Левофлоксацин-Лонг Шенг Фарма Лимитед® (Levofloxacin-Long Sheng Pharma Limited)

Левофлоксацин для приема внутрь и в/в введения показан для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к левофлоксацину возбудителями, у взрослых, в т.ч.: внебольничная пневмония; неосложненные инфекции мочевыводящих путей; осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит); хронический бактериальный простатит; инфекции кожных покровов и мягких тканей; в составе комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза; профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном заражении; острый синусит (таблетки); обострение хронического бронхита (таблетки); госпитальная пневмония (для дозировки таблеток 750 мг).

При применении левофлоксацина следует учитывать официальные национальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств, а также чувствительность патогенных микроорганизмов в конкретной стране.

Левофлоксацин виде 0,5% глазных капель показан для лечения поверхностных бактериальных инфекций глаз, вызванных чувствительными микроорганизмами, у взрослых и детей старше 1 года; для профилактики осложнений после хирургических и лазерных операций на глазу.

Для системного применения: гиперчувствительность к левофлоксацину или другим хинолонам; эпилепсия; псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis); поражения сухожилий при приеме фторхинолонов в анамнезе; детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с незавершенностью роста скелета, т.к. нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста); беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста у плода); период грудного вскармливания (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста костей у ребенка).

Глазные капли: гиперчувствительность к левофлоксацину или другим хинолонам.

Применение при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватные строго контролируемые исследования безопасности применения у беременных женщин не проводились).

Левофлоксацин не оказывал тератогенное действие у крыс при пероральном введении в дозе 810 мг/кг/сут (в 9,4 раза превышает МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) или в/в введении в дозе 160 мг/кг/сут (в 1,9 раза превышает МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела). Пероральное введение беременным крысам в дозе 810 мг/кг/сут приводило к увеличению частоты внутриутробной гибели и снижению массы тела плодов. В экспериментах на кроликах не выявлено тератогенное действие при пероральном введении в дозе 50 мг/кг/сут (в 1,1 раза превышает МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) или в/в введении в дозе 25 мг/кг/сут, что соответствует 0,5 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела.

Категория действия на плод по FDA — C.

Учитывая результаты исследований других фторхинолонов и очень ограниченные данные относительно левофлоксацина, можно предположить, что левофлоксацин может проникать в грудное молоко кормящих женщин. Из-за потенциальной возможности развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо системное применение левофлоксацина (учитывая значимость лекарства для матери).

При применении левофлоксацина в виде глазных капель необходимо соблюдать осторожность.

Серьезные и клинически важные побочные лекарственные реакции

- влияние на сухожилия;

- обострение псевдопаралитической миастении (myasthenia gravis);

- реакции гиперчувствительности;

- другие серьезные и иногда фатальные реакции;

- гепатотоксичность;

- действие на ЦНС;

- Clostridium difficile-ассоциированная диарея;

- периферическую нейропатию, которая может быть необратимой;

- удлинение интервала QT;

- колебания уровня глюкозы в крови;

- фоточувствительность/фототоксичность;

- развитие лекарственной устойчивости бактерий.

Гипотензия была связана с быстрым или болюсным в/в введением левофлоксацина. Левофлоксацин следует вводить медленно, в течение от 60 до 90 мин.

Кристаллурия и цилиндрурия были зарегистрированы при применении фторхинолонов, включая левофлоксацин. Поэтому во время лечения левофлоксацином необходимо поддерживать адекватную гидратацию у пациентов во избежание образования избыточно концентрированной мочи.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

Приведены данные 29 объединенных клинических исследований фазы 3 (n=7537). Средний возраст пациентов — 50 лет (примерно 74% пациентов моложе 65 лет), 50% — мужчины, 71% — европеоидной расы, 19% — темнокожие. Пациенты получали левофлоксацин при лечении различных инфекций в дозе 750 мг 1 раз в сутки, 250 мг 1 раз в сутки или по 500 мг 2 раза в сутки. Продолжительность терапии составляла обычно 3–14 дней (в среднем 10 дней).

Общая частота, вид и распределение побочных реакций были схожи у пациентов, получавших левофлоксацин в дозе 750 мг 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими по 250 мг 1 раз в сутки или по 500 мг 2 раза в сутки. Терапия была прекращена из-за возникновения связанных с приемом лекарства побочных эффектов у 4,3% пациентов в целом, у 3,8% пациентов, принимавших дозы 250 и 500 мг, и у 5,4% пациентов, принимавших 750 мг. Наиболее частыми побочными эффектами, приводящими к прекращению приема препарата, при дозах 250 и 500 мг были гастроинтестинальные жалобы (1,4%), тошнота (0,6%), рвота (0,4%), головокружение (0,3%), головная боль (0,2%). Наиболее общими побочными эффектами, приводящими к прекращению приема препарата, при дозе 750 мг были гастроинтестинальные расстройства (1,2%), тошнота (0,6%), рвота (0,5%), головокружение (0,3%), головная боль (0,3%).

Ниже приведены побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях и наблюдавшиеся с частотой >0,1% у пациентов, получавших левофлоксацин (N=7537). Наиболее распространенными побочными реакциями (≥3%) были тошнота, головная боль, диарея, инсомния, запор и головокружение.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (6%), головокружение (3%), инсомния1 (4%); 0,1–1% — тревога, ажитация, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, ночные кошмары1, нарушение сна1, анорексия, необычные сновидения1, тремор, судороги, парестезия,  вертиго, гипертония, гиперкинез, нарушение координации движений, сонливость1, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: 0,1–1% — анемия, аритмия, сердцебиение, остановка сердца, наджелудочковая тахикардия, флебит, носовое кровотечение, тромбоцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны респираторной системы: одышка (1%).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота (7%), диарея (5%), запор (3%), боль в животе (2%), диспепсия (2%), рвота (2%); 0,1–1% — гастрит, стоматит, панкреатит, эзофагит, гастроэнтерит, глоссит, псевдомембранозный колит, нарушение функции печени, повышение уровня печеночных ферментов, повышение ЩФ.

Со стороны мочеполовой системы: вагинит2 (1%); 0,1–1%: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, генитальный кандидоз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: 0,1–1% — артралгия, тендинит, миалгия, боль в скелетных мышцах.

Со стороны кожных покровов: сыпь (2%), зуд (1%); 0,1–1% — аллергические реакции, эдема (1%), крапивница.

Прочие: кандидоз (1%), реакция в месте в/в введения (1%), боль в груди (1%); 0,1–1%: гипергликемия/гипогликемия, гиперкалиемия.

В клинических испытаниях при использовании многократных доз офтальмологические нарушения, включая катаракту и множественное точечное помутнение хрусталика, были отмечены у пациентов, проходящих лечение фторхинолонами, включая левофлоксацин. Взаимосвязь между этими явлениями и приемом ЛС не установлена.

1 N=7274

2 N=3758 (женщины)

Постмаркетинговые исследования

Достоверно оценить частоту развития данных явлений и причинно-следственную связь с приемом ЛС невозможно, поскольку сообщения получены спонтанно, от популяции неустановленного размера.

Со стороны нервной системы и органов чувств: отдельные сообщения об энцефалопатии, нарушения ЭЭГ, периферическая нейропатия (может быть необратимой), психоз, паранойя, отдельные сообщения о попытках самоубийства и суицидальных мыслях, увеит, нарушение зрения (в т.ч. диплопия, снижение остроты зрения, затуманивание зрения, скотома), тугоухость, тиннит, паросмия, аносмия, утрата вкусовых ощущений, извращение вкуса, дисфония, обострение myasthenia gravis, псевдотумор головного мозга.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: отдельные сообщения о torsade de pointes, удлинение интервала QT, тахикардия, вазодилатация, увеличение МНО, пролонгация ПВ, панцитопения, апластическая анемия, лейкопения, гемолитическая анемия, эозинофилия.

Со стороны органов ЖКТ: печеночная недостаточность (включая фатальные случаи), гепатит, желтуха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: разрыв сухожилия, повреждение мышц, включая разрыв, рабдомиолиз.

Со стороны кожных покровов: буллезная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, фоточувствительность/реакции фототоксичности.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (иногда фатальные), в т.ч. анафилактические/анафилактоидные реакции, анафилактический шок, ангионевротический отек, сывороточая болезнь; отдельные сообщения об аллергическом пневмоните.

Прочие: лейкоцитокластический васкулит, повышение активности мышечных ферментов, гипертермия, мультиорганная недостаточность, интерстициальный нефрит.

При применении левофлоксацина в виде 0,5% глазных капель наиболее часто отмечаемыми эффектами были: 1–3% — преходящее снижение зрения, преходящие жжение, боль или дискомфорт в глазу, ощущение чужеродного тела в глазу, лихорадка, головная боль, фарингит, фотофобия; <1% — аллергические реакции, отек век, сухость глаза, зуд в глазу.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C, в герметичной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Распространенность приобретенной резистентности высеваемых штаммов микроорганизмов может изменяться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим требуется информация о резистентности к левофлоксацину в конкретной стране.

До начала терапии следует провести соответствующие тесты для идентификации возбудителя заболевания и оценки чувствительности к левофлоксацину. Лечение левофлоксацином может быть начато до получения результатов этих тестов. После получения результатов тестов должна быть избрана соответствующая терапия. Проводимое периодически во время терапии левофлоксацином тестирование на культуре позволяет получить информацию о сохраняющейся чувствительности патогенного микроорганизма к левофлоксацину и о возможном появлении бактериальной резистентности.

Тендинопатия и разрыв сухожилия

Применение фторхинолонов, включая левофлоксацин, ассоциировано с повышенным риском развития тендинита и разрыва сухожилия в любом возрасте. Этот побочный эффект наиболее часто затрагивает ахиллово сухожилие, и при разрыве ахиллова сухожилия может потребоваться хирургическое вмешательство. Также сообщалось о тендините и разрыве сухожилия вращательной манжеты плеча, кисти, бицепсов, большого пальца и сухожилий другой локализации. Риск развития фторхинолон-ассоциированного тендинита и разрыва сухожилия увеличивается у пациентов пожилого возраста, как правило, старше 60 лет, у пациентов, принимающих кортикостероиды, а также у пациентов с трансплантатами почек, сердца и легких. Факторы в дополнение к возрасту и приему кортикостероидов, которые могут независимо друг от друга увеличивать риск разрыва сухожилия, включают большую физическую активность, почечную недостаточность и предшествующие заболевания, такие как ревматоидный артрит. Тендинит и разрыв сухожилия были зарегистрированы у пациентов, принимавших фторхинолоны, но не имевших вышеуказанные факторы риска. Разрыв сухожилия может произойти во время или после завершения терапии; некоторые случаи были зарегистрированы в период до нескольких месяцев после завершения лечения. При появлении боли, отека, воспаления или разрыве сухожилия терапия левофлоксацином должна быть прекращена. Пациентам следует рекомендовать находиться в покое и избегать нагрузок при первых признаках тендинита или разрыва сухожилия, а также обратиться к лечащему врачу для назначения других противомикробных ЛС нехинолонового ряда.

Обострение псевдопаралитической миастении (myasthenia gravis)

Фторхинолоны, включая левофлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. В постмаркетинговом периоде наблюдались серьезные неблагоприятные реакции, включая легочную недостаточность, потребовавшую проведение ИВЛ, и смертельный исход, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение левофлоксацина у пациентов с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении противопоказано.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о развитии тяжелых и фатальных реакций гиперчувствительности и/или анафилактических реакций на фоне приема фторхинолонов, в т.ч. левофлоксацина, часто развивающихся после введения первой дозы. Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистым коллапсом, гипотензией, шоком, судорогами, потерей сознания, ощущением пощипывания, ангионевротическим отеком (включая язык, глотку, голосовую щель или отек лица), обструкцией воздухоносных путей (бронхоспазм, укорочение дыхания, острый респираторный дистресс-синдром), одышкой, крапивницей, зудом и другими выраженными кожными реакциями. При первых проявлениях кожной сыпи или других реакций гиперчувствительности левофлоксацин должен быть немедленно отменен. При развитии серьезных острых реакций гиперчувствительности может потребоваться введение эпинефрина и проведение других реанимационных мероприятий, включая применение кислорода, в/ввведение жидкостей, антигистаминных ЛС, кортикостероидов, прессорных аминов и поддержание проходимости дыхательных путей (по клиническим показаниям).

Другие серьезные и иногда фатальные реакции

Редко сообщалось о развитии других тяжелых и иногда фатальных реакций у пациентов на фоне приема фторхинолонов, в т.ч. левофлоксацина, обусловленных как реакциями гиперчувствительности, так и невыясненными причинами. Эти реакции возникали преимущественно после введения повторных доз проявлялись в следующем виде: лихорадка, сыпь или тяжелые дерматологические реакции (например острый эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона), васкулит, артралгия, миалгия, сывороточная болезнь, аллергический пневмонит, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, гепатит, желтуха, острый некроз печени или печеночная недостаточность, анемия (в т.ч.гемолитическая и гипопластическая), тромбоцитопения (в т.ч. тромбоцитопеническая пурпура), лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения и/или другие изменения со стороны крови.

При первых проявлениях кожной сыпи, желтухи или любых других проявлений гиперчувствительности левофлоксацин должен быть немедленно отменен и приняты необходимые меры.

Гепатотоксичность

Свидетельств тяжелой, ассоциированной с приемом левофлоксацина, гепатотоксичности в клинических исследованиях более чем у 7000 пациентов обнаружено не было. Тяжелые гепатотоксические реакции, зафиксированные в постмаркетинговых наблюдениях (включая острый гепатит и фатальный исход), обычно возникали в первые 14 дней лечения, бóльшая часть случаев — в течение 6 дней, в большинстве случаев тяжелая гепатотоксичность не была связана с гиперчувствительностью. Наиболее часто случаи фатальной гепатотоксичности наблюдались у пациентов в возрасте 65 лет и старше и не ассоциировались с гиперчувствительностью. Применение левофлоксацина следует немедленно прекратить, если у пациента развиваются признаки и симптомы гепатита.

Влияние на ЦНС

Сообщалось о возникновении судорог, токсических психозов, повышении внутричерепного давления (включая псевдотумор головного мозга) у пациентов, получавших фторхинолоны, в т.ч. левофлоксацин. Фторхинолоны могут также вызывать стимуляцию ЦНС с появлением тремора, беспокойства, тревоги, ощущения головокружения, спутанности сознания, галлюцинаций, паранойи, депрессии, инсомнии, ночных кошмаров, редко — суицидальных мыслей и действий; эти явления могут возникнуть после приема первой дозы. Если эти реакции наблюдаются у пациентов, получающих левофлоксацин, лечение им должно быть прекращено, и следует принять соответствующие меры. Как и другие фторхинолоны, левофлоксацин следует использовать с осторожностью у пациентов с известными или подозреваемыми заболеваниями ЦНС, предрасполагающими к развитию судорог или снижению судорожного порога (например тяжелый церебральный артериосклероз, эпилепсия), или при наличии других факторов риска, которые могут предрасполагать к судорогам или снижению порога судорожной активности (например некоторые ЛС, дисфункция почек).

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

О развитии диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, сообщалось при использовании практически всех антибактериальных средств, включая левофлоксацин, она может варьировать по тяжести от легкой диареи до смертельного колита. Лечение антибактериальными средствами приводит к видоизменению нормальной флоры толстого кишечника и усиленному росту C. difficile. Штаммы C. difficile, продуцирующие токсины А и В, которые вызывают развитие диареи, приводят к повышению риска смертности, поскольку эти инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и могут потребовать колэктомии. Возможность C. difficile-ассоциированной диареи должна быть рассмотрена у всех больных, которые обращаются с жалобами на диарею после применения антибактериальных средств. Необходим тщательный анамнез, т.к. развитие C. difficile-ассоциированной диареи возможно в течение двух месяцев после применения антибактериальных ЛС. В случае, если C. difficile-ассоциированная диарея подозревается или подтверждается, необходимо отменить левофлоксацин и начать соответствующее лечение (в т.ч. введение жидкостей и электролитов, белковых добавок, применение антибиотиков, к которым чувствительны штаммы C. difficile), а также провести хирургическую оценку, если имеются клинические показания.

Периферическая нейропатия

Случаи сенсорной или сенсомоторной аксональной полинейропатии, проявлявшейся парестезией, гипестезией, дизестезией и слабостью были зарегистрированы у пациентов, получавших фторхинолоны, включая левофлоксацин. Симптомы могут возникнуть вскоре после начала терапии левофлоксацином и быть необратимыми. Применение левофлоксацина следует немедленно прекратить, если у пациента с симптомами нейропатии, которые включают боль, жжение, покалывание, онемение и/или слабость или другие нарушения чувствительности, включая нарушение осязания, боль, гипертермию, потерю ощущения положения тела в пространстве, изменение вибрационной чувствительности.

Удлинение интервала QT

На фоне применения фторхинолонов, в т.ч. левофлоксацина, отмечалось увеличение интервала QT на ЭКГ и нечастые случаи аритмии. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о редких случаях torsade de pointes у пациентов, получавших фторхинолоны, включая левофлоксацин. Следует избегать применения левофлоксацина при наличии у пациента факторов риска удлинения интервала QT, таких как пролонгация интервала QT в анамнезе, нескорректированная гипокалиемия, одновременное применение с антиаритмическими средствами IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (амиодарон, соталол). Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительными к ЛС-ассоциированному влиянию на интервал QT.

Изменения уровня глюкозы в крови

Как и при приеме других фторхинолонов, сообщалось об изменениях (нарушениях) уровня глюкозы в крови, включая симптоматическую гипер- и гипогликемию, в большинстве случаев это наблюдалось у больных диабетом, одновременно получающих пероральные гипогликемические средства (например глибенкламид) или инсулин. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови у этих пациентов. Если на фоне левофлоксацина развивается гипогликемическая реакция, следует немедленно отменить левофлоксацин и начать соответствующую терапию.

Фоточувствительность/фототоксичность

У пациентов, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей или УФ-облучению в период лечения фторхинолонами, могут возникать умеренные или тяжелой степени реакции фоточувствительности/фототоксичности, последняя из которых может проявляться в виде чрезмерных реакций загара (например жжение, эритема, экссудация, пузыри, волдыри, отек) в областях, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей (как правило, лицо, область декольте шеи, разгибательные поверхности предплечий, тыльные поверхности рук). Поэтому чрезмерного воздействия этих источников света следует избегать. Лекарственная терапия должна быть прекращена, если развиваются реакции фоточувствительность/фототоксичности.

Применение в гериатрии

В фазе III клинических испытаний 1945 пациентов, получавших левофлоксацин, были в возрасте ≥65 лет (26%). Из них 1081 пациент (14%) были в возрасте от 65 до 74 лет и 864 пациента (12%) были в возрасте ≥75 лет. Не было обнаружено различий в безопасности и эффективности между этими пациентами и пациентами более молодого возраста, но нельзя исключать бóльшую чувствительность некоторых пожилых людей.

Пациент должен быть предупрежден:

- о целесообразности обильного питья;

- о том, что левофлоксацин может вызывать неврологические побочные эффекты (например головокружение различной степени выраженности), в связи с этим пациенту следует знать, как он реагирует на левофлоксацин, перед тем как заниматься деятельностью, требующей быстроты реакции и связанной с повышенной концентрацией внимания;

- во время лечения следует избегать сильного солнечного или искусственного ультрафиолетового облучения; при появлении фототоксических реакций (например, кожной сыпи) необходимо прекратить лечение.

В период лечения левофлоксацином в виде 0,5% глазных капель не рекомендуется ношение мягких контактных линз.