Левилимаб

Рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ-6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в т.ч. препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза - эрозии хрящевой ткани, остеопороз), кроме того ИЛ-6 - единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: СРБ, фибриногена, сывороточного амилоидного белка А - SАА, гипсидина, лептина.

Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток.

На модели коллаген-индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 7 недель) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани). Кроме того, ИЛ-6 является ключевым цитокином в развитии массивного высвобождения цитокинов ("цитокинового шторма") у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В-лимфоцитов), а также в формировании острого респираторного дистресс-синдрома при тяжелых инфекционных заболеваниях, в т.ч. у пациентов с COVID-19.

Динамика фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р, нарастание ИЛ-6 и снижение концентрации СРБ) свидетельствует о высокоэффективной нейтрализации рецепторов ИЛ-6 препаратом левилимаб, что в свою очередь проявляется быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса у пациентов с активным ревматоидным артритом.

Повышенная чувствительность к левилимабу; клинически значимые бактериальные инфекции в острой фазе, включая туберкулез; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность, грудное вскармливание; печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью; почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ 30 мл/мин).

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба пациентам с хроническими и рецидивирующими инфекциями или с указаниями в анамнезе на них; сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций; в периоде ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний; после недавно проведенной вакцинации живыми вакцинами; при назначении пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ 30 мл/мин). В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность с целю раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.

В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении левилимаба у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказание: почечная недостаточность тяжелой степени и в терминальной стадии (СКФ<30 мл/мин).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении левилимаба у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы.

Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения левилимабом, т.к. клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми вакцинами до начала терапии левилимабом, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Применяется под наблюдением врача.

Вводят п/к. Рекомендуемая доза - 324 мг однократно в виде двух инъекций по 162 мг каждая.

Левилимаб связывается и блокирует как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6. Блокада обеих форм рецепторов позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в т.ч. препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовиальной оболочке, стимуляция остеокластогенеза-эрозии хрящевой ткани, остеопороз), кроме того ИЛ-6 является единственным цитокином, непосредственно индуцирующим синтез острофазовых белков в гепатоцитах (С-реактивный белок, фибриноген, сывороточный амилоидный белок А (SAA), гепсидин, лептин).

Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллагениндуцированного артрита у яванских макак (Масаса fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 7 нед) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани). Кроме того, ИЛ-6 является ключевым цитокином в развитии массивного высвобождения цитокинов (цитокиновый шторм), а также в формировании острого респираторного дистресс-синдрома при тяжелых инфекционных заболеваниях, в т.ч. у пациентов с COVID-19.

Динамика фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации растворимых рецепторов ИЛ-6, насыщение мембранных рецепторов ИЛ-6, нарастание ИЛ-6 и снижение концентрации С-реактивного белка) свидетельствует о высокоэффективной блокаде рецепторов ИЛ-6 левилимабом, что, в свою очередь, проявляется быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации С-реактивного белка, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса у пациентов с активным ревматоидным артритом.

При однократном п/к введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом активное вещество обнаруживается в сыворотке крови в течение 2-24 ч, и его концентрация нарастает, достигая C_max через 96 ч, с последующим снижением. C_max левилимаба в сыворотке крови после первого введения при еженедельном ведении и введении 1 раз в 2 недели значимо не различалась и составляла 17543 [10975; 28323] нг/мл и 21168.5 [11248; 28338] нг/мл.

После первого введения левилимаба пациентам значения AUC_{(0-168 ч)} составляли 1866231 [1297632-3719014] (нг/мл)×ч для группы пациентов с еженедельным введением и 2152996.5 [1323711-3081436] (нг/мл)×ч для группы с введением 1 раз в 2 недели. При многократном введении левилимаба значения AUC_{(0-2016 ч)} составили 189580779 [134794695; 230680771] (нг/мл)×ч при введении 1 раз в неделю и 50763951 [34465213,5; 65810194,5] (нг/мл)×ч при введении 1 раз в 2 недели.

При повторных введениях левилимаба пациентам с ревматоидным артритом, показатель максимальной концентрации (C_max-mult) нарастал и достигал значений 201024 [151563-246408] нг/мл при еженедельном введении и 51570 [37201-71740] нг/мл при введении 1 раз в 2 недели. При этом Т_max) составляло 1848 [1512; 2016] ч и 1848 [1512; 1848] ч при еженедельном введении и введении 1 раз в 2 недели соответственно.

V_d в равновесном состоянии составлял 7871.029 [4226.795; 13363.547] мл при введении 1 раз в неделю и 7130.453 [5532.978; 11387.959] мл при введении 1 раз в 2 недели.

О накоплении левилимаба при многократном введении свидетельствовал коэффициент кумуляции (AR), который составлял 10.932 [6.446; 14.178] для еженедельного введения, 2.593 [1.902; 4.164] для введения 1 раз в 2 недели.

При повторных введениях отмечается накопление левилимаба, с ростом C_max в 6.5-14.2 раза при еженедельном введении и в 1.9-4.2 раза при введении 1 раз в 2 недели. Таким образом, п/к введение левилимаба 1 раз в неделю обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию у пациентов с активным ревматоидным артритом. Значения показателей, характеризующих период элиминации, зависели от дозы левилимаба, что говорит о нелинейной фармакокинетике препарата, обусловленной мишень-опосредованными распределением и элиминацией. Общий клиренс левилимаба после однократного введения в дозе 2.2 мг/кг составлял 35.288 мл/ч.

Симптомы: клинические данные о передозировке отсутствуют. Максимальная переносимая доза для человека не установлена. В клинических исследованиях при п/к введении левилимаба в максимальной дозе 2,9 мг/кг (около 217 мг при массе тела 75 кг) явлений дозолимитирующей токсичности не зарегистрировано.

Лечение: специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое.