Оркамби®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с надписью "2V125" черного цвета на одной стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 149.7 мг, кроскармеллоза натрия - 34.3 мг, натрия лаурилсульфат - 4.5 мг, повидон К30 - 15 мг, магния стеарат - 5.7 мг.

Пленочная оболочка:

Опадрай II розовый - 16.97 мг (поливиниловый спирт - 40%, титана диоксид - 23.3%, макрогол - 20.2%, тальк - 14.8%, краситель кармин красный - 1.5%, алюминиевый лак на основе красителя бриллиантового голубого (Е-133) - 0.1%, алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е-132) - 0.1%.

Чернила:

Опакод черный (шеллак - 44.5%, изопропанол - 26.9%, краситель железа оксид черный - 23.4%, макрогол - 2%, аммиак водный - 1%).

4 шт. - блистеры (28) - коробки картонные.

Белок CFTR, продукт гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе) представляет собой хлорный канал, присутствующий на поверхности эпителиальных клеток большого количества органов. Мутация F508del гена CFTR вызывает главным образом нарушение процесса сворачивания белка CFTR, приводя к дефекту процессинга и транспорта и, как следствие, снижению его количества на поверхности клетки. Небольшое количество белка F508del-CFTR, которое достигает поверхности клетки, менее стабильно и имеет низкую способность открытия канала по сравнению с белком CFTR дикого типа.

Лумакафтор, корректор белка CFTR, улучшает конформационную стабильность белка F508del-CFTR, что приводит к увеличению процессинга и транспорта зрелого белка на поверхность клетки.

Ивакафтор представляет собой потенциатор белка CFTR, облегчает перенос хлора, повышая способность открытия канала белка CFTR на поверхности клетки.

Совместное воздействие лумакафтора и ивакафтора приводит к увеличению количества и повышению функциональной активности белка F508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора.

Лечение муковисцидоза у пациентов в возрасте 6 лет и старше, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR.

Повышенная чувствительность к действующим веществам; возраст до 6 лет.

С осторожностью следует назначать комбинацию ивакафтор + лумакафтор при беременности и в период грудного вскармливания.

При печеночной недостаточности легкой степени коррекции дозы не требуется; при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени рекомендуется снижение дозы.

При почечной недостаточности легкой и средней степени коррекции дозы не требуется; при тяжелой почечной недостаточности или терминальной стадии заболевания почек данную комбинацию рекомендуется применять с осторожностью.

Применение данной комбинации у детей в возрасте до 6 лет противопоказано.

Инфекции и инвазии: часто - инфекция верхних дыхательных путей, ринит.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - печеночная энцефалопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - заложенность носа, одышка, влажный кашель, увеличение количества мокроты; часто - нарушение дыхания, боль в ротоглотке, ринорея, бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, боль в верхней части живота; часто - метеоризм, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - холестатический гепатит.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - нерегулярные менструации, дисменорея, метроррагия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - кожная сыпь.

Данные лабораторных исследований: часто - повышение активности КФК.

Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Одновременное применение лумакафтора с ивакафтором, являющегося чувствительным субстратом изофермента CYP3A, снижает экспозицию ивакафтора приблизительно на 80%. Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии.

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A, не влияло на экспозицию лумакафтора, но повышало экспозицию ивакафтора в 4.3 раза. Вследствие индуцирующего влияния лумакафтора на изофермент CYP3A, ожидается, что экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии при одновременном применении с ингибитором изофермента CYP3A не превысит таковую при применении его в утвержденной дозе для монотерапии, 150 мг каждые 12 ч, в отсутствие лумакафтора.

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A, оказывало минимальное влияние на экспозицию лумакафтора, но снижало экспозицию ивакафтора (AUC) на 57%, поэтому одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A не рекомендуется.

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не рекомендуется с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном.

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию субстратов изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 и снижать экспозицию субстратов изоферментов CYP2B6 и CYP2C19.

Лумакафтор является субстратом для белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Совместное применение данной комбинации с лекарственными средствами, ингибирующими BCRP, может повышать концентрацию лумакафтора в плазме.

Лумакафтор ингибирует белок органических анионов (OAT) 1 и 3. Лумакафтор и ивакафтор являются ингибиторами BCRP. Совместное применение данной комбинации с лекарственными препаратами, которые являются субстратами для белка-переносчика ОАТ1/3 и BCRP, может повышать концентрации таких лекарственных средств в плазме.

При одновременном применении данной комбинации с монтелукастом требуется клинический мониторинг, поскольку применение комбинации ивакафтор + лумакафтор уменьшает экспозицию монтелукаста, что может снизить его эффективность.

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию фексофенадина. Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться коррекция доза фексофенадина.

При применении комбинации ивакафтор + лумакафтор возможно уменьшение экспозиции кларитромицина и телитромицина, что может привести к снижению их эффективности. Дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор следует снизить в течение 1-й недели терапии, в случае если лечение начато у пациентов, в настоящее время принимающих кларитромицин или телитромицин. В качестве альтернативы данным антибиотикам можно назначить азитромицин.

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может уменьшать экспозицию эритромицина, вследствие чего возможно снижение его эффективности.

Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с противосудорожными средствами (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) не рекомендуется. Длительность экспозиции ивакафтора и противоэпилептических средств может значительно уменьшаться, что может привести к снижению эффективности как ивакафтора, так и противоэпилептических средств.

При одновременном применении с противогрибковыми средствами (итраконазол, кетоконазол, вориконазол) коррекции дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется, если противогрибковые средства начинают применяться у пациентов, в настоящее время уже принимающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор следует снизить в течение 1-й недели терапии, в случае если лечение начато у пациентов, в настоящее время принимающих данные противогрибковые средства. Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с позаконазолом не рекомендуется. Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать экспозицию и эффективность флуконазола.

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать экспозицию и эффективность ибупрофена при одновременном применении. Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза ибупрофена.

Не рекомендуется применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с противотуберкулезными средствами (рифабутин, рифампицин, рифапентин), т.к. возможно снижение экспозиции ивакафтора и понижение эффективности комбинации ивакафтор + лумакафтор. В то же время комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать экспозицию рифабутина, что может уменьшать его эффективность. Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза рифабутина.

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может снижать экспозицию мидазолама и триазолама, что может уменьшать их эффективность. Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с данными бензодиазепинами не рекомендуется.

Комбинация лумакафтор + ивакафтор может уменьшать длительность экспозиции и эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому гормональные контрацептивы, в т.ч. пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые, не следует рассматривать в качестве эффективного метода контрацепции при одновременном приеме с комбинацией ивакафтор + лумакафтор.

При применении комбинации ивакафтор + лумакафтор возможно уменьшение длительности экспозиции иммунодепрессантов, применяемых после трансплантации органов (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус), что может привести к снижению их эффективности. Поэтому применение комбинации ивакафтор + лумакафтор одновременно с указанными иммунодепрессантами не рекомендуется.

При одновременном применении комбинации ивакафтор + лумакафтор и эзомепразола, лансопразола или омепразола возможно уменьшение длительности экспозиции указанных ингибиторов протонового насоса, что может снижать их эффективность. Для получения желаемого клинического эффекта могут потребоваться более высокие дозы ингибиторов протонового насоса.

Не рекомендуется одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор со зверобоем продырявленным, т.к. может уменьшаться длительность экспозиции ивакафтора, вследствие чего возможно снижение эффективности комбинации ивакафтор + лумакафтор.

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию дигоксина. Необходимо мониторировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови с титрованием дозы для получения желаемого клинического эффекта.

При одновременном применении комбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию дабигатрана, поэтому следует проводить соответствующий клинический мониторинг. Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться коррекция дозы дабигатрана.

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию варфарина. Следует контролировать МНО при одновременном применении варфарина и комбинации ивакафтор + лумакафтор.

Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с циталопрамом, эсциталопрамом или сертралином может уменьшать длительность экспозиции данных антидепрессантов, что может снижать их эффективность. Для получения желаемого клинического эффекта могут потребоваться более высокие дозы указанных антидепрессантов.

При одновременном применении данной комбинации с бупропионом возможно снижение эффективность последнего. Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза бупропиона.

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может уменьшать длительность экспозиции метилпреднизолона и преднизона, что может снижать их эффективность. Для получения желаемого клинического эффекта могут потребоваться более высокие дозы указанных ГКС.

Комбинация ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию ранитидина. Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться коррекция дозы ранитидина.

При одновременном применении комбинация ивакафтор + лумакафтор может снизить экспозицию репаглинида, вследствие чего возможно уменьшение его эффективности. Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза репаглинида.

Были сообщения о ложноположительных результатах скрининговых тестов мочи на тетрагидроканнабинол у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Для проверки результатов следует рассмотреть альтернативный подтверждающий метод.

Внутрь. Дозу устанавливают и корректируют в зависимости от возраста и тяжести состояния пациента.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

После многократного приема внутрь лумакафтора экспозиция повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мг до 1000 мг каждые 24 ч. Экспозиция лумакафтора повышалась приблизительно в 2 раза при приеме с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом препарата натощак. Медиана Tmax лумакафтора составляет приблизительно 4 ч при приеме с пищей.

После многократного перорального применения ивакафтора в комбинации с лумакафтором экспозиция ивакафтора повышалась при приеме в дозах от 150 мг каждые 12 ч до 250 мг каждые 12 ч. Экспозиция ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором повышалась приблизительно в 3 раза при приеме с жиросодержащей пищей. Таким образом, комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует принимать вместе с жиросодержащей пищей. Медиана Тmax ивакафтора составляет приблизительно 4 ч при приеме с пищей.

Лумакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином. При приеме внутрь с пищей в дозе 400 мг каждые 12 ч у пациентов с муковисцидозом средний кажущийся Vd в центральной и периферической камере составил 23.5 л и 33.3 л соответственно.

Ивакафтор приблизительно на 99% связывается с белками плазмы крови, прежде всего с α1-кислым гликопротеином и альбумином. При применении ивакафтора внутрь в дозе 250 мг каждые 12 ч в комбинации с лумакафтором кажущийся Vd для центральной и периферической камеры составил 95 л и 201 л соответственно.

Лумакафтор незначительно метаболизируется, в основном путем окисления и глюкуронирования, и выводится из организма через кишечник в неизмененном виде.

Ивакафтор метаболизируется в значительной степени, в основном при участии изофермента CYP3A. Метаболиты M1 и М6 являются двумя основными метаболитами ивакафтора у человека. Активность метаболита M1 составляет приблизительно 1/6 от таковой ивакафтора, и он считается фармакологически активным. Активность метаболита М6 составляет менее 1/50 таковой ивакафтора, и он не рассматривается в качестве фармакологически активного метаболита.

После приема лумакафтора внутрь большая его часть (51%) выводится из организма в неизмененном виде через кишечник. Экскреция почками в неизмененном виде незначительная. Конечный Т1/2 составляет около 26 ч. Кажущийся клиренс лумакафтора составляет 2.38 л/ч у пациентов с муковисцидозом.

После приема ивакафтора внутрь большая его часть (87.8%) выводится через кишечник в виде метаболитов. Выведение почками в неизмененном виде незначительное. У здоровых добровольцев Т1/2 ивакафтора при приеме в комбинации с лумакафтором составляет приблизительно 9 ч. Кажущийся клиренс ивакафтора при комбинации с лумакафтором составляет 25.1 л/ч у пациентов с муковисцидозом.

После многократного применения комбинации ивакафтор + лумакафтор в течение 10 дней пациенты с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов) имели более высокую экспозицию (AUC0-12ч приблизительно на 50% и Cmax приблизительно на 30%) по сравнению со здоровыми добровольцами, схожими по демографическим показателям. Таким образом, дозу комбинации ивакафтор + лумакафтор следует снизить у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью, 7-9 баллов). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует применять с осторожностью и только после тщательной оценки соотношения риска и пользы лечения.

В фармакокинетическом исследовании при применении только лумакафтора выведение лумакафтора и его метаболитов почками было минимальным (только 8.6% от общей радиоактивности обнаружено в моче, при этом 0.18% в неизмененном виде). В фармакокинетическом исследовании ивакафтора наблюдалось минимальное выведение ивакафтора и его метаболитов почками (6.6% от общей радиоактивности). Таким образом, у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы комбинации ивакафтор + лумакафтор не требуется. Однако при применении комбинации у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) или при терминальной стадии заболевания почек следует соблюдать осторожность.

С осторожностью следует назначать данную комбинацию при тяжелой почечной недостаточности или терминальной стадии заболевания почек; прогрессирующих заболеваниях печени; тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); при беременности и в период грудного вскармливания; пациентам с муковисцидозом, гетерозиготным по мутации F508del в гене CFTR; пациентам с муковисцидозом, имеющим мутации класса III в гене CFTR.

У пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, получающих комбинацию ивакафтор + лумакафтор, сообщалось о декомпенсации функции печени, включая развитие печеночной недостаточности, приводящей к летальному исходу. Комбинацию ивакафтор + лумакафтор следует применять с осторожностью у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени и только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. При применении комбинации ивакафтор + лумакафтор такие пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением, дозу необходимо снизить.

Повышение активности печеночных трансаминаз зарегистрировано у пациентов с муковисцидозом, включая тех, кто получал комбинацию ивакафтор + лумакафтор. В некоторых случаях данное явление сопровождалось повышением общего билирубина в сыворотке крови. Поскольку нельзя исключить связь приема комбинации с повреждением печени, измерение АЛТ, ACT и билирубина рекомендуется проводить до начала лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и далее ежегодно. В случае значительного повышения активности АЛТ или ACT, с/без одновременного повышенного билирубина применение комбинации ивакафтор + лумакафтор следует прекратить и проводить тщательный контроль показателей до нормализации состояния.

Нежелательные явления со стороны дыхательной системы (в т.ч. дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) наблюдались чаще у пациентов в начале лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор по сравнению с теми, кто получал плацебо. Рекомендуется дополнительный мониторинг этих пациентов в начале терапии. Преходящее снижение ОФВ1 также наблюдалось у некоторых пациентов после начала приема комбинации ивакафтор + лумакафтор.

У некоторых пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, наблюдалось повышение АД. Во время лечения следует периодически контролировать АД у всех пациентов.

У пациентов детского возраста, получавших монотерапию ивакафтором или комбинацию ивакафтор + лумакафтор, сообщалось о случаях приобретенного помутнения хрусталика без влияния на зрение. Несмотря на то, что в некоторых случаях присутствовали другие факторы риска, такие как применение кортикостероидов и облучение, возможный риск развития катаракты, связанный с применением ивакафтора, не может быть исключен. Рекомендуется предварительный и периодический офтальмологический осмотр в плановом режиме.

Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов с муковисцидозом, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется.