Рековелль®

Раствор для подкожного введения

Состав

1 картридж содержит:

действующее вещество: фоллитропин дельта 12,0 мкг, 36,0 мкг или 72,0 мкг;

вспомогательные вещества: фенол 1,8 мл, 5,4 мл или 10,8 мл, полисорбат-20 0,0018 мг, 0,0054 мг или 0,0108 мг, L-метионин 0,36 мг, 1,1 мг или 2,2 мг, натрия сульфат декагидрат 11,4 мг, 34,3 мг или 68,6 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат 0,10 мг, 0,31 мг или 0,62 мг, фосфорная кислота концентрированная до pH 6,5, натрия гидроксид до pH 6,5, вода для инъекций до 0,36 мл, до 1,08 мл или до 2,16 мл.

Прозрачный бесцветный раствор.

Контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении следующих вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) или интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ).

• гиперчувствительность к фоллитропину дельта или любому из вспомогательных веществ в составе препарата;

• опухоли гипофиза или гипоталамуса;

• возраст до 18 лет;

• рак яичников, матки или молочной железы;

• беременность и период грудного вскармливания;

• кровотечение из половых путей неясной этиологии;

• наличие кист или увеличение размера яичников, не связанных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ);

• первичная недостаточность функции яичников;

• аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью;

• миома матки, несовместимая с беременностью.

При наличии в анамнезе женщины заболеваний щитовидной железы и надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области до начала применения рчФСГ должна быть проведена соответствующая терапия.

С осторожностью

При наличии у женщины факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение с индексом массы тела (ИМТ) >30 кг/м²), тромбофилия); заболевания маточных труб в анамнезе.

Беременность

Применение препарата Рековелль® во время беременности противопоказано. При применении в клинической практике для контролируемой гиперстимуляции яичников тератогенного действия гонадотропинов не выявлено. Данные о случайном применении препарата Рековелль® отсутствуют. В исследованиях на животных было показано, что фоллитропин дельта обладает репродуктивной токсичностью при применении в дозах, превышающих максимальную терапевтическую дозу для человека.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Рековелль® в период грудного вскармливания противопоказано.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) при применении препарата Рековелль® были: головная боль, боль и дискомфорт в области таза, СГЯ, тошнота, боль в области придатков матки и повышенная утомляемость. При проведении клинических исследований было отмечено, что при повторных циклах стимуляции яичников частота развития HP снижается.

HP, возможные при применении фоллитропина дельта, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их развития, согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100).

Проведение контролируемой гиперстимуляции яичников связано с высоким риском развития СГЯ. При СГЯ со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются следующие HP: боль, вздутие и дискомфорт в животе, тошнота, рвота и диарея. Редко при СГЯ развиваются перекрут яичника и тромбоэмболические осложнения.

При применении гонадотропинов имеется риск развития иммуногенности с образованием антител к рчФСГ.

Исследований взаимодействия фоллитропина дельта с другими лекарственными средствами не проводилось. В пострегистрационном периоде применения препарата Рековелль® не сообщалось о каких-либо клинически значимых взаимодействиях фоллитропина дельта с другими лекарственными средствами.

Лечение препаратом Рековелль® следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Режим дозирования препарата Рековелль® подбирается индивидуально для каждой пациентки и должен быть направлен на получение ответа яичников при благоприятных показателях эффективности и безопасности, т.е. получения достаточного количества ооцитов и снижения частоты возникновения синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Доза препарата указывается в микрограммах. Режим дозирования и доза препарата Рековелль® не могут применяться к другим лекарственным препаратам гонадотропинов.

В первом цикле терапии суточная доза препарата определяется на основании концентрации антимюллерова гормона (АМГ) в плазме крови и массы тела пациентки. При подборе дозы необходимо взять за основу последнее значение АМГ (за предшествующие 12 месяцев), определенное с помощью автоматизированного иммунотеста типа «Elecsys АМН Plus». На протяжении первого цикла лечения доза препарата не должна меняться.

У женщин с концентрацией АМГ <15 пмоль/л независимо от массы тела суточная доза составляет 12 мкг. При концентрации АМГ ≥15 пмоль/л суточная доза фоллитропина дельта варьирует в диапазоне 0,10-0,19 мкг/кг массы тела с учетом концентрации АМГ (см. таблицу 1). Для соответствия рассчитанной дозировки препарата шкале на шприц-ручке, возможно округление дозы до ближайших 0,33 мкг. Максимальная суточная доза препарата в первом цикле стимуляции составляет 12 мкг.

Для определения дозы препарата Рековелль® необходимо измерить массу тела пациентки (без обуви и верхней одежды) непосредственно перед началом цикла стимуляции.

Таблица 1
Режим дозирования

Концентрация АМГ выражается в пмоль/л и округляется до целого числа. Если значение АМГ представлено в нг/мл, необходимо перевести единицы измерения в пмоль/л путем умножения на 7,14 (нг/мл×7,14 = пмоль/л).

Терапию препаратом Рековелль® начинают на 2 или 3 день менструального цикла и продолжают вплоть до образования необходимого количества фолликулов (≥3 фолликулов диаметром ≥17 мм), которое происходит в среднем к 9-му дню введения (в диапазоне от 5 до 20 дней). Для индукции окончательного созревания фолликулов однократно вводят 250 мкг рекомбинантного человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ) или 5000 ME ХГЧ. Если у пациентки отмечается формирование большого числа фолликулов (>25 фолликулов диаметром ≥12 мм) введение препарата Рековелль® необходимо прекратить, индукция окончательного созревания фолликулов не проводится.

При необходимости дополнительных циклов терапии суточная доза препарата Рековелль® может быть сохранена или скорректирована в зависимости от выраженности реакции яичников в предыдущем цикле. Если выраженность ответа яичников в предыдущем цикле была удовлетворительной, без развития СГЯ, следует применять препарат в аналогичной дозе. В случае недостаточно выраженного ответа яичников в предшествующем цикле, следует увеличить дозу препарата на 25% или 50%, в зависимости от ответа пациента на лечение. Если в предыдущем цикле стимуляции яичников наблюдался избыточный ответ яичников, необходимо снизить дозу препарата на 20% или 33% в следующем цикле, в зависимости от выраженности ответа на лечение. В случае развития СГЯ в предыдущем цикле или риска возникновения СГЯ необходимо уменьшить суточную дозу на 33% в последующем цикле. Максимальная суточная доза препарата 24 мкг.

Препарат Рековелль® предназначен для п/к, предпочтительно в область передней брюшной стенки. Первую инъекцию препарата следует проводить под непосредственным наблюдением медицинского работника. Ежедневные однократные инъекции препарата рекомендуется проводить в одно и то же время, каждый раз меняя место инъекции. Самостоятельное введение препарата могут проводить лишь должным образом обученные пациенты, которые в случае необходимости имеют возможность проконсультироваться с врачом.

Применение препарата в особых клинических группах пациенток

Нарушение функции почек и печени

В клинических исследованиях препарата Рековелль® не проводилась оценка фармакокинетики, эффективности и безопасности применения препарата у пациенток с почечной и печеночной недостаточностью. В связи с ограничением клинических данных, информация о необходимости коррекции режима дозирования препарата отсутствует.

Ановуляция, связанная с синдромом поликистозных яичников

Применение препарата Рековелль® не исследовалось у пациенток с ановуляцией, связанной с СПКЯ. Клинические исследования препарата проводились у женщин с СПКЯ, без нарушений менструального цикла.

У пациенток пожилого возраста

Препарат не применяется у пациенток пожилого возраста в связи с отсутствием показаний.

При температуре 2–8 °C в оригинальной картонной упаковке (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. после начала использ/ования - не более 28 сут. (при t 2-25 град.)

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Раствор для подкожного введения, 33,3 мкг/мл.

По 0,36 мл, 1,08 мл или 2,16 мл препарата в картридж из силиконизированного бесцветного стекла типа I объемом 3 мл. Картридж с одной стороны обжат алюминиевым колпачком, лакированным с внутренней стороны в золотой цвет с двумя слоями (бромбутил/полиизопрен) резиновой прокладки, с другой стороны укупорен силиконизированным поршнем из резины типа I.

По 1 картриджу с 0,36 мл препарата, встроенному в шприц-ручку, и 3 иглы для инъекций в контурной ячейковой упаковке в пачке картонной с инструкцией по применению.

По 1 картриджу с 1,08 мл препарата, встроенному в шприц-ручку, и 6 игл для инъекций в контурной ячейковой упаковке в пачке картонной с инструкцией по применению.

По 1 картриджу с 2,16 мл препарата, встроенному в шприц-ручку, и 9 игл для инъекций в контурной ячейковой упаковке в пачке картонной с инструкцией по применению.

Фоллитропин дельта – рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон человека (рчФСГ), является препаратом, стимулирующим рост и развитие фолликулов. При подкожном введении (п/к) рчФСГ наблюдается образование множественных зрелых фолликулов. Аминокислотная последовательность двух субъединиц фоллитропина дельта идентична последовательности аминокислот в эндогенном рчФСГ человека. Синтез фоллитропина дельта осуществляется с использованием клеток человека линии PER.C6, поэтому профиль гликозилирования отличен от фоллитропина альфа и фоллитропина бета.

При проведении теста Steelman-Pohley у крыс in vivo при ежедневном введении фоллитропина дельта и фоллитропина альфа, используемых в эквивалентных дозах, выраженных в единицах действия (ME), более выраженный ответ яичников наблюдался у особей, получавших фоллитропин дельта (ответ яичников оценивался по концентрации эстрадиола, ингибина В и размеру фолликулов). Поскольку данный тест не позволяет дать полную оценку биологической активности препарата, дозировка фоллитропина дельта приводится в микрограммах, а не в единицах действия (ME).

При увеличении дозы фоллитропина дельта и концентрации антимюллерова гормона (АМГ) в плазме крови число созревших фолликулов увеличивается. Наоборот, при большой массе тела число созревших фолликулов уменьшается (имеет клиническое значение только при применении фоллитропина дельта в дозировке ниже 12 мкг).

Фармакокинетический профиль фоллитропина дельта изучался у здоровых женщин и пациенток, проходящих контролируемую гиперстимуляцию яичников в рамках проведения программ вспомогательных репродуктивных технологий (процедуры ЭКО/ИКСИ). При ежедневном п/к равновесная концентрация фоллитропина дельта достигается через 6-7 дней, при этом концентрация препарата в плазме крови в 3 раза превышает концентрацию препарата после первого введения. Концентрация фоллитропина дельта в плазме крови обратно пропорциональна величине массы тела, в связи с чем необходимо подбирать дозировку препарата с учетом массы тела. Системное действие фоллитропина дельта выражено сильнее, чем у фоллитропина альфа.

Всасывание: при ежедневном п/к максимальная концентрация фоллитропина дельта достигается примерно через 10 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 64%.

Распределение: после п/к кажущийся объем распределения составляет около 25 л, а при внутривенном введении объем распределения 9 л (при достижении равновесной концентрации). В терапевтическом диапазоне выраженность системного действия фоллитропина дельта прямо пропорциональна введенной дозе препарата.

Выведение: фоллитропин дельта, предположительно, выводится в основном почками, как и другие фоллитропины. В неизмененном виде почками выводится около 9% действующего вещества. При однократном п/к фоллитропина дельта период полувыведения составляет около 40 ч, при последующих п/к – около 28 ч. При п/к кажущийся клиренс препарата составляет 0,6 л/ч, а при внутривенном введении – 0,3 л/ч. В связи с выраженным системным действием при последующих введениях препарата наблюдается низкий кажущийся клиренс около 0,6 л/ч, приводящий к высокой эффективности.

Случаи передозировки при приеме препарата Рековелль® неизвестны, однако в таких ситуациях возможно развитие СГЯ.

Фоллитропин дельта обладает выраженной гонадотропной активностью, в связи с чем при применении препарата могут развиваться HP от легкой до тяжелой степени тяжести. Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения бесплодия!

Применение гонадотропинов требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования. Перед началом применения и в процессе терапии фоллитропином дельта следует контролировать состояние яичников (УЗИ, в т.ч. с определением концентрации эстрадиола в плазме крови). Необходимо применять препарат в индивидуально подобранной дозе, для получения ответа яичников при благоприятных показателях эффективности и безопасности. Выраженность ответа яичников на введение фоллитропина дельта у разных пациенток может варьировать от слабого ответа до чрезмерного.

Перед началом применения препарата Рековелль® рекомендуется проведение диагностики причин бесплодия как у женщины, так и у ее партнера, а также установить возможные противопоказания к беременности. Перед началом лечения необходимо провести обследование женщины на наличие заболеваний щитовидной железы и надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области и при необходимости провести соответствующее лечение.

При определении дозы препарата Рековелль® не рекомендуется использовать результаты определения концентрации АМГ, полученные иммунотестом отличным от автоматизированного теста типа «Elecsys АМН Plus».

У пациенток, проходящих процедуру контролируемой стимуляции роста фолликулов, может наблюдаться увеличение яичников и существует риск развития СГЯ. При соблюдении режима дозирования в сочетании с мониторингом проводимой терапии возможно минимизировать риск возникновения вышеуказанных реакций.

Синдром гиперстимуляции яичников

В определенной степени, увеличение яичников представляет ожидаемую реакцию на проведение контролируемой гиперстимуляции яичников и чаще развивается у пациенток с СПКЯ, обычно регрессирует самостоятельно, без дополнительной терапии.

В отличие от неосложненного увеличения яичников, клинические симптомы СГЯ могут проявляться с нарастающей выраженностью. Они включают в себя: значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости.

Для снижения риска развития СГЯ необходимо проводить тщательный и частый мониторинг созревания фолликулов. В тяжелых случаях СГЯ возможны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии. гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, экссудативного плеврита, гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома. Очень редко СГЯ тяжелой степени может осложняться перекрутом яичника или тромбоэмболическими осложнениями, такими как тромбоэмболия легочной артерии, ишемический инсульт или инфаркт миокарда.

Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию СГЯ, если не вводится ХГЧ с целью окончательного созревания фолликулов. СГЯ может быть более тяжелым и затяжным при развитии беременности. Поэтому в случае СГЯ не следует вводить ХГЧ, а пациентку следует предупредить о необходимости воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 ч до нескольких дней), становясь серьезным медицинским осложнением. Наиболее часто СГЯ развивается после завершения гормональной терапии, позднее развитие СГЯ возможно вследствие гормональных изменений при беременности. Поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентками, по крайней мере, в течение не менее 2-х недель после окончательного созревания фолликулов.

Тромбоэмболические осложнения

У женщин с известными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений такими, как индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (ИМТ >30 кг/м²) или тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во время или после лечения гонадотропинами. В таких случаях польза их применения должна быть сопоставлена с возможным риском. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений.

Перекрут яичника

При проведении ВРТ описаны случаи развития перекрута яичника. Причиной перекрута яичника могут быть СГЯ. беременность, проведенные ранее хирургические вмешательства на брюшной полости, перекрут яичника в анамнезе, наличие кисты яичника в настоящее время или в анамнезе, а также СПКЯ. Повреждения яичника вследствие нарушения притока крови могут быть уменьшены при своевременной диагностике и проведении экстренной деторсии яичника.

Многоплодная беременность

При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов.

В случае проведения ВРТ вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от числа введенных эмбрионов, их качества и возраста пациентки. В редких случаях отмечались случаи беременности двойней даже при переносе одного эмбриона.

Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения.

Прерывание беременности

Частота прерывания беременности (выкидыша, самопроизвольного аборта) у пациенток, которым проводится контролируемая стимуляция яичников в рамках программ ВРТ, выше, чем у здоровых женщин.

Эктопическая беременность

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, имеется высокий риск возникновения эктопической беременности. Распространенность внематочной беременности после ВРТ выше по сравнению с общей популяцией.

Новообразования органов репродуктивной системы

Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин после проведения нескольких курсов лечения бесплодия. В настоящее время не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

Врожденные пороки развития

Распространенность врожденных пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Нарушение функции печени и почек

Применение фоллитропина дельта у пациенток с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени или печеночной недостаточностью не изучалось.

Содержание натрия

Препарат Рековелль® практически не содержит натрий (менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Применение препарата Рековелль® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.