Ревацио® (Revatio™)

Таблетки: покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «RVT 20» на одной стороне и «Pfizer» — на другой.

Вазодилатирующее.

Легочная гипертензия.

• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;

• веноокклюзионная болезнь легких;

• совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме;

• совместное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол и ритонавир) (см. «Взаимодействие»);

• потеря зрения в одном глазу вследствие передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва;

• наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит);

• тяжелое нарушение функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

• инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе;

• тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт. ст., дАД менее 50 мм рт. ст.);

• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

• возраст до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились).

С осторожностью: I или IV функциональные классы ЛАГ; анатомическая деформация пениса (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз); заболевания, сопровождающиеся кровотечением, или обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт. ст.), обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия); редко встречающийся синдром множественной системной атрофии, проявляющийся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы, гиповолемия; передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нерва в анамнезе; совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицин, саквинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) и α-адреноблокаторами; совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4.

В опытах на животных препарат не оказывал прямое или непрямое нежелательное действие на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных показали токсическое воздействие по отношению к постнатальному развитию. Поскольку адекватные контролируемые исследования применения силденафила у беременных не проводились, применять препарат Ревацио® во время беременности можно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли силденафил в грудное молоко. При необходимости применения препарата Ревацио® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Доклинические исследования не показали отрицательное влияние силденафила на фертильность.

Побочные явления по классификации MedDRA по системам органов и частоте: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; редко — ≥1/1000, <1/100; очень редко — <1/1000; частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто — воспаление подкожной клетчатки, грипп, неуточненный синусит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — неуточненная анемия.

Метаболизм и питание: часто — задержка жидкости (отеки).

Психические нарушения: часто — бессонница, тревога.

Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль; часто — тремор, парестезия, неуточненное чувство жжения, гипестезия; частота неизвестна — мигрень.

Со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, неуточненные нарушения зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, воспаление глаз, покраснение глаз; редко — снижение остроты зрения, диплопия, нарушение чувствительности глаза.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго; частота неизвестна — внезапная глухота.

Сосудистые нарушения: очень часто — гиперемия (покраснение кожи лица); частота неизвестна — снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто — неуточненный бронхит, носовое кровотечение, неуточненный ринит, кашель, заложенность носа.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, диспепсия; часто — неуточненный гастрит, неуточненный гастроэнтерит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, эритема, повышенное потоотделение в ночное время суток; частота неизвестна — кожная сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — боль в конечностях; часто — миалгия, боль в спине.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто — гинекомастия, гемоспермия; частота неизвестна — приапизм, длительная эрекция.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — лихорадка.

Общая частота прекращения лечения препаратом Ревацио® в рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза в сутки была низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо (2,9%).

В плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект адъювантной терапии препаратом Ревацио® как дополнения к в/в введению эпопростенола. 134 пациента с ЛАГ получали препарат Ревацио® в суточных дозах от 20 до 80 мг 3 раза в сутки и эпопростенол, и 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составила 16 нед. Общая частота прекращения терапии из-за неблагоприятных событий в группе силденафил/эпопростенол составляла 5,2% по сравнению с 10,7% в группе плацебо/эпопростенол.

Исследования взаимодействия силденафила с другими ЛС проводились на здоровых добровольцах, за исключением случаев, указанных отдельно. Данные результаты справедливы для других групп пациентов и методов введения.

Влияние других ЛС на фармакокинетику силденафила

Исследования in vitro

Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (минорный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы — повышать его клиренс.

Исследования in vivo

В исследовании здоровых мужчин-добровольцев применение антагониста эндотелина бозентана, который является умеренным индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19, в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) приводило к снижению AUC и C_max силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) на 62,6 и 55,4% соответственно. Хотя совместный прием двух препаратов не сопровождался клинически значимыми изменениями АД в положении лежа и стоя и хорошо переносился здоровыми добровольцами, силденафил совместно с бозентаном следует применять с осторожностью.

Применение ритонавира (500 мг 2 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в комбинации с силденафилом (100 мг однократно) приводило к увеличению C_max силденафила на 300% (в 4 раза) и AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составила около 200 против 5 нг/мл при назначении только силденафила, что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Сочетанное применение силденафила с ритонавиром не рекомендуется.

Совместное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и изофермента CYP3A4, с силденафилом (100 мг однократно) приводит к увеличению C_max силденафила на 140% и AUC на 210% соответственно. Силденафил не оказывал влияние на фармакокинетику саквинавира (см. «Способ применения и дозы»).

Наиболее сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут оказывать действие, сходное с действием ритонавира.

При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг на фоне терапии эритромицином, являющимся умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) выявлено увеличение AUC силденафила на 182% (см. «Способ применения и дозы»).

Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, предположительно могут оказать эффект, сходный с эффектом ритонавира. Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как саквинавир или эритромицин, могут увеличить AUC в 7 раз. В связи с этим при одновременном применении с силденафилом следует корректировать дозу ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы»).

У здоровых мужчин-добровольцев азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывал влияние на AUC, C_max, T_max, константу скорости элиминации или T_1/2 силденафила и его основного циркулирующего метаболита.

Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение концентраций силденафила (50 мг) в плазме крови здоровых добровольцев на 56%.

Однократный прием антацидов (магния гидроксид и алюминия гидроксид) не оказывал влияние на биодоступность силденафила.

Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) не оказывало влияние на фармакокинетику силденафила.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и β-адреноблокаторы

Установлено, что у пациентов с ЛАГ снижается клиренс силденафила приблизительно на 30% при одновременном применении со слабыми или средними ингибиторами изофермента CYP3A4 и на 34% при одновременном применении с β-адреноблокаторами. AUC силденафила при его применении в дозе 80 мг 3 раза в сутки была в 5 раз выше, чем при назначении препарата в дозе 20 мг 3 раза в сутки. В исследованиях взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как саквинавир и эритромицин (исключая самые сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир), AUC силденафила в этом диапазоне концентраций увеличивалась.

Индукторы изофермента CYP3A4

Клиренс силденафила увеличивается приблизительно в 3 раза при одновременном применении со слабыми индукторами изофермента CYP3A4, что соответствует эффекту бозентана на клиренс силденафила у здоровых добровольцев. Ожидается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4 приведет к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови. При одновременном применении силденафила (в дозе 20 мг 3 раза в сутки) у взрослых пациентов с ЛАГ и бозентана в стабильной дозе (62,5–125 мг 2 раза в сутки) отмечалось такое же снижение экспозиции силденафила, как и при применении у здоровых добровольцев.

Влияние силденафила на фармакокинетику других ЛС

Исследования in vitro

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 цитохрома Р450 (IC₅₀ ≥150 мкмоль). Не ожидается, что силденафил будет оказывать влияние на соединения, являющиеся субстратами этих изоферментов, в клинически значимых концентрациях.

Исследования in vivo

Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ и усиливает гипотензивное действие нитратов. Его совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любых формах противопоказано.

При одновременном назначении α-адреноблокатора доксазозина (4 и 8 мг) и силденафила (25, 50 и 100 мг) пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа составило 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт. ст., а в положении стоя — 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт. ст. соответственно. При назначении силденафила пациентам, получающим доксазозин, отмечены редкие случаи развития ортостатической гипотензии, сопровождавшейся головокружением, но не обмороком.

Применение силденафила у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, может привести к клинически значимой артериальной гипотензии у пациентов с лабильностью АД.

При изучении взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено в положении лежа дополнительное снижение сАД и дАД на 8 и 7 мм рт. ст. соответственно. Сходное снижение АД отмечалось при применении одного силденафила у здоровых добровольцев.

Признаки взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9, не выявлены.

Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительное увеличение времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при C_max этанола в крови 80 мг/дл.

У здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение AUC и C_max бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 и 42% соответственно.

При одновременном применении бозентана в начальной дозе 62,5–125 мг 2 раза в сутки у взрослых пациентов с ЛАГ и силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки отмечается меньшее увеличение AUC бозентана по сравнению со здоровыми добровольцами, получающими силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки.

Силденафил в однократной дозе 100 мг не оказывал влияние на равновесную фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ — саквинавира и ритонавира — которые являются субстратами изофермента CYP3A4.

Силденафил не оказывал клинически значимое влияние на концентрацию пероральных контрацептивов в плазме крови (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг).

Внутрь. Рекомендуемая доза препарата Ревацио® — 20 мг 3 раза в сутки с интервалом около 6–8 ч независимо от приема пищи. Максимальная рекомендуемая доза составляет 60 мг.

Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки.

Нарушение функции печени: коррекция дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (5–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение препарата не исследовалось (см. «Противопоказания»).

Пожилые пациенты (≥65 лет): коррекция дозы не требуется.

Дети. Применение силденафила у детей младше 18 лет не рекомендуется (недостаточно данных по эффективности и безопасности).

Применение у пациентов, получающих сопутствующую терапию. Сочетанное применение силденафила и эпопростенола рассматривается в разделах «Фармакодинамика» и «Побочные эффекты».

Контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения силденафила в сочетании с другими препаратами (бозентан, илопрост) для лечения легочной гипертензии не проводились. Комбинированную терапию препаратом Ревацио® с указанными препаратами следует проводить с осторожностью, возможно, может потребоваться коррекция дозы силденафила. Тем не менее, нет данных о необходимости повышения дозы силденафила при одновременном применении с бозентаном.

Эффективность и безопасность применения препарата Ревацио® в сочетании с другими ингибиторами ФДЭ-5 у пациентов с ЛАГ не изучена.

Одновременное применение силденафила с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир) не рекомендуется. Однако в случае необходимости такого сочетания, дозу препарата Ревацио® следует уменьшить до 20 мг 2 раза в сутки у пациентов, которые уже получают такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как эритромицин и саквинавир. При необходимости одновременного применения с более мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу препарата Ревацио® следует уменьшить до 20 мг 1 раз в сутки.

В сухом месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг. В блистере из ПВХ/алюминиевой фольги, 15 шт. 6 блистеров в картонной пачке. На лицевую сторону картонной пачки с обоих краев справа и слева наносятся перфорированные строчки контроля первого вскрытия в виде полуокружностей. Защитный голографический стакер располагается в правом нижнем углу передней поверхности пачки. Боковые поверхности пачки плотно склеиваются при упаковке препарата.

«Пфайзер ПГМ». Зон Эндюстриэль, 29 рут дез Эндюстри, 37530 Посэ-сюр-Сис, Франция.

Претензии потребителей направлять по адресу представительства корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» в Российской Федерации: 123317, Москва, Пресненская наб., 10, БЦ «Башня на набережной», блок С.

Тел.: (495) 287-50-00; факс: (495) 287-53-00.

Силденафил — мощный селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5. Поскольку ФДЭ-5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозных телах полового члена, но и в сосудах легких, силденафил, являясь ингибитором этого фермента, увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и в меньшей степени — других сосудов.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ-5 in vitro. Его активность в отношении ФДЭ-5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов ФДЭ: ФДЭ-6, участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза, — в 10 раз; ФДЭ-1 — в 80 раз; ФДЭ-2, ФДЭ-4, ФДЭ-7 — ФДЭ-11 — более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ-5 примерно в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭ-3, цАМФ-специфической ФДЭ, участвующей в сокращении сердца.

Силденафил вызывает небольшое и преходящее снижение АД, которое в большинстве случаев не сопровождается клиническими симптомами. После приема силденафила внутрь в дозе 100 мг максимальное снижение сАД и дАД в положении лежа составило в среднем 8,3 и 5,3 мм рт. ст. соответственно. После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у здоровых мужчин-добровольцев отмечалось максимальное снижение сАД и дАД в положении лежа в среднем на 9 и 8,4 мм рт. ст. соответственно.

После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с системной артериальной гипертензией сАД и дАД снижалось в среднем на 9,4 и 9,1 мм рт. ст. соответственно.

У пациентов с легочной гипертензией, получавших силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки, снижение АД было менее выраженным: сАД и дАД снижалось на 2 мм рт. ст.

При однократном приеме внутрь в дозах до 100 мг здоровыми добровольцами силденафил не оказывал существенное влияние на показатели ЭКГ. При применении препарата в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной гипертензией клинически значимые изменения ЭКГ не выявлялись.

При изучении гемодинамических эффектов силденафила при однократном приеме внутрь в дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелым коронарным атеросклерозом (стеноз по крайней мере одной коронарной артерии более 70%) среднее сАД и дАД в покое снизилось на 7 и 6% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Систолическое давление в легочной артерии снижалось в среднем на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток в стенозированных коронарных артериях.

У некоторых пациентов через 1 ч после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсуорта-Манселла 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности цветовосприятия (синий/зеленый цвет); через 2 ч после приема препарата эти изменения исчезали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ-6, участвующей в процессе передачи света в сетчатой оболочке глаза. Силденафил не оказывает влияние на остроту зрения, восприятие контрастности, данные электроретинографии, ВГД или диаметр зрачка.

У пациентов с подтвержденной начальной возрастной дегенерацией макулы силденафил при однократном приеме в дозе 100 мг не вызывал существенных изменений зрительных функций, в частности остроты зрения, оцениваемой с помощью решетки Амслера, способности различать цвета светофора, оцениваемые методом периметрии Хамфри, и преходящих нарушений зрительных функций, оцениваемых с помощью метода фотостресса.

Эффективность у взрослых пациентов с легочной гипертензией. Исследовали эффективность силденафила у 278 пациентов с первичной легочной гипертензией (63%), ассоциировавшейся с диффузными заболеваниями соединительной ткани (30%), и легочной гипертензией, развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца (7%). У большинства пациентов имелся II (107; 39%) или III (160; 58%) функциональный класс легочной гипертензии по классификации ВОЗ, реже определялись I (1; 0,4%) или IV (9; 3%) функциональные классы. Пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 45% или фракцией укорочения размера левого желудочка менее 0,2 в исследование не включали, так же как и пациентов, для которых оказалась неэффективной терапия бозентаном. Силденафил в дозах 20, 40 или 80 мг применяли вместе со стандартной терапией (пациенты контрольной группы получали плацебо). Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 12 нед после начала лечения. Во всех трех группах пациентов, получавших силденафил в разных дозах, она достоверно увеличивалась по сравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции (с поправкой на плацебо) составило 45, 46 и 50 м у пациентов, получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг соответственно. Достоверные различия между группами больных, принимавших силденафил, не выявлены.

Улучшение в результатах теста 6-минутной ходьбы отмечалось после 4 нед терапии. Данный эффект сохранялся на 8-й и 12-й нед терапии. Средний терапевтический эффект последовательно наблюдался в результатах теста 6-минутной ходьбы во всех группах силденафила по сравнению с плацебо в популяциях пациентов, специально отобранных по следующим признакам: демографическим, географическим и по особенностям заболевания. Базовые параметры (тест ходьбы и гемодинамика) и эффекты в основном были схожими в группах пациентов с легочной гипертензией различных функциональных классов по ВОЗ и различных этиологий.

Статистически значимое повышение результатов теста 6-минутной ходьбы наблюдалось в группе пациентов, получавших 20 мг силденафила. Для пациентов с легочной гипертензией функциональных классов II и III улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы, скорректированные по плацебо, составляет 49 и 45 м соответственно.

У пациентов, получавших силденафил во всех дозах, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось по сравнению с плацебо. С поправкой на эффект плацебо снижение давления в легочной артерии составило у получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг пациентов, 2,7, 3 и 5,1 мм рт. ст. соответственно. Статистически достоверная разница между эффектом различных доз силденафила не отмечалась. Кроме того, выявлялось улучшение следующих показателей: сопротивление легочных сосудов, давление в правом предсердии и сердечный выброс. Изменения ЧСС и сАД были незначительными. Степень снижения сопротивления легочных сосудов превосходила степень снижения периферического сосудистого сопротивления. У пациентов, получавших силденафил, выявили тенденцию к улучшению клинического течения заболевания, в частности снижение частоты госпитализаций по поводу легочной гипертензии. Доля пациентов, состояние которых улучшилось, по крайней мере, на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12 нед, в группах силденафила была выше (28, 36 и 42% пациентов, получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг соответственно), чем в группе плацебо (7%). Кроме того, лечение силденафилом по сравнению с плацебо приводило к улучшению качества жизни, особенно по показателям физической активности, и тенденции к улучшению индекса одышки Борга. Процент пациентов, которым к стандартной терапии пришлось добавить препарат еще одного класса, в группе плацебо был выше (20%), чем в группах пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) и 80 мг (10%).

Информация по долгосрочной выживаемости. В продленном исследовании было установлено, что Ревацио® повышает выживаемость пациентов с легочной гипертензией.

Эффективность у взрослых пациентов с легочной гипертензией при совместном применении с эпопростенолом. Эффективность силденафила изучали у 267 пациентов со стабильным течением легочной гипертензии на фоне в/в введения эпопростенола. В исследование включали пациентов с первичной легочной гипертензией и легочной гипертензией, ассоциировавшейся с диффузными заболеваниями соединительной ткани.

Пациенты были рандомизированы на группы плацебо и силденафила (с фиксированной титрацией, начиная с дозы 20, до 40 и затем 80 мг, 3 раза в сутки) при комбинированной терапии с в/в введением эпопростенола. Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 16 нед после начала лечения. Увеличение пройденной дистанции в группе силденафила составило 30,1 м против 4,1 м в группе плацебо. У пациентов, принимавших силденафил, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось на 3,9 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо.

Клинические исходы. Терапия силденафилом значительно увеличивала время до клинического ухудшения легочной гипертензии по сравнению с плацебо. По оценке Каплана-Майера, у пациентов, получающих плацебо, риск развития ухудшения был в три раза выше. Период времени до клинического ухудшения определялся как время от рандомизации пациентов до первых признаков ухудшения (летальный исход, трансплантация легкого, инициирование терапии бозентаном или изменение дозы эпопростенола из-за клинического ухудшения). У 23 пациентов из группы плацебо отмечали признаки клинического ухудшения (17,6%), в то время как в группе силденафила ухудшение отмечалось у 8 пациентов (6%). Пропорция пациентов с ухудшением (расчет по методу Каплана-Майера, доверительный интервал 95%) была следующей: плацебо — 0,187 (0,12–0,26); Ревацио® — 0,062 (0,002–0,1).

У пациентов с первичной легочной гипертензией отмечали среднее отклонение в тесте 6-минутной ходьбы: при одновременном применении с силденафилом — 26,39 м, при применении с плацебо — 11,84 м. У пациентов с легочной гипертензией, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, — 18,32 и 17,5 м соответственно.

Эффективность и безопасность применения силденафила у взрослых пациентов с легочной гипертензией (при одновременном применении с бозентаном). В целом, профиль побочных эффектов в двух группах (одновременное применение силденафила и бозентана и монотерапия бозентаном) был одинаковый и соответствовал профилю побочных эффектов при применении силденафила.

Всасывание. Силденафил быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 41% (25–63%). T_max силденафила в плазме крови — 30–120 мин (в среднем 60 мин) после приема внутрь натощак. После приема силденафила 3 раза в сутки в диапазоне доз от 20 до 40 мг AUC и C_max увеличиваются пропорционально дозе. При приеме силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки его концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно. При одновременном приеме с жирной пищей: T_max увеличивается на 60 мин, а C_max уменьшается в среднем на 29%, однако степень всасывания существенно не изменяется (AUC снижается на 11%).

Распределение. V_ss силденафила составляет в среднем 105 л. После приема внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки C_max силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Связывание силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96% и не зависит от общей концентрации силденафила. Через 90 мин после приема препарата в сперме здоровых добровольцев обнаружено менее 0,0002% дозы силденафила (в среднем — 188 нг).

Метаболизм. Силденафил метаболизируется главным образом в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия этого метаболита на ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ-5 in vitro составляет около 50% активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40% концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему превращению; конечный T_1/2 его составляет около 4 ч. У пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) соотношение концентраций N-деметильного метаболита и силденафила выше. Концентрация N-деметильного метаболита в плазме крови составляет около 72% от таковой силденафила (20 мг 3 раза в сутки). Вклад метаболита в фармакологическую активность силденафила составляет 36%, его вклад в клинический эффект препарата неизвестен.

Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный T_1/2 — 3–5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, в основном через кишечник (около 80% дозы) и в меньшей степени — почками (около 13% дозы).

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его активного N-деметильного метаболита в плазме крови примерно на 90% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18–45 лет). Поскольку связывание силденафила с белками плазмы крови зависит от возраста пациента, концентрация свободного силденафила в плазме крови у пожилых пациентов выше примерно на 40%.

Нарушение функции почек. При легкой и умеренной степени почечной недостаточности (Cl креатинина 30–80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к увеличению AUC на 100% и C_max на 88% по сравнению с показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и C_max N-деметильного метаболита выше на 200 и 79% соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени. У добровольцев с нарушениями функции печени легкой или средней степени (5–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (85%) и C_max (47%) по сравнению с показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Популяционная фармакокинетика. При изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с ЛАГ в популяционную фармакокинетическую модель включали возраст, пол, расовую принадлежность, показатели функции почек и печени. Данные, которые использовали для популяционного анализа, включали в себя широкий спектр демографических и лабораторных параметров, связанных с состоянием функции печени и почек. Демографические показатели, а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимое влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с ЛАГ.

У пациентов с ЛАГ после приема силденафила в дозах от 20 до 80 мг 3 раза в сутки его средние C_ss были на 20–50% выше, чем у здоровых добровольцев. C_min силденафила в плазме крови была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Полученные данные указывают на снижение клиренса и/или увеличение биодоступности силденафила после приема внутрь у пациентов с ЛАГ по сравнению со здоровыми добровольцами.

Симптомы: головная боль, приливы крови к коже лица, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение со стороны органа зрения.

Лечение: симптоматическое. Гемодиализ неэффективен (силденафил активно связывается с белками плазмы крови).

Во избежание осложнений применять строго по назначению врача.

Эффективность и безопасность применения препарата Ревацио® у пациентов с тяжелой легочной гипертензией (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом Ревацио® следует рассмотреть возможность перехода на терапию, используемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например эпопростенол) (см. «Способ применения и дозы»). При совместном применении препарата Ревацио® с бозентаном или другими индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы.

Соотношение польза/риск силденафила у пациентов с легочной гипертензией I функционального класса не установлено. Исследования по применению силденафила в лечении вторичной легочной гипертензии, за исключением легочной гипертензии, связанной с заболеваниями соединительной ткани и резидуальной легочной гипертензии, не проводились.

Артериальная гипотензия

Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к небольшому транзиторному снижению АД. До назначения препарата необходимо внимательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего эффекта у пациентов с гипотензией (АД <90/50 мм рт. ст. в состоянии покоя), гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Поскольку совместное применение препарата Ревацио® и α-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у чувствительных пациентов, Ревацио® следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим α-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, начать принимать Ревацио® следует только после того, как будет достигнута стабилизация показателей гемодинамики у этих пациентов. Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения препарата Ревацио® для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема препарата Ревацио® без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными факторами или иными причинами.

Зрительные нарушения. Были отмечены редкие случаи развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва как причины ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ-5, включая Ревацио®. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. В случае внезапной потери зрения пациентам следует немедленно прекратить прием препарата Ревацио® и обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, у которых ранее отмечались случаи передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, отмечается повышенный риск развития данного заболевания. В связи с этим врач должен обсудить с пациентом возможные риски при применении ингибиторов ФДЭ-5. У таких пациентов Ревацио® следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Нарушения слуха

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ-5, включая Ревацио®. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственная связь между применением ингибиторов ФДЭ-5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлена. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема препарата Ревацио® следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения

Ревацио® усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения препарата Ревацио® у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют, поэтому Ревацио® у этих пациентов следует применять с осторожностью. Частота носовых кровотечений у пациентов с ЛАГ, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (Ревацио® — 12,9%, плацебо — 0%), чем у пациентов с первичной ЛАГ (силденафил — 3%, плацебо — 2,4%). У пациентов, получавших Ревацио® в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше (8,8%), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К (1,7%).

Приапизм

При длительности эрекции более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае, если не было проведено немедленное медицинское вмешательство, возможно повреждение тканей полового члена и полная потеря потенции.

Одновременное применение с бозентаном

При применении препарата Ревацио® на фоне начальной терапии бозентаном не отмечалось улучшение состояния пациентов (оценка с помощью теста 6-минутной ходьбы) по сравнению с применением монотерапии бозентаном. Результаты теста 6-минутной ходьбы отличались у пациентов с первичной ЛАГ и ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани. У пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, результат одновременного применения препарата Ревацио® и бозентана был хуже, чем при применении монотерапии бозентаном, но лучше, чем у пациентов с первичной ЛАГ, получавших монотерапию бозентаном. Таким образом, врачу следует оценивать результат терапии при одновременном применении препарата Ревацио® и бозентана у пациентов с первичной ЛАГ, опираясь на свой опыт терапии ЛАГ. Одновременное применение препарата Ревацио® и бозентана у пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, не рекомендуется.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5

Эффективность и безопасность одновременного применения препарата Ревацио® с другими ингибиторами ФДЭ-5, в т.ч. с препаратом Виагра®, у пациентов с ЛАГ не изучались, поэтому применение такой комбинации не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Ревацио® незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Однако поскольку при приеме препарата Ревацио® возможны выраженное снижение АД, головокружение, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и других побочных явлений следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.