Нипертен® (Niperten®)

Таблетки, 2,5 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне.

Таблетки, 5 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне.

Таблетки, 10 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой белого цвета.

Селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующей активностью. Снижает активность ренина плазмы, уменьшает потребность миокарда в кислороде, уменьшает ЧСС (в покое и при нагрузке) и сердечный выброс, при этом ударный объем существенно не уменьшается. Угнетает AV-проводимость. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. В высоких дозах (200 мг и более) может вызывать блокаду и β₂-адренорецепторов главным образом в бронхах и в гладких мышцах сосудов.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляцией периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет большее значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), восстановлением чувствительности в ответ на снижение АД и влиянием на ЦНС.

Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате урежения ЧСС и снижения сократимости, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проводимости (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям

артериальная гипертензия;

ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия;

хроническая сердечная недостаточность.

-Острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, 

-Кардиогенный шок, 

-Коллапс, 

-AV-блокада II и III степени (без кардиостимулятора), 

-СССУ; 

-Синоатриальная блокада, 

-Выраженная брадикардия (ЧСС <50 уд./мин), 

-Стенокардия Принцметала, 

-Выраженное снижение АД (систолическое АД <90 мм рт.ст.), 

-Тяжелые формы бронхиальной астмы и ХОБЛ в анамнезе, 

-Поздние стадии нарушения периферического кровообращения, 

-Болезнь Рейно, 

-Феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов), 

-Метаболический ацидоз, 

-Одновременный прием ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО типа В), 

-Детский и подростковый возраст до 18 лет, 

-Повышенная чувствительность к бисопрололу и к другим бета-адреноблокаторам

При беременности препарат Нипертен® следует рекомендовать к применению только в том случае, если польза для матери превышает риск развития побочных эффектов у плода и/или ребенка.

Как правило, β-адреноблокаторы снижают кровоток в плаценте и могут влиять на развитие плода. Следует отслеживать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка, и в случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода, использовать альтернативные методы терапии с доказанным профилем безопасности применения во время беременности. Следует тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые 3 дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.

Данных о выделении бисопролола в грудное молоко нет. Поэтому прием препарата Нипертен® не рекомендуется женщинам в период грудного вскармливания. Если прием препарата Нипертен® в период лактации необходим, грудное вскармливание следует прекратить.

Не следует превышать дозу 10 мг/сут при тяжелых нарушениях функции печени

Не следует превышать дозу 10 мг/сут при почечной недостаточности (КК менее 20 мл/мин)

Не рекомендуется применение у детей

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям, рекомендуемым ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны нервной системы: часто — головокружение*, головная боль*; редко — потеря сознания.

Нарушения психики: нечасто — депрессия, бессонница; редко — галлюцинации, ночные кошмары.

Со стороны органа зрения: редко — уменьшение слезоотделения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко — конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — нарушение слуха.

Со стороны сердца и сосудов: очень часто — брадикардия (у пациентов с ХСН); часто — усугубление симптомов течения ХСН (у пациентов с ХСН), ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД, особенно у пациентов с ХСН; нечасто — нарушение AV проводимости, брадикардия (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией), усугубление симптомов течения ХСН (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией), ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе; редко — аллергический ринит.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — гепатит.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, кожная сыпь, гиперемия кожных покровов; очень редко: алопеция.

β-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко — нарушение потенции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения (у пациентов с ХСН), повышенная утомляемость*; нечасто — астения (у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией).

Лабораторные и инструментальные данные: редко — повышение концентрации триглицеридов и активности печеночных трансаминаз (ACT, АЛТ) в плазме крови.

* У пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией особенно часто данные симптомы появляются в начале курса лечения. Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1–2 недель после начала лечения.

На эффективность и переносимость бисопролола может повлиять одновременный прием других ЛС. Такое взаимодействие может происходить также в тех случаях, когда два ЛС приняты через короткий промежуток времени.

Необходимо проинформировать врача о приеме других ЛС, даже в случае их приема без назначения врача (т.е. препараты безрецептурного отпуска).

Не рекомендуемые комбинации

Лечение ХСН. Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV проводимость и сократительную способность миокарда.

Все показания к применению препарата Нипертен®. БКК типа верапамила и в меньшей степени дилтиазема при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда и нарушению AV проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим β-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены β-адреноблокаторов, может увеличить риск развития рикошетной артериальной гипертензии.

Комбинации, требующие особой осторожности

Лечение артериальной гипертензии и стенокардии. Антиаритмические средства I класса (например хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV проводимость и сократительную способность миокарда.

Все показания к применению препарата Нипертен®. БКК, производные дигидропиридина (например нифедипин, фелодипин, амлодипин) при одновременном применении с бисопрололом могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с ХСН нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции сердца.

Антиаритмические средства III класса (например амиодарон) могут усиливать нарушение AV проводимости.

Действие β-адреноблокаторов для местного применения (например глазные капли для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии, в частности тахикардия, могут маскироваться или подавляться. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных β-адреноблокаторов.

Средства для проведения общей анестезии могут увеличивать риск кардиодепрессивного действия, приводя к артериальной гипотензии (см. «Особые указания»).

Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса, и таким образом — к развитию брадикардии.

НПВС могут снижать антигипертензивный эффект бисопролола.

Одновременное применение препарата Нипертен® с β-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов. Применение бисопролола с адреномиметиками, влияющими на α и β-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин), может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающие с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных β-адреноблокаторов.

Гипотензивные средства, также как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) могут усиливать антигипертензивный эффект бисопролола.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО В) могут усиливать антигипертензивный эффект β-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.

Внутрь, 1 раз в сутки с небольшим количеством жидкости, утром, независимо от времени приема пищи. Таблетки не следует разжевывать или растирать в порошок.

Артериальная гипертензия и стабильная стенокардия. Во всех случаях режим приема и дозу подбирает врач каждому пациенту индивидуально, в частности, учитывая ЧСС и состояние пациента. Обычно начальная доза составляет 5 мг препарата Нипертен® 1 раз в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 10 мг 1 раз в сутки. При лечении артериальной гипертензии и стабильной стенокардии максимальная рекомендованная доза составляет 20 мг препарата Нипертен® 1 раз в сутки.

ХСН: Стандартная схема лечения ХСН включает применение ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II (в случае непереносимости ингибиторов АПФ), β-адреноблокаторов, диуретиков и, факультативно, сердечных гликозидов. Начало лечения ХСН препаратом Нипертен® требует обязательное проведение специальной фазы титрования и регулярный врачебный контроль.

Предварительным условием для лечения препаратом Нипертен® является стабильная ХСН без признаков обострения.

Лечение ХСН препаратом Нипертен® начинается в соответствии со следующей схемой титрования. При этом может потребоваться индивидуальная адаптация в зависимости от того, насколько хорошо пациент переносит назначенную дозу, т.е. дозу можно увеличивать только в том случае, если предыдущая доза хорошо переносилась.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг (1/2 табл. по 2,5 мг) 1 раз в сутки. В зависимости от индивидуальной переносимости дозу следует постепенно повышать до 2,5; 3,75; 5; 7,5 и 10 мг 1 раз в сутки. Каждое последующее увеличение дозы должно осуществляться не менее чем через 2 нед.

Если увеличение дозы препарата плохо переносится пациентом, возможно снижение дозы.

Максимальная рекомендованная доза при лечении ХСН составляет 10 мг препарата Нипертен® 1 раз в сутки.

Во время титрования рекомендуется регулярный контроль АД, ЧСС и степени выраженности симптомов ХСН. Усугубление симптомов течения ХСН возможно уже с первого дня применения препарата.

Если пациент плохо переносит максимальную рекомендованную дозу препарата Нипертен®, следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы.

Во время фазы титрования или после нее может возникнуть временное ухудшение течения ХСН, артериальная гипотензия или брадикардия. В этом случае рекомендуется, прежде всего, провести коррекцию доз препаратов сопутствующей терапии. Также может потребоваться временное снижение дозы препарата Нипертен® или его отмена.

После стабилизации состояния пациента следует провести повторное титрование дозы, либо продолжить лечение.

Продолжительность лечения при всех показаниях к применению препарата Нипертен®. Лечение препаратом Нипертен® обычно является долговременной терапией.

В ряде исследований были получены следующие данные:

Сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности оригинального препарата бисопролол и его дженериков у больных ИБС, имеющих сопутствующую ХОБЛ

Препарат Нипертен® доказал свою клиническую эквивалентность оригинальному бисопрололу. Исследование проводилось в России в течение 12 нед. В исследовании участвовало 92 пациента со стабильной стенокардией, артериальной гипертензией (АГ) и сопутствующей ХОБЛ. Исследование подтвердило равные антиишемический и антигипертензивный эффекты препаратов. Нипертен® и оригинальный бисопролол у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ не оказывают негативного влияния на бронхиальную проходимость. При назначении препарата Нипертен® и оригинального бисопролола достигается целевой диапазон ЧСС, что позволяет говорить об их положительном влиянии на прогноз жизни пациентов.

Изучение влияния терапии препаратом Нипертен® на показатели периферического и центрального АД, жесткость артерий, диастолическую функцию левого желудочка и качество жизни у больных артериальной гипертонией

В исследование было включено 30 пациентов, период проведения — 3 мес. Исследование показало, что терапия препаратом Нипертен® приводит к достоверному снижению сАД на 10,5%, дАД — на 11,8%. При этом, 93% пациентов достигли целевого уровня АД. В группе препарата Нипертен® ЧСС снизилось с 81,1 до 68,7 уд./мин (р<0,001), улучшились психические и физические компоненты здоровья. Отмечена хорошая переносимость и метаболическая нейтральность препарата Нипертен®.

Литература

1. Григорьева Н.Ю., Кузнецов А.Н., Королева Т.В. Сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности оригинального препарата бисопролол и его дженериков у больных ишемической болезнью сердца, имеющих сопутствующую хроническую обструктивную болезнь легких// Сердце: журнал для практикующих врачей.- 2012.- 11(4).- С. 223–226.

2. Орлова Я. А., Михайлов Г.В., Хежева Ф.М., Виценя М.В., Агеев Ф.Т. Влияние терапии бисопрололом на поКазатели периферического и центрального артериаЛьного давления, жесткость артерий, диастолическуЮ функцию левого желудочка и каЧество жизни у больных артериальной гипертонией (исследование Ключ)// Сердце: журнал для практикующих врачей.- 2012.- 11 (6)- (68).

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг. По 10 табл. в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминиевой; 2, 3, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок помещены в картонную пачку.

ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, 50.

Тел.: (495) 994-70-70; факс: (495) 994-70-78.

Представительство АО «КРКА, д.д., Ново место» в РФ/организация, принимающая претензии потребителей: 125212, Москва, Головинское шоссе, 5, корп. 1, эт. 22.

Тел.: (495) 981-10-95; факс (495) 981-10-91.

По рецепту.

Селективный β₁-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием. Он обладает лишь незначительным сродством к β₂-адренорецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также к β₂-адренорецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Следовательно, бисопролол в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которые вовлечены β₂-адренорецепторы.

Избирательное действие препарата на β₁-адренорецепторы сохраняется и за пределами терапевтического диапазона.

Бисопролол не обладает выраженным отрицательным инотропным действием. Максимальный эффект препарата достигается через 3–4 ч после приема внутрь. Даже при применении бисопролола 1 раз в сутки его терапевтический эффект сохраняется в течение 24 ч благодаря 10–12-часовому T_1/2 из плазмы крови. Как правило, максимальное снижение АД достигается через 2 нед после начала лечения.

Бисопролол снижает активность симпатоадреналовой системы, блокируя β₁-адренорецепторы сердца.

При однократном приеме внутрь у пациентов с ИБС без признаков ХСН бисопролол урежает ЧСС, уменьшает ударный объем сердца, как следствие, уменьшает фракцию выброса и потребность миокарда в кислороде. При длительной терапии изначально повышенное ОПСС снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривается как один из компонентов антигипертензивного действия β-адреноблокаторов.

Всасывание. Бисопролол почти полностью (более 90%) всасывается из ЖКТ. Его биодоступность вследствие незначительной метаболизации при первичном прохождении через печень (примерно 10%) составляет около 90% после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, причем его концентрации в плазме крови пропорциональны принятой дозе в диапазоне от 5 до 20 мг. C_max в плазме крови достигается через 2–3 ч.

Распределение. Бисопролол распределяется довольно широко. V_d составляет 3,5 л/кг. Связь с белками плазмы крови достигает примерно 30%.

Метаболизм. Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологическую активность. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека в условиях in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Выведение. Клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизмененном виде (около 50%) и метаболизмом в печени (около 50%) до метаболитов, которые также выводятся почками. Общий клиренс составляет 15 л/ч. T_1/2 — 10–12 ч.

Фармакокинетика у различных групп пациентов. Отсутствует информация о фармакокинетике бисопролола у пациентов с ХСН и одновременным нарушением функции печени или почек.

Симптомы: наиболее часто — AV блокада, выраженная брадикардия, выраженное снижение АД, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия. Чувствительность к однократному приему высокой дозы бисопролола сильно варьирует среди отдельных пациентов и, вероятно, пациенты с ХСН обладают высокой чувствительностью.

Лечение: при возникновении передозировки, прежде всего, необходимо прекратить прием препарата и начать поддерживающую симптоматическую терапию. При выраженной брадикардии: внутривенное введение атропина. Если эффект недостаточный, с осторожностью можно ввести средство, обладающее положительным хронотропным действием. Иногда может потребоваться временная постановка искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД — в/в введение плазмозамещающих растворов и вазопрессорных препаратов.

При AV блокаде — пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение α- и β-адреномиметиками, такими как эпинефрин (адреналин). В случае необходимости — постановка искусственного водителя ритма.

При обострении течения ХСН: внутривенное введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектом, а также вазодилататоров. При бронхоспазме — применение бронходилататоров, в т.ч. β₂-адреномиметиков и/или аминофиллина.

При гипогликемии — в/в введение декстрозы (глюкозы).

Не следует прерывать лечение препаратом Нипертен® резко и менять рекомендованную дозу без предварительной консультации с врачом, т.к. это может привести к временному ухудшению деятельности сердца. Лечение не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС. Если прекращение лечения необходимо, то дозу следует снижать постепенно.

При одновременном применении клонидина его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены препарата Нипертен®.

На начальных этапах лечения препаратом Нипертен® пациенты нуждаются в постоянном наблюдении.

Контроль за состоянием пациентов, принимающих препарат Нипертен® должен включать измерение ЧСС и АД (в начале лечения — ежедневно, затем — 1 раз в 3–4 мес), проведение ЭКГ, определение концентрации глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом (1 раз в 4–5 мес). У пациентов пожилого возраста рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4–5 мес).

Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости консультации врача при ЧСС менее 60 уд./мин.

Препарат Нипертен® следует применять с осторожностью в следующих случаях:

- сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в плазме крови: симптомы выраженного снижения концентрации глюкозы (гипогликемии) такие как тахикардия, ощущение сердцебиения или повышенное потоотделение могут маскироваться;

- строгая диета;

- проведение десенсибилизирующей терапии;

- AV блокада I степени;

- стенокардия Принцметала;

- нарушения периферического артериального кровообращения легкой и умеренной степени (в начале терапии может возникнуть усиление симптомов);

- псориаз (в т. ч. в анамнезе).

В случае выявления у пациентов пожилого возраста нарастающей брадикардии (ЧСС менее 60 уд./мин), выраженного снижения АД (сАД ниже 100 мм рт.ст.), AV блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжелых нарушений функции печени и/или почек необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить лечение.

Рекомендуется прекратить терапию при развитии депрессии, вызванной приемом β-адреноблокаторов.

Дыхательная система

Перед началом терапии рекомендуется проводить исследование функции внешнего дыхания у пациентов с отягощенным бронхолегочным анамнезом.

При бронхиальной астме или ХОБЛ показано одновременное применение бронходилатирующих средств. У пациентов с бронхиальной астмой возможно повышение резистентности дыхательных путей, что требует более высокой дозы β₂-адреномиметиков.

У курильщиков эффективность β-адреноблокаторов ниже.

Аллергические реакции

β-адреноблокаторы, включая препарат Нипертен®, могут повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций из-за ослабления адренергической компенсаторной регуляции под действием β-адреноблокаторов. Терапия эпинефрином (адреналином) не всегда дает ожидаемый терапевтический эффект.

Общая анестезия

При проведении общей анестезии, следует учитывать риск возникновения блокады β-адренорецепторов. Если необходимо прекратить терапию препаратом Нипертен® перед хирургическим вмешательством, это следует делать постепенно, и завершать за 48 ч до проведения общей анестезии. Следует предупредить врача-анестезиолога о том, что больной принимает препарат Нипертен®.

Феохромоцитома

У пациентов с опухолью надпочечников (феохромоцитомой) препарат Нипертен® может применяться только на фоне одновременного применения α-адреноблокаторов.

Гипертиреоз

При лечении препаратом Нипертен® симптомы гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоза) могут маскироваться.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (например, управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами). Препарат Нипертен® не влияет на способность управлять автотранспортом согласно результатам исследования у пациентов с ИБС. Однако вследствие индивидуальных реакций способность управлять автотранспортом или работать с технически сложными механизмами может быть нарушена. На это следует обратить особое внимание в начале лечения, после изменения дозы, а также при одновременном употреблении алкоголя.