Пегасис® (Pegasys®)

в шприц-тюбиках по 0,5 мл; в пачке картонной 1 шт. (в комплекте с 1 иглой).

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакологическое действие — иммуномодулирующее.

хронический гепатит С (у взрослых с положительной РНК ВГС, без цирроза или с компенсированным циррозом, в т.ч. и с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ (монотерапия или комбинация с рибавирином).

Комбинация с рибавирином у пациентов, ранее не получавших терапию, или при неэффективности предшествующей монотерапии интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или комбинированной с рибавирином терапии.

хронический гепатит В (HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиброзом).

• аутоиммунный гепатит;

• тяжелая печеночная недостаточность;

• декомпенсированный цирроз печени;

• цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС при условии, если повышение данного показателя не связано с непрямой гипербилирубинемией вследствие приема препаратов, таких как атазанавир и индинавир;

• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, в т.ч. с нестабильным плохо контролируемым течением в предшествующие 6 месяцев;

• детский возраст до 3 лет (поскольку препарат содержит вспомогательное вещество бензиловый спирт);

• беременность;

• период грудного вскармливания;

• повышенная чувствительность к интерферонам альфа, генно-инженерным препаратам, полученным с помощью Е.coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата.

При комбинации препарата Пегасис^® с рибавирином следует учитывать противопоказания для рибавирина.

Категория С. Влияние Пегасиса® на фертильность не изучалось. При назначении пэгинтерферона альфа-2а, как и других альфа-интерферонов отмечено удлинение менструального цикла, со снижением и более поздним наступлением максимальных концентраций 17β-эстрадиола и прогестерона у животных. После отмены препарата наблюдалась нормализация менструального цикла.

Влияние пэгинтерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Однако введение интерферона альфа-2а в течение 5 мес не влияло на фертильность у животных.

Тератогенные эффекты Пегасиса® не изучались. Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У потомства, рожденного в срок, никаких тератогенных эффектов не отмечалось. Однако при лечении Пегасисом®, как и другими альфа-интерферонами, женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.

Пегасис® не следует назначать при беременности.

Неизвестно, выводится ли Пегасис® или компоненты препарата с грудным молоком. Для исключения нежелательного воздействия Пегасиса® или рибавирина на ребенка во время лактации следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию, с учетом потенциальных преимуществ терапии для матери.

Для комбинации с рибавирином: категория Х.

У рибавирина в исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода. Рибавирин противопоказан беременным и мужчинам, партнерши которых беременны.

Терапию рибавирином не следует назначать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед предполагаемым началом терапии. Женщины, способные к деторождению, или мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 6 мес после окончания терапии (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

При декомпенсированном нарушении функции печени применение Пегасиса не изучалось.

Пациентам с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется.

При прогрессирующем повышении АЛТ по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасиса следует вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ несмотря на снижение дозы продолжает увеличиваться, или сопровождается повышением концентрации билирубина, или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат следует отменить.

У пациентов с хроническим гепатитом В возможно преходящее увеличение уровня АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Продолжение терапии требует более частого контроля уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене Пегасиса терапия может быть продолжена или возобновлена после нормализации активности АЛТ.

При терминальной стадии почечной недостаточности рекомендуется снижение дозы Пегасиса до 135 мкг у пациентов, получающих сеансы гемодиализа. Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Раствор Пегасиса для п/к введения содержит бензиловый спирт, способный вызывать у новорожденных и детей до 3 лет неврологические и другие осложнения, иногда фатальные.

У пациентов пожилого возраста коррекция рекомендуемой дозы (180 мкг 1 раз/ нед.) не требуется.

Данные клинических исследований

ХГС

Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении Пегасисом®и интерфероном альфа-2а одинаковы.

Самые распространенные побочные реакции при лечении Пегасисом® в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.

ХГВ

На протяжении курса терапии (48 нед) и во время наблюдения без лечения (24 нед) профиль безопасности Пегасиса® был сходным с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была значительно меньше, за исключением частоты возникновения лихорадки. У 88% пациентов, получавших Пегасис®, были отмечены нежелательные явления по сравнению с 53% пациентами, получавшими ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6 и 4% пациентов соответственно. У 5% пациентов, получавших Пегасис®, и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена из-за нежелательных явлений. Частота отмены препарата не отличается у пациентов с циррозом и без цирроза печени.

ХГС-пациенты, ранее не ответившие на лечение

В целом профиль безопасности Пегасиса® в комбинации с рибавирином у пациентов, ранее не ответивших на лечение, был сходным с таковым у пациентов, ранее не получавших лечение.

В клиническом исследовании, включавшем 72- и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на ранее проводившуюся терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене Пегасиса® у 12% больных, а к отмене рибавирина — у 13% больных, получавших лечение в течение 72 нед. В группе больных, получавших лечение в течение 48 нед, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене Пегасиса® в 6%, а отмене рибавирина — в 7% случаев. Аналогично у пациентов с циррозом частота отмены терапии Пегасисом® и рибавирином была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 нед (13 и 15%), чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 нед (6 и 6%). В исследование не включались пациенты с отменой ранее проводимой терапии (пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином) по причине гематологической токсичности.

В другое 48-недельное клиническое исследование были включены пациенты с выраженным фиброзом или циррозом (от 3 до 6 баллов по шкале Ishak), ранее не ответившие на терапию и имевшие исходное число тромбоцитов ≥50000 клеток/мкл. В первые 20 нед исследования наблюдались следующие лабораторные отклонения со стороны гематологических показателей: анемия (уровень гемоглобина менее 10 г/дл — у 26% пациентов); нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 750 клеток/мкл — у 30% пациентов); тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл — у 13% пациентов).

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

Профиль безопасности Пегасиса® (монотерапия или комбинация с рибавирином) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС сходен с таковым у пациентов с ХГС. К другим нежелательным явлениям, встречавшимся у ≥1–≤2% пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС при лечении Пегасисом®/рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/ лактат-ацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, звон в ушах, боли в горле и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия. Терапия Пегасисом® ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+-лимфоцитов в первые 4 нед лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+-лимфоцитов возвращалось к исходному при снижении дозы или после отмены терапии. Назначение Пегасиса® не влияло отрицательно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии.

Данные по применению у пациентов с количеством CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены.

Побочные реакции при монотерапии Пегасисом® ХГВ и ХГС а также при терапии Пегасисом® в комбинации с рибавирином ХГС

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), нечасто (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10000; <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекции: часто — инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые и бактериальные инфекции; нечасто — пневмония, инфекции кожи; редко — эндокардит, наружный отит.

Доброкачественные и злокачественные новообразования: нечасто — новообразование печени.

Система крови и лимфатическая система: часто — тромбоцитопения, анемия, лимфаденопатия; редко — панцитопения; очень редко — апластическая анемия.

Иммунная система: нечасто — саркоидоз, тиреоидит; редко — анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит; очень редко — идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ангионевротический отек.

Эндокринная система: часто — гипотиреоз, гипертиреоз; нечасто — сахарный диабет; редко — диабетический кетоацидоз.

Метаболические нарушения: очень часто — анорексия; нечасто — дегидратация.

Психические нарушения: очень часто — депрессия,* беспокойство, бессонница*; часто — эмоциональные расстройства, изменения настроения, агрессивность, нервозность, снижение либидо; нечасто — суицидальные мысли, галлюцинации; редко — суицид, психические расстройства.

Нервная система: очень часто — головная боль, головокружение*, нарушение концентрации внимания; часто — нарушение памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость; нечасто — периферическая невропатия; редко — кома, судороги, неврит лицевого нерва.

Орган зрения: часто — нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия; нечасто — кровоизлияние в сетчатку; редко — неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, поражения сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы; очень редко — потеря зрения.

Орган слуха: часто — вертиго, боль в ухе; нечасто — потеря слуха.

Сердечно-сосудистая система: часто — тахикардия, сердцебиение, периферические отеки; нечасто — артериальная гипертензия; редко — инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, кардиомиопатия, кровоизлияние в головной мозг, васкулит.

Органы дыхания: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отек пазух заложенность носа, ринит, боли в горле; нечасто — свистящее дыхание; редко — интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии.

Органы ЖКТ: очень часто — диарея*, тошнота*, боль в животе*; часто — рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвление слизистой полости рта, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость слизистой полости рта; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение; редко — пептическая язва, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения: нечасто — нарушение функции печени; редко — печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.

Кожа и ее придатки: очень часто — алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; часто — сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, реакции фотосенсибилизации, ночные поты; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Опорно-двигательный аппарат: очень часто — миалгии, артралгии; часто — боли в спине, шее, костях, артрит, мышечная слабость, костно-мышечная боль, мышечные судороги; редко — миозит.

Мочевыделительная система: редко — почечная недостаточность.

Репродуктивная система: часто — импотенция.

Организм в целом: очень часто — лихорадка, дрожь*, боль*, астения, слабость, раздражительность*, реакции в месте инъекции*; часто — боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда, снижение веса.

*Эти побочные реакции встречались часто (≥1/100; <1/10) у пациентов с ХГВ, получавших монотерапию Пегасисом®.

Постмаркетинговые наблюдения

Нервная система: ишемический инсульт (частота не известна).

Орган зрения: как и при назначении других интерферонов альфа, при применении Пегасиса® зарегистрированы серьезные случаи отслойки сетчатки (частота не известна).

Опорно-двигательный аппарат: рабдомиолиз (частота не известна).

Лабораторные показатели: терапия Пегасисом® сопровождалась следующими изменениями лабораторных показателей — повышением АЛТ, гипербилирубинемией, электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия), гипо- и гипергликемией, гипертриглицеридемией.

При монотерапии Пегасисом® и комбинированной терапии с рибавирином у 2% пациентов наблюдался повышенный уровень АЛТ, что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечения.

Терапия Пегасисом® ассоциировалась со снижением гематологических показателей (лейкопенией, нейтропенией, лимфопенией, тромбоцитопенией и снижением уровня гемоглобина), которые улучшались при изменении дозы и возвращались к исходному уровню через 4–8 нед после прекращения терапии. У 24% (216/887) пациентов, получавших 180 мкг Пегасиса® и 1000–1200 мг рибавирина в течение 48 нед, наблюдалась нейтропения средней степени тяжести (АЧН: 0,749−0,5·10⁹/л), а у 5% (41/887) пациентов — тяжелая нейтропения (АЧН: <0,5·10⁹/л).

Антитела к интерферону: у 1–5% пациентов, получавших Пегасис®, отмечалось образование нейтрализующих антител к интерферону. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались при ХГВ. Однако корреляция между появлением антител и эффективностью лечения не выявлена.

Функция щитовидной железы: терапия Пегасисом® ассоциировалась с клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, которые потребовали медицинского вмешательства. Частота возникновения (4,9%) этих изменений при терапии Пегасисом® и другими интерферонами одинакова.

Лабораторные показатели при ко-инфекции ВИЧ-ХГС

Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС встречаются чаще, большинство из них корректируются изменением дозы и использованием факторов роста, и преждевременная отмена терапии требуется редко. Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток/мкл наблюдалось у 13% пациентов, получавших монотерапию Пегасисом®, и 11% пациентов, получавших терапию Пегасисом®/рибавирином. Снижение тромбоцитов ниже 50000 клеток/мкл наблюдалось при монотерапии Пегасисом® у 10% пациентов, а при комбинированной терапии — у 8%. У 7% больных, получавших монотерапию Пегасисом®, и у 14% больных, получавших Пегасис®/ рибавирин, была зарегистрирована анемия (уровень Hb — <10 г/дл).

Исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между Пегасисом® и рибавирином у пациентов с ХГС и Пегасисом® и ламивудином у пациентов с ХГВ.

Терапия Пегасисом® (180 мкг/неделю в течение 4 нед) не влияла на фармакокинетический профиль толбутамида, мефенитоина, дебргаохина и дапсона у здоровых мужчин-добровольцев, что свидетельствует о том, что Пегасис® in vivo не оказывает влияние на метаболическую активность изоферментов цитохрома Р4502С9, 2C19, 2D6 и 3A4.

Пегасис® является умеренным ингибитором активности изофермента 1А2 цитохрома Р450, выявлено увеличение AUC теофиллина примерно на 25%. У больных, одновременно получающих теофиллин и Пегасис®, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина. Взаимодействие между теофиллином и Пегасисом®, по-видимому, достигает максимума более чем через 4 нед терапии Пегасисом®.

В фармакокинетическом исследовании у 24 пациентов с ХГС терапия Пегасисом® (180 мкг/неделю в течение 4 нед) сопровождалась увеличением средних уровней метаболитов метадона (одновременная терапия метадоном в дозе от 30 до 150 мг; медиана дозы — 95 мг) на 10–15%. Клиническое значение этого взаимодействия не определено, рекомендуется тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном. В частности, у пациентов, принимающих высокие дозы метадона, имеется риск удлинения интервала QTc.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

В дополнительном 12-недельном фармакокинетическом исследовании у 47 пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, целью которого было определить влияние рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) (ламивудин и зидовудин или ставудин), очевидных доказательств межлекарственного взаимодействия не обнаружено. Однако из-за существенных колебаний значений доверительные интервалы были достаточно широки. Одновременный прием НИОТ, очевидно, не влиял на экспозицию рибавирина в плазме. Не рекомендуется комбинация диданозина и рибавирина. Рибавирин увеличивает экспозицию диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин-5-трифосфат) in vitro, что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической невропатии, панкреатита, симптоматической гиперлактатемии/ лактат-ацидозу.

При использовании зидовудина в комплексной терапии ВИЧ сообщалось об ухудшении анемии, связанной с рибавирином. Однако точный механизм этого явления еще подлежит определению. Из-за повышенного риска возникновения анемии одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется. Если комбинированная антиретровирусная терапия уже проводится, следует рассмотреть возможность замены зидовудина, особенно у пациентов, имевших в анамнезе анемию, вызванную зидовудином.

Комбинация телбивудина в дозе 600 мг/сут и Пегасиса® в дозе 180 мкг 1 раз в неделю ассоциируется с повышенным риском развития периферической невропатии, механизм развития которой неизвестен. Нельзя исключить повышенный риск развития периферической невропатии и для других интерферонов (как стандартных, так и пегилированных). Кроме того, в настоящее время не установлена польза комбинации телбивудина и интерферонов альфа (пегилированных или стандартных).

Фармацевтическая несовместимость

Запрещается смешивать Пегасис® с другими ЛС, поскольку исследования по совместимости отсутствуют.

Для лиц старше 18 лет

Лечение Пегасисом® должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии у пациентов с хроническим гепатитом В и С. В случае использования Пегасиса® в комбинации с рибавирином также следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

Стандартный режим дозирования

Препарат вводят подкожно (п/к) в область передней брюшной стенки или бедра 1 раз в неделю.

Перед введением препарат необходимо осматривать на предмет отсутствия посторонних примесей и изменения цвета.

Больных следует тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения использованных материалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев.

ХГВ

При HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном хроническом гепатите В — 1 раз в неделю в течение 48 нед в разовой дозе 180 мкг.

ХГС

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Рекомендованная доза Пегасиса® составляет 180 мкг 1 раз в неделю, п/к в область передней брюшной стенки или бедра в комбинации с рибавирином (перорально) или в виде монотерапии.

Режим дозирования рибавирина, который следует использовать в комбинации с Пегасисом®, приведен в таблице 1. Рибавирин следует принимать во время еды.

Продолжительность терапии

При комбинированной с рибавирином терапии продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса (см. таблицу 1).

Таблица 1

Режим дозирования Пегасиса® и рибавирина у пациентов с ХГС

^* Быстрый вирусологический ответ (РНК ВГС не определяется) на 4-й и 24-й нед лечения

^** Быстрый вирусологический ответ (результат определения РНК ВГС отрицательный) к 4-й нед лечения

Низкая вирусная нагрузка = ≤800000 МЕ/мл; высокая вирусная нагрузка = >800000 МЕ/мл

Продолжительность терапии у пациентов с генотипом 1, у которых на 4-й нед лечения определяется РНК ВГС, должна составлять 48 нед независимо от исходной вирусной нагрузки.

Продолжительность терапии в течение 24 нед можно рассматривать у пациентов:

- с генотипом 1 и исходно низкой вирусной нагрузкой (≤800000 МЕ/мл);

- с генотипом 4, у которых на 4-й нед результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24-й нед.

Однако общая продолжительность терапии в течение 24 нед может быть ассоциирована с большим риском рецидива, чем 48-недельная продолжительность лечения. При решении вопроса о продолжительности терапии у таких пациентов следует учитывать переносимость комбинированной терапии и такие дополнительные прогностические факторы, как степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и исходно высокой вирусной нагрузкой (>800000 МЕ/мл), у которых на 4-й неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24-й нед, поскольку ограниченные доступные данные предполагают, что сокращение продолжительности терапии может крайне негативно повлиять на устойчивый вирусологический ответ. У пациентов с генотипом 2 или 3 и определяющейся РНК ВГС на 4-й нед лечения независимо от исходной вирусной нагрузки продолжительность терапии должна составлять 24 нед.

Возможно сокращение терапии до 16 нед в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3, низкой вирусной нагрузкой (исходно ≤800000 МЕ/мл), не определяющейся РНК ВГС к 4-й нед и остающейся отрицательной до 16-й нед. При 16-недельной продолжительности терапии возможно увеличение риска рецидива по сравнению с 24-недельной терапией. При решении вопроса о продолжительности терапии у таких пациентов следует учитывать переносимость комбинированной терапии и такие дополнительные клинические и прогностические факторы, как степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и исходно высокой вирусной нагрузкой (>800000 МЕ/мл), у которых к 4-й нед результат определения РНК ВГС отрицательный, поскольку ограниченные данные предполагают, что сокращение продолжительности терапии мoжeт крайне негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа. Клинические данные по пациентам с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия Пегасисом® и рибавирином (1000/1200 мг) в течение 48 нед. Рекомендуемая длительность монотерапии Пегасисом® составляет 48 нед.

Пациенты, ранее получавшие лечение

Рекомендованная доза Пегасиса® в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг один раз в неделю, подкожно. Доза рибавирина составляет 1 мг в сутки (масса тела <75 кг) и 1,2 мг (масса тела ≥75 кг).

При обнаружении вируса на 12-й нед лечения терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность терапии составляет 48 нед. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, не ответивших на предшествующее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 нед.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

180 мкг один раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (800 мг) в течение 48 нед, независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии с рибавирином в дозе более 800 мг и продолжительностью менее 48 нед изучена недостаточно.

Прогнозирование эффективности лечения

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее чем на 2log₁₀) на 12-й нед терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа (см. таблицу 2). Прогностическая ценность отсутствия устойчивого вирусологического ответа (УВО) при монотерапии Пегасисом® составляет 98%. Сходная прогностическая ценность отсутствия УВО обнаружена у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших монотерапию Пегасисом или комбинированную терапию Пегасисом® и рибавирином (100% (130/130) и 98% (83/85), соответственно). При ко-инфекции ВИЧ-ХГС прогностическая ценность УВО 45% (50/110) и 70% (59/84) выявлена, соответственно, у пациентов с генотипами 1 и 2/3, получавших комбинированную терапию.

Таблица 2

Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12-й нед комбинированной терапии в рекомендованном режиме

Пациенты, ранее получавшие лечение

У пациентов, ранее не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 нед было показано, что супрессия вируса на 12-й нед (РНК ВГС ниже 50 МЕ/мл) является прогностическим критерием УВО. Вероятность отсутствия УВО после 48 или 72 нед лечения в случае, если подавление вируса не было отмечено на 12-й нед, составила 96% (363 из 380) и 96% (324 из 339) соответственно. Вероятность достижения УВО после 48 или 72 нед лечения в случае, если супрессия вируса была отмечена на 12-й нед, составила 35% (20 из 57) и 57% (57 из 100), соответственно.

Указания по коррекции дозы в связи с побочным действием

Общие

Если коррекция дозы требуется из-за клинических или лабораторных реакций средней и тяжелой степени, обычно достаточно снизить дозу препарата до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется уменьшить дозу до 90 или 45 мкг. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата, вплоть до первоначальной (см. «Особые указания» и «Побочное действие»).

Гематологические

Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов менее 750 клеток/мкл. У больных с АЧН менее 500 клеток/мкл лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток/мкл. Применение Пегасиса® следует возобновить в дозе 90 мкг под периодическим контролем числа нейтрофилов (периодичность контроля определяется врачом в каждом конкретном случае индивидуально).

Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл. У больных с числом тромбоцитов менее 25000 клеток/мкл препарат нужно отменить.

Рекомендации по лечению анемии, возникшей во время терапии:

1) доза рибавирина снижается до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером) в одной из следующих ситуаций:

- уровень гемоглобина (Hb) снижается до <10 г/дл, но остается >8,5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;

- уровень Hb снижается на 2 г/дл или более в течение любых 4 нед терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной.

2) Прием рибавирина должен быть прекращен в одной из следующих ситуаций:

- уровень Hb снижается до менее 8,5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;

- уровень Hb остается менее 12 г/дл через 4 нед, несмотря на снижение дозы, у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

После прекращения приема рибавирина и разрешения побочного действия возможно возобновить его прием в дозе 600 мг/сут с последующим повышением до 800 мг/сут по усмотрению врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 или 1200 мг). При непереносимости рибавирина следует продолжить монотерапию Пегасисом®.

Таблица 3

Коррекция дозы при возникновении побочного действия (дополнительную информацию см. выше в тексте)

Связанные с нарушением функции печени

Для пациентов с ХГС характерны колебания в отклонениях от нормы результатов печеночных проб. Как и при терапии другими препаратами интерферона альфа, при терапии Пегасисом® наблюдается повышение АЛТ выше показателя до лечения, в т.ч. и у пациентов с вирусологическим ответом.

В клинических исследованиях у 8 из 451 пациентов с ХГС, получавших комбинированную терапию, наблюдалось изолированное повышение АЛТ (превышающее верхнюю границу нормы в ≥10 раз; или превышающее исходный уровень >2 раз для пациентов с исходным уровнем АЛТ в 10 раз выше верхней границы нормы), которое исчезло без изменения дозы. При прогрессирующем повышении АЛТ по сравнению с показателями до лечения дозу Пегасиса® нужно вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ, несмотря на снижение дозы, продолжает увеличиваться или сопровождается повышением концентрации билирубина, или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат следует отменить.

У пациентов с ХГВ возможно преходящее увеличение уровня АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз, которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Лечение обычно не следует начинать, если уровень АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. Продолжение терапии требует более частого контроля уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене Пегасиса® терапия может быть восстановлена после нормализации активности АЛТ.

Особые группы больных

Почечная недостаточность. Рекомендуется снижение дозы Пегасиса® — до 135 мкг у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.

Печеночная недостаточность. У больных с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) Пегасис®эффективен и безопасен. У больных с декомпенсированным циррозом (класс В/С по Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) применение Пегасиса® не изучалось (см. «Особые указания»).

Пожилой возраст. У больных пожилого возраста коррекция рекомендуемой дозы (180 мкг, один раз в неделю) не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность препарата у лиц моложе 18 лет не установлены. Раствор Пегасиса® для подкожного введения содержит бензиловый спирт, способный вызывать у новорожденных и детей до 3 лет неврологические и другие осложнения, иногда фатальные.

Больные после трансплантации печени. безопасность и эффективность монотерапии Пегасисом® или его комбинации с рибавирином у больных после трансплантации печени не установлены.

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

CATALENT BELGIUM, S.A. (Бельгия) или F.Hoffmann-La Roche, Ltd. (Швейцария)или Roche Diagnostics, GmbH (Германия)

Препарат отпускается по рецепту.

Структура ПЭГ непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики Пегасиса®. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения пэгинтерферона альфа-2а.

Активность Пегасиса® не следует сравнивать с другими пегилированными или непегилированными белками того же терапевтического класса.

Так же как интерферон альфа-2а, Пегасис® обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro.

У пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию Пегасисом® в дозе 180 мкг происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24–36 ч после первой инъекции препарата, вторая фаза наступает в течение следующих 4–16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом.

Рибавирин не оказывает значительного воздействия на кинетику вируса в течение первых 4–6 нед у тех пациентов, которые получают комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Всасывание. После однократного подкожного введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым лицам концентрация препарата в сыворотке начинает определяться через 3–6 ч.

Сывороточная концентрация достигает 80% от максимальной через 24 ч. Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, C_max в сыворотке отмечаются через 72–96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а — 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а.

Распределение. Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) после внутривенного введения составляет 6–14 л. По данным масс-спектрометрии, распределения по тканям и ауторадиолюминографии, полученным в исследованиях на крысах, пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в высокой концентрации в крови и также в печени, почках и костном мозге.

Метаболизм. Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью; однако исследования на крысах свидетельствуют, что радиомаркированный препарат выводится преимущественно почками.

Выведение. Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После внутривенного введения терминальный T_1/2 у здоровых добровольцев 60–80 ч, по сравнению с 3–4 ч для обычного интерферона. После подкожного введения терминальный T_1/2 около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный T_1/2 после подкожного введения может показывать не выведение, а продолжительность всасывания пэгинтерферона альфа-2а.

При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В и С через 6–8 нед терапии пэгинтерфероном альфа-2а один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2–3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение C_max и C_min составляет 1,5 –2,0. Концентрации пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживаются в течение всей недели (168 ч) после введения (см. рисунок).

Симптомы: описаны случаи передозировки Пегасиса® при введении препарата в течение 2 дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении на протяжении 1 нед (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.

Лечение: специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Нервно-психические расстройства

У некоторых больных, как во время лечения Пегасисом®, так в течение 6 мес после прекращения лечения, наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны ЦНС, в частности: депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. При терапии интерферонами альфа наблюдались и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в т.ч. агрессивное поведение (иногда направленное против других людей), спутанность сознания, нарушение психического статуса. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности этих нежелательных явлений и необходимости соответствующего лечения. В случае если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются или выявляется суицидальная настроенность, рекомендуется отменить терапию Пегасисом® и провести необходимое лечение.

Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в т.ч. в анамнезе). Если принято решение о необходимости лечения Пегасисом® пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.

Если Пегасис® будет применяться в комбинации с рибавирином, обязательно следует ознакомиться также с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

Всем пациентам перед включением в клинические исследования ХГС проводилась биопсия печени, однако в отдельных случаях (например, у пациентов с генотипом 2 или 3) лечение возможно и без гистологического подтверждения.

Необходимо учитывать текущие клинические рекомендации для определения необходимости биопсии печени перед началом лечения.

У пациентов с нормальным уровнем АЛТ прогрессирование фиброза происходит обычно медленнее, чем у пациентов с повышенным уровнем АЛТ. Это необходимо учитывать наряду с другими факторами (генотип вируса гепатита С, внепеченочные проявления, риск передачи инфекции и т.п.), влияющими на принятие решения о целесообразности проведения лечения.

Лабораторные показатели до и во время лечения

До начала лечения Пегасисом® всем больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови.

Инициация терапии возможна при следующих исходных показателях:

- число тромбоцитов >90000 клеток/мкл,

- абсолютное число нейтрофилов >1500 клеток/мкл,

- компенсированная дисфункция щитовидной железы (ТТГ и Т4 в пределах нормальных показателей).

После начала терапии общий клинический анализ крови необходимо повторить через 2 и 4 нед , а биохимический — через 4 нед; лабораторные анализы следует проводить периодически во время терапии.

В клинических исследованиях при лечении Пегасисом® снижалось как общее количество лейкоцитов, так и АЧН, обычно со второй недели терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 8 нед терапии встречалось нечасто. Снижение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата, у большинства пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 нед и возвращался к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 нед. Терапия Пегасисом®связана со снижением числа тромбоцитов, которое возвращалось к исходному уровню в течение периода наблюдения после лечения. В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы.

В клинических исследованиях при комбинированном лечении Пегасисом® и рибавирином возникновение анемии (уровень Hb <10 г/дл) наблюдалось у 15% пациентов с ХГС. Частота возникновения анемии зависит от длительности курса терапии и дозы рибавирина. У женщин риск развития анемии выше.

Как и при использовании других интерферонов, нужно соблюдать осторожность при назначении Пегасиса® в комбинации с другими миелотоксичными препаратами.

Необходимо взвесить потенциальный риск и пользу перед началом терапии у больных ХГС с неудачей ранее проводимой терапии и прервавших терапию в связи с гематологическими нежелательными явлениями, поскольку использование Пегасиса® у таких пациентов недостаточно изучено.

Эндокринная система

При использовании интерферонов альфа, в т.ч. Пегасиса®, наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшение ранее существовавших заболеваний щитовидной железы. Перед началом терапии Пегасисом® следует исследовать уровни ТТГ и Т4. Лечение Пегасисом® может быть начато или продолжено, если уровень ТТГ может поддерживаться в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидной железы необходимо исследовать ТТГ во время терапии.

Как и при терапии другими интерферонами, при применении Пегасиса® наблюдались гипогликемия, гипергликемия и сахарный диабет. Пациенты с вышеперечисленными состояниями, которые не поддаются адекватной коррекции, не должны начинать монотерапию Пегасисом® или комбинированную терапию Пегасисом®/рибавирином, а в случае развития подобных состояний во время лечения терапию следует прекратить.

Сердечно-сосудистая система

Артериальная гипертензия, суправентрикулярная аритмия, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда ассоциировались с терапией интерферонами альфа, включая Пегасис®. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется делать ЭКГ. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости снизить дозу или прекратить прием рибавирина.

Нарушение функции печени

При развитии печеночной недостаточности Пегасис® следует отменить. Так же, как и при терапии другими интерферонами альфа, увеличение уровня АЛТ по сравнению с исходным значением наблюдалось во время терапии Пегасисом®, включая пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем или клинически значимом увеличении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы или если это увеличение сопровождается повышением уровня прямого билирубина, терапию следует отменить.

В отличие от ХГС, при ХГВ обострение заболевания печени встречается нередко и сопровождается преходящим и потенциально значимым повышением уровня АЛТ. В клинических исследованиях внезапное выраженное повышение АЛТ при терапии Пегасисом® у пациентов с ХГВ сопровождалось легкими изменениями других лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. В половине случаев внезапного повышения уровня АЛТ, в 10 раз превышающего верхнюю границу нормы, доза Пегасиса® была снижена или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется более часто контролировать функцию печени во всех случаях.

Реакции гиперчувствительности

При терапии интерфероном альфа редко наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (например крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В случаях развития подобных реакций терапию отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию.

Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

Аутоиммунные заболевания

При лечении интерферонами альфа описано возникновение аутоантител и аутоиммунных заболеваний. В группе повышенного риска находятся пациенты с предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний. Пациенты с признаками или симптомами, сходными с признаками аутоиммунных заболеваний, должны проходить тщательное обследование и повторную оценку соотношения пользы и риска от продолжения терапии интерфероном.

Лихорадка и инфекции

Несмотря на то, что лихорадка может быть связана с гриппоподобным синдромом, часто возникающим при терапии интерфероном, необходимо исключить другие причины персистирующей лихорадки (в частности, серьезные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), особенно у пациентов с нейтропенией. При приеме интерферонов альфа, включая Пегасис®, сообщалось о серьезных инфекциях (бактериальных, вирусных, грибковых). Следует немедленно назначить соответствующую специфическую терапию и отменить Пегасис®.

Офтальмологические изменения

Как и при терапии другими интерферонами, при лечении Пегасисом® в редких случаях отмечалась ретинопатия, включая кровоизлияния в сетчатку, «ватные» экссудаты, отек диска зрительного нерва, неврит зрительного нерва и тромбоз артерий или вен сетчатки.

Всем пациентам перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование. Пациентам с сопутствующими заболеваниями органа зрения (например диабетическая или гипертоническая ретинопатия) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии Пегасисом®. При возникновении или ухудшении офтальмологического заболевания терапию следует отменить.

Изменения со стороны органов дыхания

Как и при терапии интерферонами альфа, при лечении Пегасисом® наблюдались побочные реакции со стороны органов дыхания, включая одышку, легочные инфильтраты, пневмонию и пневмонит. При появлении персистирующих (стойких) инфильтратов или инфильтратов неясного генеза или нарушении функции дыхания терапию следует отменить.

Изменения со стороны кожи

Применение интерферонов альфа ассоциировалось с обострением или индуцированием псориаза и саркоидоза. Больным псориазом Пегасис® следует назначать с осторожностью, а при появлении или обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене терапии.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

Перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с возможными побочными эффектами антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать совместно с препаратами для терапии ХГС. У пациентов, одновременно получавших ставудин и интерферон с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактат-ацидоза составила 3% (12/398).

Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут находиться в группе риска в отношении развития лактат-ацидоза.

Поэтому следует соблюдать осторожность при добавлении Пегасиса® и рибавирина к ВААРТ (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

У пациентов с ко-инфекцией и выраженным циррозом, получающих ВААРТ, при комбинированной терапии рибавирином и интерферонами, включая Пегасис®, повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности. Исходные показатели, которые могут быть связаны с печеночной декомпенсацией у пациентов с ко-инфекцией и циррозом, включают в себя: повышенный сывороточный билирубин, сниженный Hb, повышенную ЩФ или пониженный уровень тромбоцитов, и лечение диданозином.

Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии.

У пациентов с ко-инфекцией во время терапии необходимо тщательно контролировать функцию печени путем оценки количества баллов по шкале Чайлд-Пью. Терапию следует немедленно отменить при показателе >7 баллов по шкале Чайлд-Пью.

Следует проявлять осторожность при назначении Пегасиса® пациентам с низким уровнем CD4+-лимфоцитов (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности применения Пегасиса® у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС с количеством CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл).

Стоматологические изменения

У пациентов, получающих комбинированную терапию Пегасисом® и рибавирином, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потере зубов. Кроме того, длительный курс лечения Пегасисом® и рибавирином может вызывать сухость в полости рта, разрушающе воздействующую на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. Пациенты должны тщательно чистить зубы дважды в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательно полоскать рот.

Использование пэгинтерферона в качестве длительной поддерживающей терапии (использование вне зарегистрированных показаний)

В рандомизированном, контролируемом исследовании (HALT-C) у пациентов с ХГС и фиброзом различной стадии, не ответивших на предшествующую терапию, при монотерапии Пегасисом® в дозе 90 мкг в неделю в течение 3,5 лет не отмечалось значимого сокращения скорости прогрессирования фиброза или связанных клинических явлений.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Пегасис® оказывает слабое влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости, следует отказаться от вождения транспортного средства или работы с машинами и механизмами.

Пегилированный интерферон альфа-2а (Пегасис®) представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках E. coli.

Интерферон альфа-2а конъюгирован с бис-монометоксиполиэтиленгликолем со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина.