Рекомбинат (Recombinate)

Лечение и профилактика кровотечений у взрослых и детей, страдающих гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII).

Гиперчувствительность к октокогу альфа.

Влияние октокога альфа на репродуктивную функцию животных не изучалось.

В связи с тем, что гемофилией А женщины страдают крайне редко, безопасность применения октокога альфа у беременных женщин и женщин в период лактации не установлена. Перед назначением октокога альфа во время беременности и в период лактации врач должен тщательно взвесить потенциальные риски и ожидаемую пользу для каждого конкретного пациента.

Краткое описание профиля безопасности

В клинических исследованиях октокога альфа приняли участие 418 пациентов, получивших как минимум одно его в/в введение. Были зарегистрированы 93 нежелательные реакции. Наиболее часто были отмечены следующие нежелательные реакции: появление ингибиторов (нейтрализующие антитела к фактору VIII), головная боль и лихорадка.

Гиперчувствительность или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и зуд в месте введения, озноб, покраснение, распространенную крапивницу, головную боль, локализованную крапивницу, гипотензию, летаргию, тошноту, беспокойство, тахикардию, стеснение в груди, покалывание, рвоту, свистящее дыхание) наблюдались нечасто, но в некоторых случаях прогрессировали с развитием тяжелой анафилаксии (включая анафилактический шок).

Могут наблюдаться ассоциированные реакции гиперчувствительности.

У пациентов с гемофилией А могут возникать нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору VIII. Появление таких ингибиторов проявляется в виде недостаточного клинического ответа. Во всех таких случаях рекомендуется связываться со специализированным центром гемофилии.

Ниже представлены данные о частоте нежелательных реакций, информация о которых была получена в клинических исследованиях и из спонтанных сообщений. Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов; названия органов и систем органов приведены в соответствии с терминологией MedDRA.

Частота возникновения нежелательных реакций оценивалась в соответствии с классификацией ВОЗ по частоте их развития1: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). В пределах каждой градации частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения степени серьезности.

Инфекционные заболевания: нечасто — грипп, ларингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — появление ингибиторов фактора VIII3; нечасто — лимфангит.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактическая реакция, гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, снижение памяти, обморок, тремор, мигрень, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: нечасто — воспаление глаза.

Со стороны сосудов: нечасто — гематома, приливы жара, бледность.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — диспноэ.

Со стороны ЖКТ: нечасто — диарея, боль в верхних отделах живота, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь, гипергидроз, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — лихорадка, периферический отек, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди, озноб, изменение самочувствия, гематома в месте пункции сосуда; частота неизвестна — утомляемость, реакции в месте инъекции, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — понижение активности фактора свертывания крови VIII2, увеличение количества моноцитов, снижение гематокрита, отклонение от нормы в результатах лабораторных тестов.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — постпроцедурное осложнение, постпроцедурное кровотечение, реакция в месте проведения процедуры.

1 Частота рассчитывалась по отношению к общему числу пациентов, получавших октоког альфа (n=418).

2 Неожиданное снижение активности фактора VIII произошло у одного пациента во время непрерывном инфузии октокога на 10–14-й дни после хирургического вмешательства. В течение этого периода обеспечивалось поддержание гемостаза. Активность фактора VIII в плазме и клиренс вернулись к нормальным значениям к 15-му дню после операции. Анализы на ингибиторы к фактору VIII, проведенные по окончании непрерывной инфузии и в конце исследования, дали отрицательные результаты.

3 Информация о данной нежелательной реакции приведена ниже.

Появление ингибиторов фактора VIII

Иммуногенность октокога альфа была изучена в клинических исследованиях с участием 233 пациентов (дети и взрослые) с тяжелой гемофилией А (уровень фактора VIII ≤1%), ранее получавших лечение концентратами фактора VIII (не менее чем 150 дней введения ЛС у взрослых и детей в возрасте ≥6 лет и не менее чем 50 дней введения у детей младше 6 лет). У одного пациента после 26 дней введения октокога альфа отмечено появление ингибиторов в низком титре (2,4 единицы Бетесда (БЕ) по результатам модифицированного теста Бетесда). После прекращения участия пациента в исследовании ингибиторы больше не обнаруживались.

Медиана продолжительности применения октокога альфа у получавших ранее лечение пациентов во всех клинических исследованиях составила 97 дней (от 1 до 709 дней введения). Общая частота появления ингибиторов (как с высоким, так и с низким титром) составила 0,4% (у 1 из 233 пациентов).

В завершенном неконтролируемом клиническом исследовании 060103, у 16 из 45 (35,6%) ранее не получавших лечение пациентов с тяжелой гемофилией А (уровень фактора VIII ≤1%), применявших октоког альфа в течение не менее 25 дней, появились ингибиторы фактора VIII. У 7 (15,6%) пациентов выявлен высокий титр ингибиторов и 9 (20%) пациентов — низкий титр ингибиторов (включая одного пациента, у которого появление ингибиторов было классифицировано как транзиторное).

Факторами риска появления ингибиторов в данном исследовании являлись неевропеоидная этническая принадлежность, семейный анамнез появления ингибиторов к фактору VIII и интенсивная терапия высокими дозами октокога альфа в первые 20 дней введения. У 20 пациентов, не имевших перечисленных факторов риска, появление ингибиторов не отмечено.

Были получены данные по индукции иммунной толерантности (ИИТ) у не получавших ранее лечения пациентов и пациентов, у которых при применении октокога альфа были выявлены ингибиторы к фактору VIII. В ходе подисследования в рамках исследования 060103 с участием пациентов, ранее не получавших лечение, терапия ИИТ была документально зарегистрирована у 11 пациентов, ранее не получавших лечение. У 30 пациентов с ИИТ (исследование 060703) был осуществлен ретроспективный анализ медицинской документации. Сбор данных для реестра пациентов с ИИТ в настоящее время продолжается.

В исследовании 060201 был проведен сравнительный анализ двух режимов длительного профилактического лечения у 53 пациентов, ранее получавших лечение: схема дозирования, подобранная на основе индивидуальных фармакокинетических параметров (в пределах диапазона от 20 до 80 ME фактора VIII на 1 кг массы тела с интервалами (72±6) ч; n=23), и стандартная профилактическая схема дозирования (от 20 до 40 МЕ/кг каждые (48±6) ч; n=30). Цель схемы дозирования, подобранной на основе индивидуальных фармакокинетических параметров (и рассчитанной по специальной формуле), заключалась в поддержании минимального уровня фактора VIII ≥1% при 72-часовых интервалах между введениями. Данные этого исследования доказывают, что обе профилактические схемы дозирования сопоставимы по показателям уменьшения частоты кровотечений.

Гиперчувствительность

Реакции аллергического типа включали анафилаксию и проявлялись головокружением, парестезией, сыпью, приливами, отеком лица, крапивницей и зудом.

Применение октокога альфа у детей

За исключением образования ингибиторов у ранее не получавших лечение пациентов и катетерассоциированных осложнений, никакие различия по частоте нежелательных реакций у пациентов разного возраста в клинических исследованиях выявлены не были.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Информация о подозреваемых нежелательных реакциях позволяет постоянно следить за соотношением польза/риск применения октокога альфа. Врачи, применяющие октоког альфа для лечения пациентов с гемофилией А, должны сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях, развившихся в пострегистрационный период наблюдений, в национальные органы фармакологического надзора в соответствии со стандартной процедурой.

При температуре 2–8 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года (6 мес при комнатной температуре).

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Реакции гиперчувствительности

При в/в введении белковых ЛС возможно развитие аллергических реакций, а октоког альфа является белком.

При применении октокога альфа сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности аллергического типа, включая анафилаксию, которые проявлялись в виде головокружения, парестезии, сыпи, покраснения и отека лица, крапивницы и зуда.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках реакций гиперчувствительности немедленного типа, таких как крапивница, зуд, генерализованная сыпь, ангионеврогический отек, гипотония (сопровождающаяся головокружением и обмороками), шок и острое расстройство дыхания (чувство стеснения в груди, свистящее дыхание). Пациентам должно быть рекомендовано при возникновении этих симптомов немедленно прекратить применение октокога альфа и обратиться к лечащему врачу.

При анафилактическом шоке необходимо провести общепринятые противошоковые мероприятия.

Образование ингибиторов фактора VIII

Появление нейтрализующих антител к фактору VIII (ингибиторов) является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А, которое клинически проявляется снижением прокоагулянтной активности ЛС, содержащих фактор VIII. Ингибиторы представляют собой IgG. Титр ингибиторов измеряется в БЕ на мл плазмы с помощью модифицированного метода Бетесда.

При появлении ингибиторов фактора VIII у пациентов может наблюдаться недостаточный клинический ответ на октоког альфа. В таком случае рекомендуется обращаться в специализированный центр лечения гемофилии. Риск появления ингибиторов коррелирует с длительностью применения ЛС, содержащих фактор VIII (риск наиболее высок в течение первых 20 дней введения), а также с генетическими факторами и факторами окружающей среды. Редко ингибиторы могут появляться после первых 100 дней введения.

Наблюдались случаи повторного образования ингибиторов (в низком титре) у ранее получивших терапию в течение более 100 дней введения пациентов после перевода с одного ЛС, содержащего фактор VIII, на другое. Поэтому после перехода с лечения одним ЛС, содержащим фактор VIII, на другое следует осуществлять постоянный контроль (как клинический, так и лабораторный) за пациентами, получающим такое лечение, с целью своевременного обнаружения ингибиторов.

В целом, за пациентами, получавшими лечение ЛС, содержащими фактор свертывания VIII, следует тщательно наблюдать на предмет появления ингибиторов путем проведения соответствующих клинических и лабораторных тестов. Если ожидаемый уровень активности фактора VIII в плазме не достигнут или при применении адекватной дозы не удается контролировать кровотечение, необходимо выполнить соответствующий анализ для выявления ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов фактора VIII лечение может быть неэффективным, при этом необходимо рассмотреть применение альтернативных методов лечения. Лечение таких пациентов должен проводить врач, имеющий опыт лечения гемофилии при наличии ингибиторов фактора VIII.

Профилактическая терапия октокогом альфа с индивидуальным подбором дозы

Для поддержания базового уровня фактора VIII ≥1% при междозовом интервале, составляющем 72 ч, разовая доза октокога альфа может быть индивидуально подобрана врачом с учетом значений индивидуальных фармакокинетических показателей. В клиническом исследовании было показано, что профилактический режим дозирования (20–40) МЕ/кг каждые (48±6) ч имеет сходную клиническую эффективность с режимом (20±80) МЕ/кг с интервалом (72±6) ч, при этом доказано значительное снижение частоты кровотечений при проведении профилактического лечения в сравнении с лечением по требованию.

Режим стандартной профилактики с в/в введением октокога альфа через день и режим индивидуального профилактического лечения с подбором дозы в зависимости от фармакокинетических параметров и с введением октокога альфа каждый третий день имеют сравнимую эффективность.

Катетерассоциированные осложнения при лечении

Если требуется применение устройства для центрального венозного доступа, то существует риск развития катетерассоциированных осложнений, таких как местная инфекция, бактериемия, тромбоз в месте установки катетера.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания. Октоког альфа не оказывает влияние на способность управления транспортными средствами и способность работать с механизмами.