Велмиб®3.5

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения

- Множественная миелома;

- Мантийноклеточная лимфома.

Бортезомиб вводится внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно.

Бортезомиб показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.

При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.

Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.

Монотерапия

Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.

В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При длительности лечения более 8 циклов ботезомиб можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы - еженедельно в течение 4 недель (дни 1,8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35). Пациентам, у которых терапия препаратом не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с бортезомибом. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой бортезомиба: 20 мг в день введения бортезомиба и 20 мг на следующий день после введения бортезомиба. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.

Коррекция дозы и возобновление терапии

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомибом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2).

Комбинированная терапия

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Бортезомиб вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, которые принимают внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов. В циклах 1-4  бортезомиб применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8, 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч.

Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с бортезомибом, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Рецидивирующая множественная миелома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином

Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе "Монотерапия".

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4-ый день 3-х недельного цикла применения бортезомиба в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 час сразу после введения бортезомиба.

Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном

Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе "Монотерапия".

Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения бортезомиба и на следующий день.

Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Повторная терапия множественной миеломы

В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию бортезомибом (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.

Указания по дозированию описаны в подразделе "Монотерапия".

Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом. доксорубицином и преднизоном

Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе "Монотерапия". Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациентов ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии бортезомибом.

В 1-ый день каждого 3-х недельного цикла терапии бортезомибом необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: рутуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид  в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии бортезомибом.

Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы

Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):

• Содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1500/мкл

• Концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл (≥ 4,96 ммоль/л)

• Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня

Пациенты с нарушениями функции почек

Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику бортезомиба. Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать бортезомиб в уменьшенной дозе.

Способ применения

Бортезомиб является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения - 1,0 мг/мл.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции продолжительностью 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Приготовление раствора для подкожного введения

Содержимое флакона растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения - 2,5 мг/мл.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.

В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения бортезомиба можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия) или перейти на внутривенное введение препарата.

- Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;

- беременность и период грудного вскармливания;

- детский возраст до 18 лет (отсутствие опыта применения);

- острые диффузные инфильтративные заболевания легких;

- поражение перикарда;

- одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).

В целом, показатели безопасности бортезомиба при применении в монотерапии сходны с таковыми при применении его в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия.

Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в том числе сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

часто - простой герпес, опоясывающий герпес (в том числе диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции;

нечасто - инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (в том числе септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в том числе стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции;

редко - менингит (в том числе бактериальный), Эпштейн-Барр вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

редко - злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия;

часто - лейкопения, лимфопения;

нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия;

редко - диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто - отек Квинке, гиперчувствительность;

редко - анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечасто - синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона;

редко - гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень часто - снижение аппетита;

часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов;

нечасто - синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости;

редко - гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Нарушения психики:

часто - расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна;

нечасто - изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние;

редко - суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия;

часто - двигательная нейропатия, потеря сознания (в том числе обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль;

нечасто - тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (исключая деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром "беспокойных ног", мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия;

редко - внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в том числе субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит;

нечасто - кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз;

редко - поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в том числе век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

часто - вертиго;

нечасто - звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха;

редко - кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто - тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в том числе фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в том числе левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в том числе экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия;

редко - трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в том числе кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт", стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.

Нарушения со стороны сосудов:

часто - понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления;

нечасто - инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в том числе поверхностный), циркуляторный коллапс (в том числе гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в том числе периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в том числе окулярная);

редко - эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто - одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель;

нечасто - легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в том числе острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание;

редко - дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор;

часто - кровотечение из ЖКТ (в том числе кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в том числе желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм;

нечасто - панкреатит (в том числе хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в том числе кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в том числе псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез.

редко - острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто - изменение активности "печеночных" ферментов;

нечасто - гепатотоксичность (в том числе печеночные нарушения), гепатит, холестаз;

редко - печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - сыпь, зуд, эритема, сухость кожи;

нечасто - мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи;

редко - реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонноподошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто - костно-мышечные боли;

часто - мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц;

нечасто - мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести;

редко - рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто - нарушение функции почек;

нечасто - острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия;

редко - раздражение мочевого пузыря.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто - вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция;

редко - нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения:

редко - аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.

Общие расстройства и нарушения вместе введения:

очень часто - пирексия, повышенная утомляемость, астения;

часто - отеки (в том числе периферические), озноб, боль, дискомфорт;

нечасто - ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения;

редко - смерть (в том числе внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто - понижение массы тела;

нечасто - гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка;

редко - изменение содержание газов в крови, изменения кардиограммы (в том числе увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

нечасто - падения, контузии;

редко - трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.

Хирургические и терапевтические манипуляции:

редко - активация макрофагов.

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой.

Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Хранить при температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке для защиты от действия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

МАКИЗ-ФАРМА, ООО  Россия

HETERO LABS, Limited  Индия

По рецепту

Бортезомиб - это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином.

Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности 26S-протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.

In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Всасывание

При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин максимальные концентрации препарата в плазме крови составляют соответственно 57 и 112 нг/мл.

При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89-120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.

При введении в дозе 1,3 мг/м2 подкожно или внутривенно пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нгxч/мл при подкожном введении и 151 нгхч/мл при внутривенном введении).

Сmах после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90%-ные доверительные интервалы - 80,18-122,80%.Тmах составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.

Распределение

После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях.

При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг/мл связывание препарата с белками плазмы крови in vitro составляет в среднем 82,9%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 - CYP3A4, CYP2C19 и CYP1А2.

Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.

Средний период полувыведения препарата при многократном введении составляет 40-193 часа. Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами.

После первого введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений - 15-32 л/ч и 18-32 л/ч соответственно.

Введение бортезомиба в дозе, превышающей рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен.

При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций пациента и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.