Рибавирин-ВЕРТЕКС (Ribavirin-Vertex)

Твердые желатиновые капсулы № 0 желтого цвета. Содержимое капсул - порошок или уплотненная масса от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, распадающаяся при нажатии.

Тройная терапия:

лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо у пациентов, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.

Двойная терапия:

лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов и детей от 3 до 18 лет только в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Препарат Рибавирин - ВЕРТЕКС в качестве монотерапии не применяется.

Пациенты, ранее не получавшие терапию

Взрослые

• тройная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;

• двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью аланинаминотрансферазы (АЛТ), которые ранее не получали терапию;

• двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов с компенсированным циррозом печени и/или с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией.

Дети от 3 до 18 лет

• двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b (в случае наличия в инструкции по применению показания "лечение хронического гепатита С у детей с 3 лет") или пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов детского возраста (от 3 лет), серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, которым лечение ранее не проводилось.

При принятии решения о необходимости лечения педиатрических пациентов важно учитывать, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста у некоторых пациентов детского возраста. Решение о назначении лечения должно быть принято в зависимости от конкретного случая (см. раздел "Особые указания").

Пациенты, ранее получавшие терапию

Взрослые

• тройная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным;

• двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, у которых предшествующая терапия интерфероном альфа (пэгилированным или непэгилированным) и рибавирипом или монотерапия интерфероном оказалась неэффективной;

• двойная терапия - лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов в комбинации с интерфероном альфа-2b, ранее получавших монотерапию интерфероном альфа (с нормализацией активности АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания.

При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению интерферона альфа, пэгинтерферона альфа-2b и боцепревира.

- Гиперчувствительность к рибавирину или любому другому компоненту препарата;

- беременность и период грудного вскармливания;

- тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие как минимум в течение 6 месяцев, предшествующих лечению;

- заболевания щитовидной железы, если они не поддаются медикаментозной коррекции;

- гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия);

- выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для детей от 3 до 18 лет);

- хроническая почечная недостаточность, КК менее 50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа;

- тяжелые нарушения функции печени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени;

- аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания;

- цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью более 6);

- пациенты с тяжелыми изнурительными заболеваниями;

- редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- детский возраст до 3 лет и масса тела менее 25 кг.

С осторожностью:

- Выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для взрослых);

- заболевания сердечно-сосудистой системы (не относящиеся к категориям, указанным в противопоказаниях);

- тяжелые заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких);

- сахарный диабет с кетоацидотической комой;

- нарушения, связанные со свертывающей системой крови (например, при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или значительное угнетение кроветворной функции костного мозга;

- комбинированное лечение с использованием высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с токсическим воздействием на митохондриальный аппарат и повышенным риском развития лактат-ацидоза).

Беременность

Во время беременности применение препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС противопоказано.

Женщины детородного возраста/контрацепция женщин и мужчин

Пациенты женского пола

Препарат Рибавирин - ВЕРТЕКС противопоказан для применения у беременных женщин (см. раздел "Противопоказания"). Необходимо принимать особые меры во избежание наступления беременности у пациенток. Лечение препаратом Рибавирин - ВЕРТЕКС не должно быть начато до получения отрицательного теста на беременность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения терапии; тесты на беременность должны проводиться ежемесячно. Если во время лечения или в течение 4 месяцев после него наступает беременность, то пациентку необходимо предупредить о риске значительного тератогенного воздействия рибавирина на плод.

Пациенты мужского пола

Необходимо принимать особые меры во избежание беременности у партнерш пациентов-мужчин, принимающих препарат Рибавирин - ВЕРТЕКС. Накопление рибавирина происходит внутриклеточно, при этом он очень медленно выводится из организма. Неизвестно, оказывает ли рибавирин, попадающий в сперму, тератогенные или генотоксичные эффекты на эмбрион/плод человека. По данным приблизительно 300 беременностей, при которых отец ребенка принимал рибавирин, не было установлено повышенного риска развития патологий плода или какого-либо особого вида нарушения внутриутробного развития по сравнению с общей популяцией. Тем не менее, пациенты-мужчины и/или их партнерши-женщины должны применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Рибавирин - ВЕРТЕКС и в течение 7 месяцев после лечения.

Пациентам-мужчинам, чьи партнерши-женщины беременны, необходимо использовать презерватив для минимизации передачи рибавирина партнерше.

Период грудного вскармливания

Данных о проникновении препарата в грудное молоко не получено. Вследствие неблагоприятного воздействия препарата на организм ребенка, грудное вскармливание должно быть прекращено до начала терапии. Препарат противопоказан при грудном вскармливании.

Доклинические данные:

Фертильность

В исследованиях на животных рибавирин оказывал обратимое влияние на сперматогенез.

Тератогенность

В проведенных исследованиях значительный тератогенный и/или эмбриоцидный потенциал рибавирина был продемонстрирован у всех видов животных, при этом минимальная доза рибавирина составляла одну двадцатую от рекомендуемой дозы для человека.

Генотоксичность

Рибавирин индуцирует генотоксичность.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко - суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.

Со стороны ССС: снижение или повышение АД, бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко - апластическая анемия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.

Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; при в/в введении - озноб.

Местные реакции: боль в месте инъекции.

Прочие: выпадение волос, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция (в т.ч. герпес), гриппоподобный синдром, потливость, лимфаденопатия.

У медицинских работников, выполняющих ингаляционное введение препарата: головная боль, зуд, гиперемия глаз или отечность век.

Изучение взаимодействия с другими лекарственными средствами проводилось только с участием взрослых пациентов.

Рибавирин не ингибирует изоферменты цитохрома Р450. По данным исследований существует лишь минимальная возможность взаимодействий, связанных с изоферментами Р450.

Исследований взаимодействия рибавирина и других лекарственных средств, за исключением пэгинтерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b и антацидов, не проводилось.

Азатиоприн

Рибавирин, оказывая ингибирующий эффект на инозинмонофосфатдегидрогеназу, может нарушать метаболизм азатиоприна, приводя к накоплению 6-метилтиоинозин монофосфата, что способствует появлению миелотоксичности у пациентов, принимающих азатиоприн. Необходимо избегать одновременного применения пэгилированных интерферонов альфа и рибавирина с азатиоприном.

В отдельных случаях, когда польза от одновременного применения рибавирина и азатиоприна превышает потенциальный риск, рекомендуется проводить тщательный контроль показателей крови для выявления признаков миелотоксичности. Если таковые присутствуют, то лечение данными препаратами должно быть прекращено (см. раздел "Особые указания").

Интерферон алъфа-2b, пэгинтерферон альфа-2b

В фармакокинетическом исследовании с применением многократных доз не было выявлено фармакокинетических взаимодействий между рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Антациды

При одновременном применении антацида, содержащего магний, алюминий и симетикон, биодоступность рибавирина 600 мг снижалась (AUC снижалась на 14%). Возможно, что уменьшение биодоступности рибавирина в данном исследовании было вызвано задержкой транспорта рибавирина или изменением pH. Данное взаимодействие не признано клинически значимым.

Аналоги нуклеозидов

Применение аналогов нуклеозидов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами приводило к развитию лактат-ацидоза. Рибавирин увеличивает количество фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitro. Данная активность может повышать риск развития лактат-ацидоза, вызванного аналогами пуриновых нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром). Одновременное применение рибавирина с диданозином не рекомендуется. Были зарегистрированы случаи митохондриальной токсичности, в частности, лактат-ацидоза и панкреатита, причем некоторые имели летальный исход.

При включении зидовудина в схему лечения ВИЧ прием рибавирина вызывал развитие анемии, хотя точный механизм данного явления не известен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии (см. раздел "Особые указания"). Необходимо рассмотреть возможность замены зидовудина в комбинированной антиретровирусной терапии (APT), если таковая уже была назначена. Это особенно важно для пациентов, имеющих в анамнезе анемию, вызванную применением зидовудина.

Возможность взаимодействий может сохраняться до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения терапии рибавирином из-за длительного периода полувыведения.

Нет данных о том, что рибавирин взаимодействует с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеазы ВИЧ.

В литературе представлены противоречивые данные об одновременном применении абакавира и рибавирина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, получающие APT, содержащую абакавир, могут находиться в группе риска развития более слабого ответа на терапию пэгилированным интерфероном/рибавирином. При одновременном применении данных препаратов необходимо соблюдать осторожность.

Внутрь.

Доза препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС рассчитывается на основании массы тела пациента. Препарат Рибавирин - ВЕРТЕКС должен приниматься внутрь ежедневно

(утром и вечером) во время приема пищи.

Лечение должен начинать и затем постоянно контролировать терапевт с опытом лечения хронического гепатита С.

Препарат Рибавирин - ВЕРТЕКС должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b (двойная терапия) или у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b (тройная терапия).

Информация о применении боцепревира, пэгинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b представлена в инструкциях по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

Рекомендуемые дозы

Взрослые

Доза препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС рассчитывается на основании массы тела пациента (Таблица 1).

Препарат Рибавирин - ВЕРТЕКС должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/неделя) либо интерфероном альфа-2b (3 млн ME три раза в неделю). Выбор комбинированной схемы основывается на особенностях заболевания пациента. Применяемые препараты должны отбираться на основании предполагаемой эффективности и безопасности комбинированной терапии индивидуально для каждого пациента. Информация о применении боцепревира в тройной терапии представлена в инструкции по медицинскому применению препарата боцепревира.

Таблица 1. Доза препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС на основании массы тела для пациентов только с ВГС или ко-инфекцией ВГС/ВИЧ любого генотипа

Препарат Рибавирин -ВЕРТЕКС в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b или только с пэгинтерфероном альфа-2b

Продолжительность лечения. Пациенты, ранее не получавшие терапию

Тройная терапия

Информация представлена в инструкциях по медицинскому применению препаратов боцепревира и пэгинтерферона альфа-2b.

Двойная терапия с пэгинтерфероном альфа-2b

Возможность прогнозирования устойчивого вирусологического ответа: маловероятно, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1, у которых не удается достичь неопределяемого РНК ВГС в крови или продемонстрировать адекватный вирусологический ответ на 4 или 12 неделе, будет достигнут устойчивый вирусологический ответ. У данных пациентов должна быть рассмотрена вероятность отмены лечения.

- Генотип 1

• У пациентов, у которых РНК ВГС не определяется на 12 неделе лечения, лечение должно продолжаться еще 9 месяцев (то есть всего 48 недель).

• У пациентов, с определяемым, но ≥ 2 log10 снижением РНК ВГС по сравнению с исходным на 12 неделе лечения, должна быть проведена оценка лечения на 24 неделе и, если РНК ВГС не определяется, полный курс терапии должен быть продолжен (то есть всего 48 недель). Если РНК ВГС на 24 неделе лечения все еще определяется, необходимо отменить терапию.

• У пациентов с ВГС генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (менее 600 000 МЕ/мл), у которых на 4 и 24 неделях лечения РНК ВГС не определяется, лечение должно быть прекращено после 24-недельного курса, либо продолжено в течение дополнительных 24 недель (то есть общая продолжительность курса составит 48 недель). Однако курс продолжительностью 24 недели может быть связан с более высоким риском рецидива, чем курс продолжительностью 48 недель.

- Генотип 2 или 3

• Для всех пациентов рекомендуется лечение в виде двойной терапии в течение 24 недель, за исключением пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, для которых курс лечения должен составлять 48 недель.

- Генотип 4

• В целом считается, что пациенты, у которых имеется ВГС генотипа 4, сложнее поддаются лечению. Ограниченные данные исследований (n = 66) указывают на то, что таким пациентам можно проводить курс терапии, равнозначный курсу для пациентов с ВГС генотипа 1.

Продолжительность лечения. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, ранее не получавшие терапию

Двойная терапия

Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Рибавирин - ВЕРТЕКС в дозе, рассчитанной на основании массы тела (Таблица 1), у пациентов с ко-инфекцией ВСГ/ВИЧ составляет 48 недель двойной терапии, независимо от генотипа ВГС.

Возможность прогнозирования ответа и его отсутствия у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, ранее не получавших лечение: ранний вирусологический ответ на 12 неделе, определяемый как 2 log10 снижение вирусной нагрузки или неопределяемые значения РНК ВГС, является показателем устойчивого ответа. Отрицательный параметр предсказуемости ответа у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, составил 99% (67/68). Положительное значение от предсказуемого ответа в 50% наблюдалось у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, получавших двойную терапию (52/104).

Продолжительность лечения. Пациенты, получающие повторное лечение

Тройная терапия

См. инструкции по применению лекарственных препаратов боцепревира и пэгинтерферона альфа-2b.

Двойная терапия с пэгинтерфероном алъфа-2b

Возможность прогнозирования устойчивого вирусологического ответа: все пациенты, вне зависимости от генотипа ВГС, у которых значение РНК ВГС в плазме крови было ниже пределов обнаружения на 12 неделе, должны получать курс лечения в течение 48 недель.

Маловероятно, что у пациентов, ранее получавших лечение, у которых не был достигнут вирусологический ответ (то есть значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения) на 12 неделе, будет достигнут вирусологический ответ на 48 неделе терапии.

Повторное лечение продолжительностью более 48 недель у пациентов с ВГС генотипа 1 без ответа на предыдущую терапию с применением комбинированной терапии пегилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином не изучалось.

Препарат Рибавирин -ВЕРТЕКС в комбинации с интерфероном альфа-2b (только двойная терапия)

Продолжительность лечения с интерфероном альфа-2b

На основании результатов клинических исследований пациентам рекомендуется получать двойную терапию в течение не менее 6 месяцев. Во время клинических исследований, продолжавшихся 1 год, для пациентов, у которых не был достигнут вирусологический ответ через 6 месяцев лечения (то есть значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения), вероятность дальнейшего достижения вирусологического ответа была крайне мала (то есть значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения через 6 месяцев после отмены лечения).

- Генотип 1

• Двойная терапия должна продолжаться еще 6 месяцев (то есть всего 1 год) у пациентов с отсутствием РНК ВГС через 6 месяцев после лечения.

- Генотипы, отличные от 1

• Решение о продлении двойной терапии до 1 года у пациентов с отсутствием РНК ВГС после 6 месяцев лечения должно быть обусловлено другими прогностическими факторами (например, возраст более 40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз печени).

Дети от 3 до 18 лет (двойная терапия)

Доза препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС для детей от 3 до 18 лет должна рассчитываться на основании массы тела, доза пэгинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b - на основании площади поверхности тела.

Доза для комбинированной терапии с пэгинтерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет

Рекомендованная доза пэгинтерферона альфа-2b составляет 60 мкг/м2/неделю подкожно в комбинации с препаратом Рибавирин - ВЕРТЕКС 15 мг/кг/сутки (Таблица 2).

Доза для комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b (в случае наличия в инструкции по применению показания "лечение хронического гепатита С у детей с 3 лет") у детей от 3 до 18 лет

В клинических исследованиях, проведенных у данной популяции пациентов, рибавирин и интерферон альфа-2b применялись в дозе 15 мг/кг/сутки и 3 млн МЕ/м2 три раза в неделю соответственно (Таблица 2).

Таблица 2. Доза препарата  - ВЕРТЕКС на основании массы тела при применении в виде комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет

Продолжительность лечения у детей от 3 до 18 лет

- Генотип 1

• Рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 1 год. В клинических исследованиях комбинированной терапии со стандартным интерфероном у детей от 3 до 18 лет (отрицательное предиктивное значение для интерферона альфа-2b/рибавирина составляет 96%) было установлено, что если у пациентов на 12 неделе лечения не достигается вирусологический ответ, позднее ответа достигнуто не будет. Поэтому рекомендуется, чтобы у детей от 3 до 18 лет, получающих комбинированную терапию в виде интерферона альфа-2b (пэгилированного или непэгилированного) и препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС, данное лечение было отменено, если на 12 неделе лечения значение РНК ВГС снизилось на <2 log10 по сравнению со значением до лечения или если на 24 неделе лечения у них определяется РНК ВГС.

- Генотип 2 или 3

• Рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 24 недели.

- Генотип 4

• В клиническом исследовании применения пэгинтерефорона альфа-2b/рибавирина принимали участие всего 5 детей от 3 до 18 лет с ВГС генотипа 4. Рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 1 год. Лечение пэгинтерфероном альфа-2Ь/рибавирином у детей от 3 до 18 лет должно быть прекращено, если значение РНК ВГС на 12 неделе лечения снизилось <2 log10 по сравнению со значением до лечения или если на 24 неделе лечения у них определяется РНК ВГС.

Коррекция режима дозирования для всех пациентов

Комбинированная терапия

Если при применении комбинированной терапии препаратом Рибавирин - ВЕРТЕКС и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, или препаратом Рибавирин - ВЕРТЕКС и пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром наблюдаются серьезные нежелательные реакции или отклонения данных лабораторных анализов, необходимо изменить дозы согласно Таблице 3, по возможности, до полного исчезновения нежелательных реакций. Уменьшение доз боцепревира не рекомендуется.

В клинических исследованиях для модификации дозы были разработаны руководства (Таблица 3). Поскольку четкое соблюдение режима терапии является очень важным для ее результата, доза должна быть как можно ближе к рекомендуемой стандартной дозе. Следует учитывать возможное отрицательное влияние уменьшения дозы рибавирина на эффективность лечения.

Таблица 3. Методические указания по изменению доз комбинированной терапии на основании данных лабораторных показателей

*См. критерии изменения доз и отмены лекарственных средств пэгинтерферона альфа-2Ь и интерферона альфа-2b в инструкциях по медицинскому применению данных лекарственных препаратов

**ВГН - верхняя граница нормы

Примечание 1: у взрослых пациентов первое уменьшение дозы препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС составляет 200 мг/сутки (у пациентов, принимающих 1400 мг/сутки, уменьшение дозы должно составлять 400 мг/сутки). При необходимости второе уменьшение дозы препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС составляет дополнительные 200 мг/сутки. Пациенты, у которых ежедневная доза препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС снижена до 600 мг, принимают одну капсулу 200 мг утром и две капсулы 200 мг вечером.

У детей от 3 до 18 лет, принимающих препарат Рибавирин - ВЕРТЕКС и пэгинтерферон альфа-2b, первое уменьшение дозы препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС составляет до 12 мг/кг/сутки, второе уменьшение дозы препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС составляет до 8 мг/кг/сутки. У детей от 3 до 18 лет, принимающих препарат Рибавирин - ВЕРТЕКС и интерферон альфа-2b, доза препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС снижается до 7,5 мг/кг/сутки.

Примечание 2: у взрослых пациентов, принимающих препарат Рибавирин - ВЕРТЕКС и пэгинтереферон альфа-2b, первое уменьшение дозы пэгинтерферона альфа-2b составляет до 1 мкг/кг/неделя. При необходимости, второе уменьшение дозы препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС альфа-2b-до 0,5 мкг/кг/неделя.

У детей от 3 до 18 лег, принимающих препарат Рибавирин - ВЕРТЕКС и пэгинтерферон альфа-2b, первое уменьшение дозы пэгинтерферона альфа-2b составляет до 40 мкг/м2/неделя, второе уменьшение дозы пэгинтерферона альфа-2b составляет до 20 мг/м2/неделя.

У взрослых и детей от 3 до 18 лет, принимающих препарат Рибавирин - ВЕРТЕКС и интерферон альфа-2Ь, следует уменьшить дозу интерферона альфа-2Ь в два раза.

Особые группы пациентов

Применение при нарушении функции почек

Фармакокинетика рибавирина изменяется у пациентов с нарушением функции почек из-за снижения явного КК у данных пациентов. Таким образом, до начала терапии препаратом Рибавирин - ВЕРТЕКС рекомендуется оценить функцию почек у всех пациентов. Пациенты с КК менее 50 мл/мин не могут принимать препарат Рибавирин - ВЕРТЕКС (см. раздел "Противопоказания"). Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под тщательным контролем на предмет развития анемии.

Если концентрация креатинина в плазме крови увеличится до > 0,02 г/л (таблица 3), то лечение препаратом Рибавирин - ВЕРТЕКС и пэгинтерфероном альфа-2b/интерфероном альфа-2b необходимо отменить.

Применение при нарушении функции печени

Между приемом рибавирина и функциями печени не установлено фармакокинетической взаимосвязи. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС у пациентов с нарушением функции печени.

Применение рибавирина противопоказано у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированным циррозом печени (см. раздел "Противопоказания").

Применение у пожилых пациентов (старше 65 лет)

Не наблюдается значительной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста пациента. Однако, как и у более молодых пациентов, перед началом применения препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС необходимо оценить функцию почек.

Применение у пациентов моложе 18 лет

Препарат Рибавирин - ВЕРТЕКС может применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет. Безопасности и эффективность препарата Рибавирин - ВЕРТЕКС в комбинации с другими формами интерферона (то есть не альфа-2b) у данной категории пациентов не изучались.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

У пациентов, принимающих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОT) в комбинации с рибавирином и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b, может наблюдаться повышенный риск развития митохондриальной токсичности, лактат-ацидоза и декомпенсации заболеваний печени (см. раздел "Особые указания"). Необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Одна капсула содержит:

действующее вещество: рибавирин - 200,0 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 91,0 мг; крахмал кукурузный - 30,0 мг; повидон (поливинилпирролидон низкомолекулярный) - 22,0 мг; кремния диоксид коллоидный - 5,0 мг; кальция стеарат - 2,0 мг;

капсулы твердые желатиновые: титана диоксид - 2%; железа оксид желтый (железа оксид) - 0,629%; желатин - до 100%.

3, 6, 9 или 12 контурных ячейковых упаковок по 10 капсул, 6 или 8 контурных ячейковых упаковок по 15 капсул, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 контурных ячейковых упаковок по 20 капсул или одна банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов.

Признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита С (ВГС), или подавления репликации вируса гепатита С, ни рибавирином, ни внутриклеточными метаболитами рибавирина в физиологических концентрациях не обнаружено.

Монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса гепатита (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6-12 месяцев применения препарата и в течение 6 месяцев последующих наблюдений.

Применение рибавирина как единственного терапевтического средства при гепатите С, в том числе при его хронической форме, неэффективно. Комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b пациентов с гепатитом С более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b.

Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b проявляет свое противовирусное действие, в частности против вируса гепатита С, неизвестен.

Всасывание

Рибавирин быстро всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (Тmах = 1,5 ч), после чего быстро распределяется в организме. Выведение рибавирина из организма происходит медленно. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05, 3,73 и 79 ч соответственно.

Рибавирин всасывается почти полностью: лишь около 10% меченой дозы выделяется через кишечник. Тем не менее абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, что, по-видимому, связано с эффектом "первичного прохождения" через печень.

Существует линейная зависимость между дозой и площадью под кривой "концентрация - время" (AUCtf) при приеме рибавирина в разовых дозах от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.

Распределение

Перенос рибавирина вне плазмы был изучен особенно подробно для эритроцитов. Было показано, что в основном транспорт происходит с участием равновесного нуклеозидного переносчика типа es (нитробензилтиоинозин-чувствительного). Переносчик этого типа присутствует практически во всех типах клеток и может быть основным фактором, влияющим на распределение рибавирина. Соотношение концентраций рибавирина в цельной крови и плазме составляет приблизительно 60:1. Высокая концентрация рибавирина в цельной крови обусловлена накоплением рибавирина в эритроцитах.

Метаболизм

Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: 1) обратимымфосфорилированием и 2) гидролитическими реакциями, включающими дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Рибавирин и его метаболиты (триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота) выводятся из организма почками.

Выведение

При многократном приеме рибавирин накапливается в больших количествах в плазме крови: соотношение AUC12ч, при многократном и однократном приеме равно 6:1.

При приеме внутрь (600 мг 2 раза в сутки) равновесная концентрация рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения рибавирина составлял около 298 часов, что, по-видимому, отражает его замедленное выведение из жидкостей и тканей организма, исключая плазму крови.

Было изучено содержание рибавирина в семенной жидкости. Концентрация рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше по сравнению с сывороткой крови. Несмотря на это, системная концентрация рибавирина у женщины-партнерши после полового акта с пациентом, принимающим рибавирин, была очень низкой по сравнению с терапевтической концентрацией рибавирина в плазме крови.

Биодоступность рибавирина при приеме однократной дозы внутрь повышается при одновременном приеме пищи с высоким содержанием жиров (AUCtf и Сmах увеличиваются на 70%).

Возможно, повышение биодоступности в данном исследовании происходило по причине замедленного кишечного транзита рибавирина или измененного значения pH. Клиническая значимость результатов исследования приема однократной дозы неизвестна.

В клиническом исследовании по оценке эффективности для достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме крови пациентам рекомендовали принимать рибавирин одновременно с пищей.

Фармакокинетика рибавирина после приема однократной дозы у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с контрольной группой (клиренс креатинина > 90 мл/мин) изменяется, а именно наблюдается увеличение AUC и максимальной концентрации рибавирина в крови (Сmах). Данное изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у данных пациентов. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Фармакокинетика рибавирина при приеме однократной дозы пациентами с легкой, средней или тяжелой степени печеночной недостаточности (классы А, В, или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев.

Отдельная оценка фармакокинетических параметров у пожилых пациентов (старше 65 лет) не проводилась. Однако в фармакокинетических исследованиях популяции возраст не был ключевым фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина.

Основным фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина, является функция почек. Фармакокинетический анализ популяции проводился с использованием случайным образом отобранных значений концентрации рибавирина в сыворотке крови по данным четырех клинических исследований. Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариантами являлись масса тела, пол, возраст и концентрация креатинина в сыворотке крови.

У мужчин клиренс был на 20% выше, чем у женщин. Клиренс повышался с массой тела и снижался в возрасте старше 40 лет.

Влияние данных ковариант на клиренс рибавирина имеет ограниченную клиническую значимость из-за значительной остаточной вариабельности, не учитываемой данной моделью.

Фармакокинетические параметры рибавирина у детей от 3 до 18 лет схожи с таковыми у взрослых.

Применять препарат в виде раствора для ингаляций у грудных детей, находящихся на ИВЛ, должны только медицинские работники, знакомые с данным способом введения (с использованием специального аппарата). Доза такая же, как для остальных детей.

В исследовании на животных в дозах значительно более низких чем рекомендуемые, установлен эмбриотоксический и тератогенный эффекты препарата.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 7 мес после окончания терапии должны использовать эффективные методы контрацепции.

Медицинскому персоналу, работающему с препаратом, следует учитывать его потенциальную тератогенность.

Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, концентрации креатинина, функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 нед и далее регулярно.

В процессе лечения рибавирина максимальное снижение Hb в большинстве случаев отмечается после 4-8 нед от начала лечения. При снижении Hb ниже 110 г/л следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг в день, при снижении Hb ниже 100 г/л дозу сократить до 50% от исходной. При сохранении непереносимости рибавирина после коррекции дозы, а также при падении Hb ниже 85 г/л прием препарата следует прекратить.

При остром проявлении гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.

Данных о проникновении препарата в грудное молоко не получено. Вследствие неблагоприятного воздействия препарата на организм ребенка грудное вскармливание должно быть прекращено до начала терапии.

Перед началом терапии гепатита С следует оценить необходимость гистологического подтверждения диагноза (лечение пациентов с генотипом вируса 2 или 3 можно начинать без предварительной биопсии печени).

В период лечения лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.