупномасштабные эпидемиологические исследования не выявили увеличения риска развития врожденных дефектов у детей, родившихся у женщин, которые использовали КОК до беременности, равно как и тератогенного воздействия КОК при их случайном приеме в начале беременности.

КОК могут влиять на лактацию, поскольку они способны уменьшать объем вырабатываемого грудного молока, а также изменять его состав. Применение препарата противопоказано до окончания периода лактации. Небольшое количество контрацептивных гормонов и/или их метаболитов может выделяться с грудным молоком.

Препарат Клайра противопоказан у женщин с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму (см. также «Противопоказания»).

Препарат Клайра специально не изучался у пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не предполагают коррекции режима дозирования у таких пациенток.

Препарат Клайра показан только после наступления менархе.

Не применимо. Препарат Клайра не показан после наступления менопаузы.

По частоте нежелательные эффекты разделяются на группы: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100) и редко (≥1/10000 и <1/1000) (см. таблицу 2).

Таблица 2

Нежелательные эффекты при применении

Ниже перечислены нежелательные явления с очень низкой частотой или отсроченным развитием симптомов, которые считаются связанными с группой КОК (см. «Противопоказания», «Особые указания»):

Опухоли

- у женщин, применяющих КОК, незначительно повышена частота выявления рака молочной железы. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, превышение частоты незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинная связь возникновения рака молочной железы с применением КОК не установлена;

- опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).

Прочие состояния

- артериальные и венозные тромбозы и тромбоэмболические осложнения;

- узловатая эритема, многоформная эритема;

- выделения из молочных желез;

- женщины с гипертриглицеридемией (повышенный риск развития панкреатита при применении КОК);

- повышение АД;

- наступление или ухудшение состояний, при которых связь с применением КОК не является неоспоримой: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней желчного пузыря; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом;

- у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека;

- нарушения функции печени;

- нарушения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность;

- болезнь Крона, язвенный колит;

- хлоазма;

- гиперчувствительность (включая такие симптомы, как сыпь, крапивница).

Взаимодействие

Взаимодействия других препаратов (индукторы ферментов) с пероральными контрацептивами могут приводить к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта (см. «Взаимодействие»).

Влияние других ЛС на препарат Клайра®

Возможно взаимодействие с ЛС, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к прорывным маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Тактика ведения

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения препаратов-индукторов и препарата Клайра® и сохраняться до 4 нед после его окончания.

Краткосрочное лечение. Женщинам, которые получают лечение препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, следует временно использовать барьерный метод контрацепции или выбрать другой негормональный метод контрацепции в дополнение к приему препарата Клайра®. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов и в течение 28 дней после их отмены. Если прием сопутствующих препаратов продолжается после того, как закончились активные таблетки в упаковке препарата Клайра®, необходимо выбросить неактивные таблетки (плацебо) и сразу же начать прием активных таблеток из новой упаковки.

Длительное лечение. Женщинам, которые получают длительное лечение препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, рекомендуется рассмотреть другой эффективный негормональный метод контрацепции.

Вещества, увеличивающие клиренс препарата Клайра® (снижающие эффективность путем индукции ферментов). Фенитоин, барбитураты, бозентан, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Одновременный прием рифампицина вместе с таблетками, содержащими эстрадиола валерат и диеногест, приводил к существенному снижению C_ss и системной экспозиции диеногеста и эстрадиола. Системная экспозиция диеногеста и эстрадиола при C_ss, измеряемая на основе AUC_0–24, снизилась соответственно на 83 и 44%.

Вещества с различным влиянием на клиренс препарата Клайра®.При совместном применении с препаратом Клайра® многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ННИОТ могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

Вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов). Диеногест является субстратом цитохрома Р450 3A4. Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные антимикотики (в т.ч. итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (в т.ч. кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина или их обоих.

При одновременном приеме с сильным ингибитором кетоконазолом величина AUC_0–24 в равновесном состоянии у диеногеста возросла в 2,86 раза, а у эстрадиола — в 1,57 раза. При одновременном применении с умеренным ингибитором эритромицином величина AUC_0–24 у диеногеста и эстрадиола в равновесном состоянии увеличилась соответственно в 1,62 и 1,33 раза.

Влияние препарата Клайра® на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (в т.ч. циклоспорин) или снижению (в т.ч. ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

Однако исходя из данных исследований in vitro, ингибирование ферментов CYP при применении препарата Клайра® в терапевтической дозе маловероятно.

Несовместимость. Отсутствует.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Таблетки следует принимать ежедневно в указанном на упаковке порядке, независимо от приема пищи, приблизительно в одно и то же время, запивая водой. Прием таблеток осуществляется непрерывно. Следует принимать по 1 табл./сут последовательно в течение 28 дней. Прием таблеток из каждой новой упаковки начинают после приема последней таблетки из предшествующей календарной упаковки. Менструальноподобное кровотечение обычно начинается во время приема последних таблеток календарной упаковки (второй красной таблетки или белых таблеток) и может еще не завершиться до начала приема таблеток из следующей календарной упаковки. У некоторых женщин кровотечение продолжается после приема первых таблеток из новой календарной упаковки.

Подготовка книжки-раскладушки

Для того чтобы следить за приемом таблеток, к упаковке прилагаются 7 наклеек с проставленными на них названиями 7 дней недели.

Необходимо выбрать наклейку, которая начинается с того дня недели, в который женщина приступает к приему таблеток. Например, если прием начинается в среду, следует использовать наклейку, которая начинается со слова «CP».

Наклейка наносится на верхнюю часть раскладывающейся упаковки препарата Клайра®, где расположена надпись «Сюда наклеить календарь», так, чтобы название первого дня находилось над таблеткой с номером «1».

Теперь над каждой таблеткой находится название соответствующего дня недели и видно, была ли уже принята таблетка в тот или иной день или нет. Необходимо следовать направлению стрелки на книжке-раскладушке, пока не будут приняты все 28 табл.

Следующую упаковку начинают без перерыва, т.е. на следующий день после того, как закончена текущая упаковка, даже если кровотечение не прекратилось. Это означает, что следующую упаковку следует начинать в тот же самый день недели, что и текущую, и что менструальноподобное кровотечение должно выпадать каждый месяц на одни и те же дни недели.

Если препарат Клайра® используется, как указано в описании, женщина защищена от нежелательной беременности даже в течение тех 2 дней, когда она принимает неактивные таблетки.

Начало приема таблеток из первой упаковки

Если в прошлом месяце гормональные контрацептивы не применялись. Начинают прием препарата Клайра® в первый день цикла, т.е. в первый день менструального кровотечения.

Если женщина переходит на прием препарата Клайра® с других КОК, комбинированного контрацептивного вагинального кольца или пластыря. Начинают прием препарата Клайра® на следующий день после того, как была принята последняя активная таблетка (последняя таблетка с активными компонентами) из текущей упаковки гормональных контрацептивов. Если в упаковке прежних контрацептивов содержатся неактивные таблетки, их надо выбросить и продолжить прием из первой упаковки препарата Клайра®, не делая перерыва. Если ранее женщина пользовалась комбинированным контрацептивным вагинальным кольцом или пластырем, принимать препарат Клайра® следует начать в день удаления кольца/пластыря.

При переходе с контрацептивных препаратов, содержащих только гестаген (мини-пили, инъекции, имплантат или ВМС с высвобождением прогестагена. Можно перейти на прием препарата Клайра® с контрацептивных препаратов, содержащих только гестаген, в любой день (с имплантата или ВМС — в день их удаления; с инъекционного метода — в день, на который назначена очередная инъекция), но во всех случаях в течение первых 9 дней приема препарата Клайра® необходимо применять дополнительные контрацептивные меры (например, презервативы).

После аборта в I триместре беременности. Женщина может начать прием таблеток немедленно. В этом случае в дополнительных мерах контрацепции нет необходимости.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или аборта во II триместре беременности. Следует рекомендовать женщине приступать к приему таблеток на 21–28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или аборта во II триместре беременности. Если женщина начала принимать таблетки позднее, то ей рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 9 дней приема таблеток. Однако если половой контакт уже имел место, перед фактическим началом приема препарата Клайра® необходимо исключить беременность или женщине следует подождать наступления первой менструации.

Рекомендации в случае пропуска таблеток

Пропущенными (белыми) неактивными таблетками можно пренебречь. Однако их следует выбросить во избежание непреднамеренного продления интервала между приемом активных таблеток.

Следующие советы относятся исключительно к пропуску активных таблеток.

Если задержка в приеме любой активной таблеток составляет менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна выпить пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, а остальные таблетки принимать в обычное время.

Если задержка в приеме любой активной таблеток составляет более 12 ч, контрацептивная защита может снизиться. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это будет означать, что ей придется выпить 2 табл. одновременно. Затем необходимо продолжить принимать таблетки в обычное время.

В зависимости от дня менструальноподобного цикла, в который была пропущена таблетка, требуется применять дополнительные меры контрацепции (например, барьерный метод предохранения, в частности презервативы) в соответствии со следующими рекомендациями (см. таблицу 1):

Таблица 1

Рекомендации в случае пропуска таблеток

Допускается принимать не более 2 табл. в один день.

Если женщина забыла начать новую календарную упаковку или пропустила одну или более таблеток с 3-го по 9-й день календарной упаковки, она уже может быть беременна (в том случае, если у нее был половой контакт в течение 7 дней перед пропуском таблетки). Чем больше таблеток (особенно с комбинацией двух активных компонентов в дни с 3-го по 24-й) пропущено и чем ближе они к фазе приема неактивных таблеток, тем выше вероятность беременности.

Если женщина пропускала прием таблеток и затем в конце календарной упаковки/в начале новой календарной упаковки менструальноподобное кровотечение у нее отсутствовало, следует рассмотреть вероятность беременности.

Для удобства данная информация представлена на упаковке в виде следующей схемы.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. 2 темно-желтых, 5 розовых, 17 бледно-желтых, 2 красных, 2 белых (всего — 28 табл.) в 1 бл. из пленки ПВХ/алюминиевой фольги. 1 бл. вклеен в книжку-раскладушку картонную. 1 или 3 книжки-раскладушки в комплекте с самоклеящимся календарем приема запечатаны в прозрачную пленку.

Байер Веймар ГмбХ и Ко. КГ, Германия. Деберайнерштрассе, 20, D-99427 Веймар, Германия/Bayer Weimar GmbH & Co. KG, Germany. Dobereinerstrasse 20, D-99427 Weimar, Germany.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Байер АГ. Кайзер-Вильгельм-Аллее, 1, 51373 г. Леверкузен, Германия/Bayer AG. Kaiser-Wilhelm-Allee, 1, 51373 Leverkusen, Germany.

За дополнительной информацией и с претензиями обращаться по адресу: 107113, Москва, 3-я Рыбинская ул., 18, стр. 2.

Тел: (495) 231-12-00; факс: (495) 231-12-02.

www.bayer.ru

По рецепту.

Контрацептивный эффект КОК основан на взаимодействии различных факторов, наиважнейшими из которых являются подавление овуляции и изменение свойств секрета шейки матки. Наряду с предупреждением нежелательной беременности КОК обладают рядом положительных свойств, которые при учете также и отрицательных свойств (см. «Особые указания», «Побочные действия») могут помочь в выборе наиболее подходящего метода контрацепции. У женщин, принимающих КОК, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о снижении риска развития рака эндометрия и рака яичников.

Препарат Клайра® обладает благоприятным эффектом в отношении эндометрия, что может быть применимо для лечения обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии. Эффективность и безопасность таблеток эстрадиола валерата/диеногеста в лечении симптомов дисфункционального маточного кровотечения изучены в двух двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Оба исследования продемонстрировали клинически и статистически значимое уменьшение менструальной кровопотери. Это сопровождалось статистически значимым улучшением показателей метаболизма железа (Hb, гематокрит и ферритин).

Эстрогеном в препарате Клайра® является эстрадиола валерат, предшественник естественного 17β-эстрадиола человека (1 мг эстрадиола валерата соответствует 0,76 мг 17β-эстрадиола). Эстрогенный компонент, используемый в этом КОК, таким образом, отличается от обычно используемых в КОК эстрогенов, которыми являются синтетические эстрогены — этинилэстрадиол или его предшественник местранол, оба содержащие этинильную группу в положении 17α. Эта группа обусловливает более высокую метаболическую стабильность, однако также и более выраженное действие на печень.

Прием препарата Клайра® ведет к менее выраженному действию на печень по сравнению с трехфазными КОК, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел. Было показано, что влияние на концентрацию ГСПГ и параметры гемостаза менее выражено. В комбинации с диеногестом эстрадиола валерат демонстрирует повышение ЛПВП, тогда как концентрация Хс-ЛПНП несколько снижается.

Диеногест представляет собой прогестаген, который характеризуется дополнительными частичными антиандрогенными эффектами. Его эстрогенные, антиэстрогенные и андрогенные свойства незначительны. Благодаря особой химической структуре обеспечивается спектр фармакологического действия, сочетающий наиболее важные преимущества 19-нор-прогестагенов и производных прогестерона.

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований токсичности при многократном введении доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на существование специфического риска для человека. Однако следует учитывать, что половые гормоны способны стимулировать рост ряда гормонозависимых тканей и опухолей.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года применения контрацептива) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

Диеногест

Абсорбция. После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. C_max в плазме крови, составляющая 90,5 нг/мл, достигается примерно через 1 ч после перорального приема таблетки препарата Клайра®, содержащей 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется зависимостью от дозы.

Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания диеногеста.

Распределение. Относительно большая (10%) часть циркулирующего диеногеста находится в несвязанном виде, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Диеногест не связывается с ГСПГ, и кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). По этой причине отсутствует возможность вытеснения тестостерона из его связи с ГСПГ или кортизола из его связи с КСГ. Какое-либо влияние на физиологические процессы транспорта эндогенных стероидов, следовательно, является маловероятным. V_d диеногеста при C_ss составляет 46 л после в/в введения 85 мкг меченного тритием диеногеста.

Метаболизм. Диеногест почти полностью метаболизируется, проходя известными путями метаболизма половых гормонов (гидроксилирование, конъюгирование), с образованием преимущественно эндокринологически неактивных метаболитов. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.

Общий клиренс после в/в введения меченного тритием диеногеста — 5,1 л/ч.

Элиминация. T_1/2 диеногеста из плазмы крови составляет примерно 11 ч. После приема внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. После перорального приема 42% дозы выводится в пределах первых 24 ч, а 63% — в пределах 6 дней путем почечной экскреции. Через 6 дней почками и через кишечник выводится в совокупности 86% дозы.

C_ss. Фармакокинетика диеногеста не зависит от концентрации ГСПГ. C_ss достигается через 3 дня приема одной и той же дозы, составляющей 3 мг диеногеста в сочетании с 2 мг эстрадиола валерата. C_min, C_max и средняя концентрация диеногеста в плазме крови при равновесном состоянии составляют соответственно 11,8; 82,9 и 33,7 нг/мл. Средний коэффициент кумуляции по AUC_0–24 — 1,24.

Эстрадиола валерат

Абсорбция. После приема внутрь эстрадиола валерат быстро и полностью абсорбируется. Расщепление на эстрадиол и валериановую кислоту происходит в ходе всасывания в слизистой оболочке ЖКТ или во время первого пассажа через печень, в результате чего образуются эстрадиол и его метаболиты — эстрон и эстриол. C_max эстрадиола в плазме крови, равная 70,6 пг/мл, достигается между 1,5 и 12 ч после разового приема внутрь таблетки, содержащей 3 мг эстрадиола валерата в 1-й день курса. Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания эстрадиола валерата.

Метаболизм. Валериановая кислота очень быстро метаболизируется. После приема внутрь примерно 3% дозы становятся непосредственно биодоступными в виде эстрадиола. Эстрадиол подвергается интенсивному эффекту первичного прохождения через печень, и значительная часть введенной дозы метаболизируется уже в слизистой ЖКТ. В совокупности с пресистемным метаболизмом в печени около 95% принятой внутрь дозы метаболизируется до поступления в системную циркуляцию. Основными метаболитами являются эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид.

Распределение. В плазме крови 38% эстрадиола связано с ГСПГ, 60% — с альбумином и 2–3% циркулирует в несвязанном виде. Эстрадиол может незначительно повышать концентрацию ГСПГ в плазме крови; этот эффект зависит от дозы. На 21-й день цикла приема концентрация ГСПГ составляла примерно 148% от исходной, а к 28-му дню (завершение фазы приема неактивных таблеток) снизилась приблизительно до 141% от исходной. Кажущийся V_d после в/в введения — 1,2 л/кг.

Элиминация. Вследствие большого циркулирующего пула сульфатов и глюкуронидов эстрогена, а также кишечно-печеночной рециркуляции T_1/2 эстрадиола в терминальной фазе после перорального приема представляет собой комплексный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в диапазоне около 13–20 ч.

Эстрадиол и его метаболиты выводятся главным образом почками, при этом около 10% выводится через кишечник.

C_ss. На фармакокинетику эстрадиола влияет концентрация ГСПГ. У женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови представляет собой совокупность эндогенного эстрадиола и эстрадиола, поступившего при приеме препарата Клайра®. Во время фазы приема таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста, C_max и средняя концентрация эстрадиола в плазме крови при равновесном состоянии составляют соответственно 66 и 51,6 пг/мл. В течение всего 28-дневного цикла поддерживались стабильные C_min эстрадиола в диапазоне от 28,7 до 64,7 пг/мл.

Симптомы: о серьезных нарушениях при передозировке препарата Клайра® не сообщалось. На основании суммарного опыта применения КОК — симптомы, которые могут отмечаться при передозировке активных таблеток: тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение: симптоматическое.

Если какие-либо из заболеваний/состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно соотнести потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата Клайра® в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Заболевания ССС. Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (такие как ТГВ, ТЭЛА, инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения). Риск развития ВТЭ максимален в первый год приема таких препаратов, преимущественно в течение первых 3 мес. Повышенный риск присутствует после первоначального использования КОК или возобновления использования одного и того же или разных КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 нед и более). Общий риск развития ВТЭ у пациентов, принимающих низкодозированные КОК (содержание этинилэстрадиола — менее 50 мкг), в 2–3 раза выше, чем у пациенток, которые не принимают КОК, тем не менее этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ при беременности и родах. ВТЭ может привести к летальному исходу (в 1–2% случаев).

ВТЭ, проявляющаяся как ТГВ или ТЭЛА, может развиться при использовании любых КОК. Крайне редко при использовании КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых артерий и вен или сосудов сетчатки.

Симптомы ТГВ: односторонний отек нижней конечности или вдоль вены нижней конечности, боль или дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной нижней конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов нижней конечности.

Симптомы ТЭЛА: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканием; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги, сильное головокружение, тахикардия, аритмия. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более или менее тяжелых событий (например, инфекция дыхательных путей).

Артериальная тромбоэмболия может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, верхних или нижних конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, проблемы с речью и пониманием; внезапная одно- или двухсторонняя потеря зрения; внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений; внезапная, тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины; потеря сознания или обморок, сопровождающийся приступом судорог или без судорог.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительный цианоз кожных покровов конечностей, острый живот.

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди, в руке или за грудиной; дискомфорт с иррадиацией в спину, скулу, гортань, руку, желудок; холодный пот, тошноту, рвоту или головокружение, сильную слабость, тревогу или одышку; тахикардию, аритмию.

Артериальная тромбоэмболия может привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них (например, осложненные заболевания клапанного аппарата сердца, неконтролируемая артериальная гипертензия, обширные хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией) следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. В этом случае прием препарата Клайра® противопоказан (см. «Противопоказания»).

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

- с возрастом;

- у курящих (с увеличением количества выкуриваемых сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

- семейного анамнеза (например, венозная или артериальная тромбоэмболия когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема препарата Клайра®;

- ожирения (ИМТ >30 кг/м²);

- дислипопротеинемии;

- артериальной гипертензии;

- мигрени;

- заболеваний клапанов сердца;

- фибрилляции предсердий;

- длительной иммобилизации;

- обширного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях или обширной травме. В подобных ситуациях целесообразно прекратить прием препарата Клайра® (при плановой операции — по крайней мере за 4 нед до нее) и не возобновлять прием в течение 2 нед после окончания иммобилизации.

Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, СКВ, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и СКА.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения препарата Клайра® (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема данного препарата.

К биохимическим факторам, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к артериальному или венозному тромбозу, относятся следующие: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антикардиолипидные антитела, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск развития тромбоза. Также следует учитывать, что риск развития тромбозов и тромбоэмболии при беременности выше, чем пpи приеме низкодозированных пероральных контрацептивов (содержание этинилэстрадиола — менее 50 мкг).

Опухоли. Наиболее существенным фактором риска, связываемым с развитием рака шейки матки, является персистирующая папиломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Связь с приемом КОК не доказана. Обсуждается возможность взаимосвязи этих данных со скринингом заболеваний шейки матки и особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции).

Метаанализ 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение числа диагностированного рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. У женщин, когда-либо использовавших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких случаях — злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. При появлении сильных болей в верхних отделах живота, признаков внутрибрюшного кровотечения или увеличения размеров печени у женщин, принимающих КОК, при дифференциальной диагностике необходимо исключить опухоли печени.

Другие состояния. У женщин с гипертриглицеридемией (или при наличии этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК.

Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Однако если на фоне приема препарата Клайра® развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, следует отменить препарат и начать лечение артериальной гипертензии. Прием препарата Клайра® при необходимости можно возобновить, если посредством гипотензивной терапии удается достичь нормальных показателей АД.

Следующие состояния развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и пpи приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или холестатический зуд, холелитиаз, порфирия, СКВ, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, обусловленная отосклерозом потеря слуха.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут индуцировать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены препарата Клайра® до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема препарата Клайра®.

Хотя КОК могут оказывать влияние на резистентностъ к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, которые используют препарат Клайра®. Тем не менее женщины, страдающие сахарным диабетом, во время приема препарата Клайра® нуждаются в тщательном наблюдении.

Также описаны случаи ухудшения течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

Поскольку эстрогены вызывают задержку жидкости, женщины с сердечной или почечной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе.

Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приема препарата Клайра® следует избегать воздействия солнца или УФ-излучения.

Влияние на лабораторные тесты. Прием препарата Клайра® может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию транспортных белков в плазме, например КСГ и фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена, свертывания и фибринолиза. Эти изменения обычно остаются в пределах лабораторных норм.

Медицинские осмотры. Перед началом применения препарата Клайра® необходимо тщательно оценить противопоказания к назначению препарата на основании анамнеза жизни, семейного анамнеза женщины, а также общемедицинского и гинекологического обследования. Частота и характер этих обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки, но не реже 1 раза в 6 мес. Как правило, измеряется АД, проверяется состояние молочных желез, брюшной полости и органов малого таза, включая цитологию шейки матки.

Необходимо разъяснять женщинам, что препарат Клайра® не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности. Эффективность препарата Клайра® может быть снижена при пропуске таблеток с активными компонентами (см. Рекомендации в случае пропуска таблеток в разделе «Способ применения и дозы»), желудочно-кишечных расстройствах во время приема таблеток с активными компонентами (см. Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах в разделе «Способ применения и дозы») или на фоне сопутствующего лекарственного лечения (см. «Взаимодействие»).

Недостаточный контроль менструальноподобного цикла. На фоне использования препарата Клайра®, особенно в первые месяцы приема, могут возникать нерегулярные менструальноподобные кровотечения (мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения). Поэтому оценка любых нерегулярных менструальноподобных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, который составляет приблизительно 3 менструальноподобных цикла.

Если нерегулярные менструальноподобные кровотечения повторяются или впервые возникают после предшествующих регулярных циклов, следует рассмотреть также вероятность причин негормонального характера и провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. Подобные мероприятия могут включать диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин во время приема неактивных таблеток белого цвета менструальноподобное кровотечение может не развиться. Если прием препарата Клайра® осуществлялся в соответствии с правилами, указанными в разделе «Способ применения и дозы», беременность маловероятна. Однако если перед первым отсутствовавшим менструальноподобным кровотечением таблетки принимались нерегулярно или отсутствуют подряд 2 менструальноподобных кровотечения, не следует продолжать использование препарата Клайра® до тех пор, пока не будет исключена беременность.

Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Не отмечено отрицательного влияния препарата Клайра® на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами, однако пациентки, у которых в течение периода адаптации (первые 3 мес приема препарата) отмечаются эпизоды головокружений и нарушение концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.