Мацитентан

Антигипертензивное.

Легочная артериальная гипертензия II–III ФК по классификации ВОЗ.

Для длительного лечения в монотерапии или в составе комбинации у взрослых пациентов:

- с первичной (идиопатической и наследственной) легочной артериальной гипертензией;

- легочной артериальной гипертензией и компенсированным врожденным неосложненным пороком сердца;

- легочной артериальной гипертензией и заболеваниями соединительной ткани.

Повышенная чувствительность к мацитентану; редко встречающаяся врожденная непереносимость галактозы; дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции или повышенная чувствительность к белку сои; беременность; грудное вскармливание; применение у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции; тяжелая степень печеночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него; исходное повышение активности печеночных трансаминаз АЛТ и/или ACT >3×ВГН; почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин), в т.ч. и при необходимости диализа; возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения).

Данные по применению мацитентана во время беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях установлено тератогенное действие мацитентана. Применение мацитентана при беременности противопоказано.

Лечение мацитентаном женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 1 мес после его завершения.

Во время терапии мацитентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Не установлено, проникает ли мацитентан в грудное молоко. При необходимости применения мацитентана в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Безопасность применения мацитентана оценивали в рамках клинического исследования с участием 742 пациентов с симптоматической ЛАГ. Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями (НЛP) у пациентов с ЛАГ были назофарингит (14%), головная боль (13,6%) и анемия (13,2%). Большинство HЛP были от легкой до средней степени тяжести.

НЛP, связанные с применением мацитентана, представлены ниже и классифицированы согласно системе MedDRA.

Для обозначения частоты НЛР используется следующая градация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота не установлена (частота не может быть определена из имеющихся данных).

Варфарин. Совместное применение мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день и варфарина в дозе 25 мг однократно не влияло на концентрацию в плазме крови S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4). Фармакодинамический эффект варфарина на МНО не изменялся при совместном применении с мацитентаном. Варфарин не оказывал влияние на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита.

Силденафил. При достижении равновесного состояния экспозиция силденафила, применяемого в дозе 20 мг 3 раза в день, повысилась на 15% при одновременном применении мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день. В свою очередь, силденафил, являющийся субстратом изофермента CYP3A4, не оказывал влияние на фармакокинетику мацитентана, но вызывал снижение экспозиции активного метаболита мацитентана на 15%. Данные изменения не имеют клинической значимости. Более того, эффективность и безопасность мацитентана в лечении ЛАГ при совместном применении с силденафилом были подтверждены в рамках плацебо-контролируемого исследования.

Кетоконазол. Совместное применение кетоконазола — мощного ингибитора изофермента CYP3A4 — в дозе 400 мг 1 раз в день сопровождалось двукратным повышением экспозиции мацитентана в плазме крови. Экспозиция активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26%. Предполагаемое приблизительно трехкратное увеличение экспозиции мацитентана при совместном применении кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в день было установлено при помощи метода фармакокинетического моделирования. Необходимо принимать во внимание неточности данного моделирования. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Циклоспорин А. Совместное применение с циклоспорином А в дозе 100 мг 2 раза в день — ингибитором изофермента CYP3A4 и транспортного полипептида органических анионов — не оказывало влияние на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.

Рифампицин. Совместное применение с рифампицином — мощным индуктором изофермента CYP3A4 — в дозе 600 мг в день, приводило к снижению равновесной экспозиции мацитентана на 79%, однако не изменяло экспозицию активного метаболита. Необходимо учитывать снижение эффективности мацитентана при совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин).

Гормональные контрацептивы. Мацитентан не оказывает влияние на фармакокинетику субстратов изофермента CYP3A4. Снижение эффективности гормональных контрацептивов не ожидается.

Внутрь, в дозе 10 мг 1 раз в день, в одно и то же время, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством воды.

Мацитентан является антагонистом рецепторов к эндотелину-1, способным связываться с рецепторами эндотелина типов А и В. Эндотелин-1 является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой активностью и продолжительно блокирует рецепторы к эндотелину-1 гладкомышечных клеток легочных артерий. Это предотвращает эндотелинопосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Фармакокинетические параметры мацитентана и его активного метаболита изучали в основном у здоровых добровольцев. Концентрация мацитентана в плазме крови у пациентов с ЛАГ была в 1,2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация в плазме крови активного метаболита, который приблизительно в 5 раз менее активен, чем мацитентан, была приблизительно в 1,3 раза выше у пациентов с ЛАГ, чем у здоровых добровольцев. На фармакокинетику мацитентана у пациентов с ЛАГ не влияла тяжесть заболевания.
После повторного применения фармакокинетические параметры мацитентана изменялись пропорционально в дозах до 30 мг.

Наиболее часто встречающимися симптомами передозировки при применении мацитентана в однократной дозе до 600 мг у здоровых добровольцев были головная боль, тошнота и рвота.

Лечение: симптоматическая терапия. Принимая во внимание высокую степень связывания мацитентана с белками плазмы крови, применение гемодиализа малоэффективно.