Сарилумаб

Сарилумаб - человеческое моноклональное антитело (подтип IgG1) к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Rα), подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением убиквитарного сигнального белка гликопротеина 130 (gp130) и STAT-3 белков (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции-3). Сарилумаб способен блокировать сигнальный путь ИЛ-6, измеряемый по степени подавления STAT-3 белков, только в присутствии ИЛ-6.

ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как миграция и активация Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и остеокластов, приводя к развитию системного воспаления, воспаления синовиальной оболочки суставов и развитию костных эрозий у пациентов с ревматоидным артритом. Действие сарилумаба приводит к уменьшению воспаления и сопровождается изменениями лабораторных показателей, такими как снижение абсолютного числа нейтрофилов и повышение концентрации липидов.

Препарат вводят п/к. Рекомендуемая доза составляет 200 мг 1 раз каждые 2 недели.

При развитии нейтропении, тромбоцитопении, повышении активности печеночных ферментов рекомендуется уменьшить дозу до 150 мг 1 раз каждые 2 недели.

Повышенная чувствительность к сарилумабу; детский и подростковый возраст до 18 лет.

Сарилумаб не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время терапии сарилумабом и в течение 3 месяцев после ее окончания.

Т.к. IgG1 в небольших количествах могут выделяться с грудным молоком, следует с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для женщины принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене сарилумаба.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, герпес ротовой полости.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения; часто - тромбоцитопения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Прочие: часто - эритема и зуд в месте введения препарата.

Следует избегать одновременного применения сарилумаба с биологическими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами.

После начала применения или отмены сарилумаба пациентам, получающим лечение лекарственными препаратами, являющимися субстратами цитохрома Р450, следует проводить мониторинг терапевтического эффекта (например, для варфарина) или концентрации лекарственного препарата (например, для теофиллина) и корректировать дозу препарата по мере необходимости.

Следует соблюдать осторожность в начале терапии сарилумабом у пациентов, принимающих препараты, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 (например, пероральные контрацептивные средства или статины), т.к. сарилумаб может устранить ингибирующий эффект ИЛ-6 и восстановить активность изофермента CYP3A4, приводя к снижению экспозиции и активности субстратов CYP3A4.

Механизм действия

Сарилумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Rα), и подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением убиквитарного сигнального белка гликопротеина 130 (gp130) и STAT-3 белков (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции-3).

В функциональных исследованиях на человеческих клетках было показано, что сарилумаб способен блокировать сигнальный путь ИЛ-6, измеряемый по степени подавления STAT-3 белков, только в присутствии ИЛ-6. ИЛ-6 — это плейотропный цитокин, который стимулирует различные клеточные ответы, такие как пролиферация, дифференцировка, выживаемость и апоптоз клеток; активирует высвобождение белков острой фазы воспаления в гепатоцитах, включая С-реактивный белок (CPБ) и сывороточный амилоид А. Повышенный уровень ИЛ-6, выявляемый в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом, играет важную роль как в развитии патологического воспаления, так и деструкции суставов, которые являются отличительными признаками ревматоидного артрита. ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как миграция и активация Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и остеокластов, приводя к развитию системного воспаления, воспаления синовиальной оболочки суставов и костных эрозий у пациентов с ревматоидным артритом. Действие сарилумаба приводит к уменьшению воспаления и сопровождается изменениями лабораторных показателей, такими как снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и повышение концентрации липидов.

Фармакодинамические эффекты

После п/к введения сарилумаба в разовой дозе 150 и 200 мг у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня CPБ. Уровень CPБ снижался до нормальных значений уже через 4 дня после начала лечения. У пациентов с ревматоидным артритом после введения разовой дозы сарилумаба АЧН снижалось до минимального значения в течение 3–4 дней, а затем восстанавливалось до исходного уровня. Лечение сарилумабом приводило к снижению уровня фибриногена и сывороточного амилоида А, а также к повышению уровня Hb и альбумина сыворотки крови.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность сарилумаба были оценены в трех рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях.

Плацебо-контролируемые исследования

В исследовании MOBILITY принимали участие 1197 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию метотрексатом. Пациенты получали сарилумаб в дозе 200, 150 мг или плацебо каждые 2 нед одновременно с метотрексатом. В исследовании TARGET принимали участие 546 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию одним или несколькими антагонистами ФНО-α или в случае их непереносимости. Пациенты получали сарилумаб в дозе 200 или 150 мг или плацебо в сочетании с традиционными болезньмодифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) каждые 2 нед.

Клинический ответ

На 24-й нед терапии в обоих исследованиях у пациентов, получавших сарилумаб в дозе 200 или 150 мг в сочетании с традиционными БМАРП 1 раз каждые 2 нед, частота ответа ACR20, ACR50 и ACR70 была выше, чем у пациентов, получавших плацебо. В открытой продленной фазе исследования эти результаты сохранялись в течение 3 лет терапии.

В исследовании MOBILITY к 52-й нед бóльшая часть пациентов, получавших сарилумаб в дозе 200 или 150 мг 1 раз каждые 2 нед в сочетании с метотрексатом, достигла ремиссии, определяемой по DAS28-CPБ (индекс активности болезни по 28 суставам-СРБ) 2,6 по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо в сочетании с метотрексатом.

В исследованиях MOBILITY и TARGET в группе активного лечения более высокая частота ответа по критериям ACR20 по сравнению с группой плацебо наблюдалась уже через 2 нед, результаты сохранялись на протяжении всего исследования.

Результаты исследования MOBILITY через 52 нед терапии были сходны с результатами исследования TARGET через 24 нед.

Рентгенологический ответ

В исследовании MOBILITY эффективность обеих доз сарилумаба в сочетании с метотрексатом превосходила эффективность комбинации плацебо и метотрексата в отношении структурных повреждений суставов, оцениваемых по изменению модифицированного счета Шарпа/ван дер Хейде, по сравнению с исходным уровнем через 24 и 52 нед. Через 52 нед терапии сарилумабом в дозе 200 и 150 мг в сочетании с метотрексатом было отмечено уменьшение прогрессирования структурных повреждений на 91 и 68% соответственно по сравнению с комбинацией плацебо и метотрексата.

Изменения функционального статуса

В исследованиях MOBILITY и TARGET к 16-й и 12-й нед неделе терапии соответственно было продемонстрировано более выраженное улучшение функционального статуса по HAQ-DI в группах пациентов, получавших сарилумаб, по сравнению с группами плацебо, которое сохранялось до 52-й нед в исследовании MOBILITY.

Исследование с использованием активного препарата в качестве контроля

Исследование MONARCH—24-недельное рандомизированное двойное слепое, двойное маскированное исследование, в котором сравнивали монотерапию сарилумабом в дозе 200 мг с монотерапией адалимумабом в дозе 40 мг.

Сарилумаб в дозе 200 мг превосходил адалимумаб в дозе 40 мг в отношении снижения активности заболевания и улучшения функционального статуса.

При введении дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения в равновесном состоянии AUC, C_min и С_mах сарилумаба составили 210±115 мг×сут/л, 6.95±7.6 мг/л и 20.4±8.27 мг/л соответственно. При введении дозы 200 мг 1 раз каждые 2 недели расчетные средние значения в равновесном состоянии AUC, C_min и С_mах сарилумаба составили 396±194 мг×сут/л, 16.7±13.5 мг/л и 35.4±13.9 мг/л соответственно.

В равновесном состоянии концентрация сарилумаба в интервалах между введениями увеличивалась в 2 раза при повышении дозы со 150 мг до 200 мг при введении 1 раз каждые 2 недели. Равновесное состояние достигалось через 12-16 недель с 2-3-кратным накоплением по сравнению с концентрацией после введения разовой дозы.

У пациентов с ревматоидным артритом кажущийся V_d в равновесном состоянии составил 8.3 л. Наблюдалось более чем дозозависимое увеличение фармакокинетической экспозиции. В равновесном состоянии концентрация в перерывах между введениями препарата измерялась AUC, которая увеличивалась примерно в 2 раза с повышением дозы в 1.33 раза от 150 до 200 мг при введении препарата 1 раз каждые 2 недели.

Предполагается, что сарилумаб, как и другие моноклональные антитела, распадается на небольшие пептиды и аминокислоты через катаболизм, таким же образом, как и эндогенный иммуноглобулин (IgG).

Выведение сарилумаба происходит одновременно двумя путями: линейным и нелинейным. При высоких концентрациях выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого протеолитического пути, в то время как при более низких концентрациях преобладает нелинейное, насыщаемое, опосредованное мишенями, выведение. Эти параллельные пути определяют начальный Т_1/2 от 8 до 10 дней и терминальный Т_1/2, зависящий от концентрации, от 2 до 4 дней. После достижения равновесного состояния при введении последней дозы сарилумаба 150 мг и 200 мг медиана времени до неопределяемых концентраций, составляет 30 и 49 дней соответственно. Моноклональные антитела не выводятся почками и печенью.

Имеются ограниченные данные по передозировке сарилумаба. Специфического лечения при передозировке сарилумаба не существует. В случае передозировки следует тщательно контролировать состояние пациента, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.