Такзайро

Раствор для подкожного введения

Состав

В 1 мл раствора содержится:

действующее вещество: ланаделумаб – 150 мг,

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат – 5,3 мг, лимонной кислоты моногидрат – 4,1 мг, L-гистидин – 7,8 мг, натрия хлорид – 5,3 мг, полисорбат 80-0,1 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Прозрачный либо опалесцирующий раствор, от бесцветного до желтоватого цвета.

Препарат Такзайро показан для профилактики рецидивирующих приступов наследственного ангионевротического отека у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

• Повышенная чувствительность к ланаделумабу или любому из вспомогательных веществ

• Детский возраст до 12 лет (недостаточно клинических данных)

• Беременность и период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении ланаделумаба у беременных женщин либо отсутствуют, либо крайне ограниченны. Исследования, проведенные на животных, не выявили прямого или косвенного токсичного влияния препарата на репродуктивную функцию и развитие плода. В исследованиях пре- и постнатального развития у беременных яванских макак, которым вводили ланаделумаб 1 раз в неделю в дозах 10 или 50 мг/кг (наибольшая из исследуемых доз), не выявлено влияния ланаделумаба на беременность и роды, эмбриофетальное развитие, выживаемость, рост и/или постнатальное развитие детенышей. В этих исследованиях экспозиция была примерно в 32 раза выше, чем после введения препарата пациентам в дозе 300 мг 1 раз/2 нед в пересчете на AUC. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения ланаделумаба во время беременности.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о выделении ланаделумаба в грудное молоко. Известно, что иммуноглобулины человека выделяются в грудное молоко в первые дни после родов, но вскоре их концентрация снижается. Следовательно, в этот короткий период невозможно исключить риск для ребенка, получающего грудное вскармливание.

Фертильность

Оценка влияния ланаделумаба на фертильность человека не проводилась. Влияние ланаделумаба на фертильность оценивали на половозрелых яванских макаках. В ходе 13-недельного исследования было установлено, что ланаделумаб при подкожном введении в дозах 10-50 мг/кг (наибольшая из исследуемых доз) 1 раз в неделю не влиял на фертильность самцов или самок. В ходе исследования фертильности экспозиция у половозрелых яванских макак была примерно в 20 и 22 раза выше, чем после введения препарата в дозе 300 мг 1 раз/2 нед в пересчете на Сmax и AUC, соответственно. Установлено, что ланаделумаб не оказывал влияния на фертильность самцов и самок яванских макак.

Краткая характеристика профиля безопасности

Наиболее частыми (52,4%) нежелательными лекарственными реакциями (НЛР), ассоциируемыми с введением препарата Такзайро, были реакции в месте введения, в том числе, боль, эритема и кровоподтек в месте введения. Из этих локальных НЛР, 97% были слабой степени тяжести, а 90% разрешились в течение 1 суток (средняя продолжительность локальной НЛР составила 6 минут).

Реакции гиперчувствительности (зуд легкой и средней степени тяжести, дискомфорт и ощущение покалывания языка) отмечались у 1,2% пациентов.

В Таблице 1 представлены НЛР, зарегистрированные в клиническом исследовании HELP, в которое было включено 84 пациента с НАО, получивших, по крайней мере, одну дозу препарата Такзайро.

Частоту НЛР, оценивали следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1,000, но <1/100); редко (≥1/10,000, но <1/1,000); очень редко (<1/10,000).

Таблица 1: Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные на фоне применения ланаделумаба

* Реакции гиперчувствительности включают: зуд, дискомфорт и ощущение покалывания языка.
** Реакции в месте инъекции включают: боль, эритему, кровоподтек, дискомфорт, гематому, кровотечение, зуд, припухлость, уплотнение, парестезию, реакцию, ощущение тепла, отек и сыпь.

Дети

Безопасность применения препарата Такзайро оценивали в подгруппе из 23 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты анализа в подгруппе соответствовали результатам анализа данных всех пациентов.

Иммуногенность

Терапия ланаделумабом ассоциировалась с выработкой антител к препарату у 11,9% (10/84) пациентов. У всех пациентов титры антител были низкими. У 20% (2/10) пациентов присутствие антител в крови было кратковременным. Нейтрализующие антитела к ланаделумабу были обнаружены у 2,4% (2/84) пациентов, получавших лечение препаратом Такзайро.

Выработка антител к ланаделумабу, в том числе, нейтрализующих антител, не оказывала неблагоприятного влияния на профили фармакокинетики и фармакодинамики препарата или на его клинический ответ.

Не проводилось исследований лекарственного взаимодействия. Учитывая характеристики ланаделумаба, фармакокинетических взаимодействий с одновременно применяемыми лекарственными препаратами не предполагается.

Как и предполагалось, сопутствующее применение ингибитора С1 эстеразы в качестве неотложной терапии оказывает аддитивное действие на индуцированный ланаделумабом cHMWK-ответ, исходя из механизма действия ланаделумаба и ингибитора С1 эстеразы.

Применение препарата Такзайро необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с НАО.

Препарат Такзайро может вводить сам пациент или лицо, осуществляющее уход за ним, после обучения правильной технике подкожных инъекций медицинским работником.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг ланаделумаба (препарата Такзайро) 1 раз/2 нед. Пациентам, у которых на фоне терапии стабильно отсутствуют приступы, доза ланаделумаба может быть снижена до 300 мг 1 раз/4 нед, особенно пациентам с низкой массой тела.

Препарат Такзайро не предназначен для лечения острых приступов НАО.

Введение пропущенной дозы препарата

Следует особо обратить внимание, что, если введение очередной дозы препарата Такзайро пропущено, ее следует ввести как можно скорее, однако, так, чтобы интервал между дозами был не менее 10 суток.

Особые группы пациентов

Пожилые

Ожидается, что возраст пациента не будет влиять на экспозицию ланаделумаба. Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов старше 65 лет.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Не проводились исследования препарата у пациентов с печеночной недостаточностью. Предполагается, что печеночная недостаточность не влияет на экспозицию ланаделумаба. Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не проводились исследования препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Предполагается. что почечная недостаточность не влияет на экспозицию ланаделумаба или его профиль безопасности. Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью.

Дети

В связи с отсутствием данных, безопасность и эффективность препарата Такзайро у детей младше 12 лет не установлены.

Способ применения

Только для подкожного введения.

Каждый флакон препарата Такзайро предназначен только для однократного применения.

Препарат необходимо вводить только в рекомендованные области: живот, бедро и верхнюю наружную часть плеча. Рекомендуется чередовать области проведения инъекции.

Перед введением препарата необходимо проверить внешний вид каждого флакона. Раствор должен быть прозрачным или слегка желтоватым. Если раствор изменил окраску или содержит посторонние включения, его нельзя использовать.

Следует избегать энергичного перемешивания.

Этапы введения

В асептических условиях наберите необходимую дозу препарата Такзайро из флакона в шприц с помощью иглы размера 18G. Поменяйте иглу на шприце на иглу размера 27 G или другую иглу, подходящую для выполнения подкожной инъекции. Введите препарат Такзайро подкожно в область живота, бедра или плеча.

Флакон с любым количеством оставшегося раствора следует утилизировать.

Неиспользованный лекарственный препарат или использованные при его применении расходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Все использованные иглы и шприцы рекомендуется сложить в контейнер для отходов острых предметов.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в картонной пачке для защиты от воздействия света.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

В пределах срока годности флаконы с препаратом могут храниться пациентом при температуре не выше 25 °С в течение 14 дней, после чего препарат использованию не подлежит и должен быть утилизирован.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Раствор для подкожного введения, 150 мг/мл

2,0 мл препарата помещают во флакон из прозрачного бесцветного стекла (тип I, Евр. Фарм.) вместимостью 5 мл, укупоренный хлорбутилкаучуковой пробкой с алюминиевой обкаткой и отрывной полипропиленовой крышечкой типа «flip-off».

По одному флакону на пластиковом фиксаторе для флакона вместе с одноразовым шприцем, тупоконечной иглой 18G для наполнения шприца, иглой для подкожных инъекций 27G×1/2 дюйма и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Для контроля первого вскрытия пачки предусмотрено наличие специального стикера.

Каталент Индиана, ЛЛС, США

Catalent Indiana, LLC

1300 South Patterson Drive Bloomington, IN 47403, USA

Зависимая от концентрации препарата Такзайро степень ингибирования калликреина в плазме, измеренная как снижение концентрации cHMWK, была продемонстрирована после подкожного введения препарата в дозе 150 мг 1 раз в 4 недели [1 раз/4 нед], 300 мг 1 раз в 4 недели [1 раз/4 нед] или 300 мг 1 раз в 2 недели [1 раз/2 нед] пациентам с НАО.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая взаимосвязь между ланаделумабом и cHMWK описывается с помощью непрямой фармакологической модели экспозиция-ответ. Наибольшее снижение скорости образования cHMWK – на 53,7%, – было достигнуто при воздействии ланаделумаба в концентрации полумаксимального ингибирования (IC50), равной 5705 нг/мл.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность ланаделумаба подтверждена, главным образом, результатами исследования HELP, которое представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах с участием 125 пациентов (115 взрослых и 10 подростков) с НАО I или II типа. Пациентов рандомизировали в одну из четырех параллельных групп лечения и стратифицировали с учетом исходной частоты приступов, в соотношении 3:2:2:2 (плацебо, ланаделумаб 150 мг 1 раз/4 нед, ланаделумаб 300 мг 1 раз/4 нед, или ланаделумаб 300 мг 1 раз/2 нед в виде подкожной инъекции в течение 26 недель терапии).

Медиана (диапазон) возраста исследуемой популяции составила 42 (12-73) года. Женщины из общего числа составили 70% (88 пациенток). Приступы ангионевротического отека гортани в анамнезе отмечены у 65% (81/125) пациентов, при этом 56% (70/125) пациентов ранее получали длительную профилактическую терапию (ДПТ). Во время вводного периода исследования средняя частота приступов составила 3,7 атак/месяц, а у 52% (65/125) пациентов наблюдалось ≥3 атак/месяц. Во всех группах терапии препаратом Такзайро отмечено статистически значимое снижение средней частоты приступов НАО по сравнению с группой плацебо по всем первичным и вторичным конечным точкам в популяции пациентов, принявших хотя бы одну дозу препарата (ITT).

Среднее снижение частоты атак НАО было стабильно выше в группах терапии препаратом Такзайро по сравнению с группой плацебо, независимо от указания в анамнезе на длительную профилактическую терапию, наличия ларингеальных атак или их частоты во время вводного периода.

Доля пациентов, у которых отсутствовали приступы в течение последних 16 недель исследования (со дня 70 до дня 182), составила 77% в группе лечения препаратом в дозе 300 мг 1 раз/2 нед по сравнению с 3% пациентов в группе плацебо. 100% пациентов, получавших препарат в дозе 300 мг 1 раз/2 нед или 1 раз/4 нед и 89% пациентов, получавших препарат в дозе 150 мг 1 раз/4 нед, достигли, как минимум, 50% снижения частоты приступов НАО по сравнению с вводным периодом.

Во всех группах терапии препаратом Такзайро наблюдалось улучшение как общей оценки с помощью вопросника «Качество жизни у пациентов с ангионевротическим отеком (AE-QoL)», так и отдельных его категорий (работоспособность, утомляемость/настроение, страх/обида и питание) по сравнению с группой плацебо; наиболее выраженное улучшение было отмечено в категории «работоспособность». Более низкое количество баллов указывало на менее выраженное нарушение (или лучшее, зависимое от состояния здоровья, качество жизни). Снижение на 6 баллов считалось клинически значимым улучшением. Доля пациентов, которые достигли клинически значимого улучшения по данным AE-QoL, составила 65% (отношение шансов по сравнению с плацебо, [95% ДИ]= 3,2 [1,1; 9,2]), 63% (2,9 [1,1; 8,1]), и 81% (7,2 [2,2; 23,4]), в группах терапии препаратом Такзайро в дозе 150 мг 1 раз/4 нед, 300 мг 1 раз/4 нед, и 300 мг 1 раз/2 нед, соответственно, по сравнению с 37% пациентов в группе плацебо.

Длительную безопасность и эффективность профилактической терапии препаратом Такзайро для предотвращения приступов НАО оценивали в открытом продленном исследовании HELP. Всего 212 взрослых пациентов и подростков с симптоматическим НАО I или II типа получили, как минимум, одну дозу ланаделумаба в этом исследовании, включая 109 пациентов, включенных из двойного слепого исследования HELP, и 103 новых (ранее не рандомизированных в двойное слепое исследование) пациентов, включая 19 пациентов из исследования lb фазы, у которых историческая исходная частота приступов была ≥1 приступа в течение 12 недель. Пациентам разрешалось начать самостоятельно вводить препарат после первых двух доз, которые были введены медицинскими работниками, и завершения обучения правильной технике подкожных инъекций. Промежуточный анализ показал, что эффект сохранялся до 1 года терапии.

Фармакокинетику однократного и многократного введения ланаделумаба изучали у пациентов с НАО. Фармакокинетика ланаделумаба показала линейный дозозависимый характер в диапазоне доз до 400 мг и воспроизводимую экспозицию после подкожного введения препарата в течение до 12 месяцев. Абсолютная биодоступность ланаделумаба после подкожного введения не была определена. В исследовании HELP у пациентов, получавших препарат в дозе 300 мг 1 раз/2 нед, среднее (SD) значение площади под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCtau,ss), максимальная концентрация в равновесном состоянии (Cmax,ss) и минимальная концентрация в равновесном состоянии (Cmin,ss) составили 408 мкг*сут/мл (138), 34,4 мкг/мл (11,2), и 25,4 мкг/мл (9,18), соответственно. Предполагаемое время для достижения равновесной концентрации составило около 70 суток.

Всасывание

После подкожного введения ланаделумаба время до достижения максимальной концентрации составляет около 5 суток. Место подкожной инъекции (бедро, плечо или живот) и факт самостоятельного выполнения инъекции не влияли на абсорбцию ланаделумаба.

Распределение

Среднее значение (SD) объема распределения ланаделумаба у пациентов с НАО составляет 14,5 л (4,53). Ланаделумаб является терапевтическим моноклональным антителом, и. как предполагается, не связывается с белками плазмы.

Выведение

Среднее (SD) значение общего клиренса ланаделумаба составляет 0,0297 л/час (0,0124), а терминальный период полувыведения равен 14 суткам.

Особые группы пациентов

Никаких специальных исследований параметров фармакокинетики ланаделумаба у особых групп пациентов, включая критерии пола, возраста, наличие беременности, почечной или печеночной недостаточности, не проводилось.

Результаты анализа популяционной фармакокинетики, скорректированной по массе тела, не выявили очевидного влияния пола или возраста (от 12 до 75 лет) на клиренс или объем распределения ланаделумаба.

Хотя масса тела была идентифицирована как важный фактор, определяющий вариабельность клиренса, режим дозирования 300 мг 1 раз/2 нед позволял получить достаточную экспозицию для целевого показания.

Почечная и печеночная недостаточность

В связи с тем, что моноклональные антитела к IgG, в основном, элиминируются путем внутриклеточного катаболизма, влияние почечной или печеночной недостаточности на клиренс ланаделумаба маловероятно. В соответствии с этим, результаты анализа популяционной фармакокинетики не показали влияния почечной недостаточности на клиренс или объем распределения ланаделумаба (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации: от 60 до 89 мл/мин/1,73 м² [легкая степень, N = 98] и от 30 до 59 мл/мин/1,73 м² [среднетяжелая степень, N = 9]).

Случаев передозировки не зарегистрировано. Доступная информация для идентификации признаков и симптомов передозировки отсутствует. В случае появления симптомов рекомендуется проводить симптоматическую терапию. Доступный антидот отсутствует.

Прослеживаемость

С целью улучшения прослеживаемости применения биологических лекарственных средств, необходимо точно регистрировать название и номер серии применяемого лекарственного препарата.

Реакции гиперчувствительности

Были отмечены реакции гиперчувствительности. В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности, необходимо немедленно прекратить введение препарата Такзайро и начать соответствующую терапию.

Общие указания

Препарат Такзайро не предназначен для лечения острых приступов НАО. В случае развития острого приступа НАО необходимо начать индивидуально подобранную неотложную терапию другими зарегистрированными препаратами.

Клинические данные о применении ланаделумаба у пациентов с НАО и нормальной активностью С1-ингибитора отсутствуют.

Влияние на показатели свертывающей системы крови

Ланаделумаб может повышать значения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в результате взаимодействия ланаделумаба с методом определения АЧТВ. Реагенты, применяемые для определения АЧТВ, инициируют внутренний путь коагуляции посредством активации плазменного калликреина в контактной системе. Ингибирование плазменного калликреина ланаделумабом может увеличить АЧТВ, определяемое с помощью этого метода. Ни одно из повышений АЧТВ у пациентов, получавших препарат Такзайро, не ассоциировалось с патологическим кровотечением. Не наблюдалось различий в значениях международного нормализованного отношения (МНО) между группами терапии.

Содержание натрия

Лекарственный препарат Такзайро содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на один флакон, то есть фактически является препаратом, не содержащим натрий.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Такзайро не обладает каким-либо значимым влиянием на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Характеристика препарата

Ланаделумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (иммуноглобулин G1 (IgG1)/ κ-легкая цепь), при производстве которого используется технология рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайских хомячков (СНО).

Механизм действия

Ланаделумаб ингибирует протеолитическую активность активированного калликреина в плазме. Повышение активности калликреина в плазме вызывает приступ ангионевротического отека у пациентов с НАО посредством протеолиза кининогена с высокой молекулярной массой (High Molecular Weight Kininogen, HMWK) с последующим образованием расщепленного кининогена с высокой молекулярной массой (cleaved High Molecular Weight Kininogen,, cHMWK) и высвобождением брадикинина. Ланаделумаб обеспечивает длительный контроль активности калликреина в плазме, и, тем самым, ограничивает образование брадикинина у пациентов с НАО.