Золиспан (Zolispan)

Для таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, 10 мг

Симптомы диспепсии, связанной с повышенной кислотностью желудочного сока, в т.ч. симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (изжога, кислая отрыжка).

Для таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, 20 мг

язвенная болезнь желудка в стадии обострения и язва анастомоза;

язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;

эрозивная и язвенная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и рефлюкс-эзофагит;

поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;

неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;

синдром Золлингера-Эллисона и состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией;

эрадикация Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью (в комбинации с соответствующей антибактериальной терапией).

Внутрь, не разжевывая и не измельчая, проглатывая целиком. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия.

Для таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, 10 мг

В дозе 10 мг 1 раз в сутки. Рекомендуется прием препарата утром, перед приемом пищи. Рекомендуемое время приема таблеток Золиспан® способствует лучшему соблюдению пациентами схемы лечения.

При отсутствии эффекта в течение первых трех дней лечения необходим осмотр специалиста. Максимальный курс лечения без консультации врача — 14 дней.

Для таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, 20 мг

При язвенной болезни желудка в стадии обострения и язве анастомоза: по 20 мг 1 раз в день. Обычно излечение наступает после 6 нед терапии, однако в некоторых случаях длительность лечения может быть увеличена еще на 6 нед.

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в стадии обострения: по 20 мг 1 раз в день. Длительность лечения составляет от 2 до 4 нед. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 4 нед.

При лечении эрозивной ГЭРБ или рефлюкс-эзофагите: по 20 мг 1 раз в день. Длительность лечения составляет от 4 до 8 нед. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 8 нед.

При поддерживающей терапии ГЭРБ: 20 мг 1 раз в день. Длительность лечения зависит от состояния пациента.

При неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ) без эзофагита: по 20 мг 1 раз в день. Если после 4 нед лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное обследование пациента. После купирования симптомов для предупреждения их последующего возникновения следует принимать препарат внутрь 1 раз в день по требованию.

Для лечения синдрома Золлингера-Эллисона и состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией: дозу подбирают индивидуально. Начальная доза — 60 мг в день, затем дозу повышают и назначают препарат в дозе до 100 мг в день при однократном приеме или по 60 мг 2 раза в день. Для некоторых пациентов дробное дозирование препарата является предпочтительным. Лечение должно продолжаться по мере клинической необходимости. У некоторых больных с синдромом Золлингера-Эллисона длительность лечения рабепразолом составляла до 1 года.

Для эрадикации Helicobacter pylori: по 20 мг 2 раза в день по определенной схеме с соответствующей комбинацией антибиотиков. Длительность лечения составляет 7 дней.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

У пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности концентрация рабепразола в крови обычно выше, чем у здоровых пациентов. При назначении препарата Золиспан® пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность.

Пожилые пациенты. Коррекция дозы не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность рабепразола натрия 20 мг для краткосрочного (до 8 нед) лечения ГЭРБ у детей в возрасте 12 лет и более подтверждена экстраполяцией результатов адекватных и хорошо контролируемых исследований, подкрепляющих эффективность рабепразола натрия для взрослых, и исследованиями безопасности и фармакокинетики для пациентов детского возраста. Рекомендуемая доза для детей в возрасте 12 лет и более составляет 20 мг 1 раз в день продолжительностью до 8 нед.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия для лечения ГЭРБ у детей в возрасте младше 12 лет не установлена. Безопасность и эффективность рабепразола натрия для применения по другим показаниям не установлена для пациентов детского возраста.

Общие для обеих лекарственных форм

гиперчувствительность к рабепразолу, замещенным бензимидазолам или к вспомогательным компонентам препарата;

беременность;

период лактации;

детский возраст (до 18 лет — для таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, 10 мг; и до 12 лет — для таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, 20 мг).

Дополнительно для таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, 10 мг

С осторожностью: тяжелая почечная недостаточность.

Дополнительно для таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, 20 мг

С осторожностью: детский возраст.

Исходя из опыта клинических исследований, можно сделать вывод, что Золиспан® обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты в целом слабо выраженные или умеренные и носят преходящий характер. При приеме препарата Золиспан® в ходе клинических исследований отмечались следующие побочные действия: головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту, головокружение, сыпь, периферический отек.

Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны иммунной системы: редко — острые системные аллергические реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: редко — гипомагниемия.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение активности печеночных ферментов; редко — гепатит, желтуха, печеночная энцефалопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко — интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — буллезные высыпания, крапивница, очень редко — мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: редко — миалгия, артралгия.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко — гинекомастия.

Изменений других лабораторных показателей в ходе приема рабепразола натрия не наблюдалось. Согласно данным постмаркетинговых наблюдений, при приеме ингибиторов протонной помпы (ИПП) возможно увеличении риска возникновения переломов (см. «Особые указания»).

Система цитохрома P450

Рабепразол натрия, как и другие ИПП, метаболизируется с участием системы цитохрома P450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4.

Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетических или клинически значимых взаимодействий с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой цитохрома P450, — варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируется ли у пациентов диазепам усиленно или слабо).

Было проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем перекрестном исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК — рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и Cmax для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и Cmax для рабепразола увеличились на 11 и 34% соответственно, а для 14-гидрокси-кларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и Cmax увеличились на 42 и 46% соответственно — для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия для рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.

Взаимодействия вследствие ингибирования секреции желудочного сока

Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30%, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости корректировки дозы при одновременном приеме рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственными препаратами, для которых абсорбция зависит от pH.

Атазанавир

При одновременном приеме атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз в день) или атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз в день) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH. Хотя одновременный прием с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для других ИПП. Таким образом, не рекомендуется одновременный прием атазанавира с ИПП, включая рабепразол.

Антацидные средства

В клинических исследованиях антацидные вещества применялись совместно с рабепразолом натрия. Клинически значимые взаимодействия рабепразола натрия с гелем гидроксида алюминия или с гидроксидом магния не наблюдались.

Прием пищи

В клиническом исследовании в ходе приема рабепразола натрия с обедненной жирами пищей клинически значимых взаимодействий не наблюдалось. Прием рабепразола натрия одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 ч и более, однако Cmaxи AUC не изменяются.

Циклоспорин

Эксперименты in vitro c использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC50 62 мкмоль, т.е. в концентрации, в 50 раз превышающей Cmax для здоровых добровольцев после 20 дней приема 20 мг рабепразола. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола в эквивалентных концентрациях.

Метотрексат

Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа, можно предположить, что одновременный прием ИПП и метотрексата (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить его T1/2. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ИПП не проводилось.

Механизм действия

Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Рабепразол натрия подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования H+/K+-АТФазы на секреторной поверхности Золиспанальных клеток желудка. H+/K+-АТФаза представляет собой белковый комплекс, который функционирует как протонная помпа, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протонной помпы в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулируемой секреции кислоты, независимо от раздражителя. Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.

Антисекреторное действие

После перорального приема 20 мг рабепразола натрия антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 ч после приема первой дозы рабепразола натрия составляет 69 и 82% соответственно и продолжается до 48 ч. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по T1/2 (примерно 1 ч). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с H+/K+-АТФазой Золиспанальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после трех дней приема рабепразола натрия. При прекращении приема, секреторная активность восстанавливается в течение 1–2 дней.

Влияние на уровень гастрина в плазме

В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 мес. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2–8 нед, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1–2 нед после прекращения лечения.

Влияние на энтерохромаффиноподобные клетки

При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение до 8 нед, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромаффиноподобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.

В исследовании с участием боле 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 или 20 мг/день) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг). Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты

Системные эффекты рабепразола натрия в отношении ЦНС, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приеме в дозе 20 мг в течение 2 нед не оказывает влияние на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, ФСГ, ЛГ, ренина, альдостерона и СТГ.

Абсорбция

Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, и Cmax в плазме достигается примерно через 3,5 ч после приема в дозе 20 мг. Изменение Сmax и значений AUC рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приема 20 мг (по сравнению с в/в введением) составляет около 52%. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола. У здоровых добровольцев T1/2 из плазмы составляет около 1 ч (0,7–1,5 ч), а суммарный клиренс — 3,8 мл/мин/кг. У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, что свидетельствует о снижении метаболизма первого прохождения, а Т1/2 из плазмы увеличен в 2–3 раза. Ни время приема препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 ч и более, однако ни Cmax ни степень абсорбции не изменяются.

Распределение

У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97%.

Метаболизм и выведение

У здоровых людей. После однократного приема 20 мг меченного 14С рабепразола натрия неизмененного препарата в моче найдено не было. Около 90% рабепразола выводится с мочой, главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, выявленных в ходе токсикологического анализа. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится с калом. Суммарное выведение составляет 99,8%. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола натрия с желчью. Основным метаболитом является тиоэфир (М1). Единственным активным метаболитом является десметил (М3), однако он наблюдался в низкой концентрации только у одного участника исследования после приема 80 мг рабепразола.

Терминальная стадия почечной недостаточности. У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (Cl креатинина <5 мл/мин/1,73м2), выведение рабепразола натрия схоже с таковым у здоровых добровольцев. AUC и Cmax у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем T1/2 рабепразола составлял 0,82 ч у здоровых добровольцев, 0,95 ч — у пациентов во время гемодиализа и 3,6 ч — после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Хронический компенсированный цирроз. Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз в день, хотя AUC удвоена и Cmax увеличена на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола по 20 мг/сут у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а Cmaxповышена на 60% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

CYP2C19 полиморфизм. У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг/сут AUC увеличивается в 1,9 раза, а T1/2 — в 1,6 раза по сравнению с теми же параметрами у быстрых метаболизаторов, в то время как Cmax увеличивается на 40%.