Аклидиния бромид* (Aclidinium bromide)

[(8R)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан-8-ил] 2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-ил-ацетат бромид

Фармакологическое действие - бронходилатирующее.

Фармакодинамика

Аклидиния бромид является конкурентным селективным антагонистом мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) с более длительным временем связывания с м₃-рецепторами, чем с м₂-рецепторами. М₃-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких в качестве антагониста м₃-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает расширение бронхов. Доклинические исследования in vitro и in vivo продемонстрировали быстрое дозозависимое и длительное ингибирование аклидиния бромидом бронхоспазма, вызванного ацетилхолином. Аклидиния бромид быстро разрушается в плазме, поэтому количество системных антихолинергических побочных действий является низким.

Фармакодинамическое действие. Исследования клинической эффективности показали, что аклидиния бромид обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по объему форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) в течение более чем 12 ч после утреннего и вечернего приема, которое проявлялось в течение 30 мин после применения первой дозы (прирост ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем составляет 124–133 мл). Максимальная бронходилатация достигалась в течение 1–3 ч после применения дозы со средним пиком улучшения ОФВ₁ по отношению к исходному уровню 227–268 мл в равновесном состоянии.

Электрофизиология сердца. При назначении аклидиния бромида (200 или 800 мкг) здоровым добровольцам 1 раз в сутки в течение 3 дней влияние на интервал QT не наблюдалось.

Также не было выявлено клинически значимое влияние аклидиния бромида на сердечный ритм при проведении 24-часового холтеровского мониторинга у 336 пациентов (164 из которых получали аклидиний 2 раза в день в дозе 322 мкг) после 3 мес применения.

Клиническая эффективность. Программа клинических исследований фазы III аклидиния бромида включала 269 пациентов, получавших лечение в дозе 322 мкг аклидиния 2 раза в день в ходе одного 6-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо, и 190 пациентов, получавших лечение в дозе 322 мкг аклидиния 2 раза в день в ходе другого 3-месячного рандомизированного исследования с контролем плацебо. Эффективнось оценивалась по динамике функции легких и клинических симптомов, таких как одышка, по обусловленному диагнозом статусу здоровья, применению ЛС экстренной терапии и наличию обострений. При проведении долгосрочных исследований безопасности аклидиния бромид продемонстрировал бронходилатационную эффективность при длительности применения более 1 года.

Бронходилатация. При проведении 6-месячного исследования у пациентов, получавших аклидиния бромид в дозе, эквивалентной 322 мкг аклидиния, 2 раза в день, имело место клинически значимое улучшение функции легких (измеренное с помощью ОФВ₁). Максимальное бронходилатационное действие проявлялось с первого дня и сохранялось в течение 6-месячного периода терапии. После 6 мес терапии среднее улучшение перед приемом утренней дозы (минимум) ОФВ₁ по сравнению с плацебо составило 128 мл (95% ДИ=85–170; р<0,0001).

Сходные наблюдения были сделаны для аклидиния бромида во время проведения 3-месячного исследования.

Состояние здоровья, специфичное для заболевания и симптоматическое улучшение. Аклидиния бромид обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки (TDI) и состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощыо Респираторного опросника госпиталя Св. Георгия (SGRQ). Уменьшение симптомов после 6-месячного применения аклидиния бромида характеризуется следующими показателями.

Транзиторный индекс одышки:

- процент пациентов с минимальным клинически важным различием (по меньшей мере на 1 единицу изменения TDI) — 56,9 для аклидиния бромида и 45,5 для плацебо; улучшение по сравнению с плацебо — 1,68-кратное повышение вероятности (отношение шансов, повышение вероятности достижения минимального клинически важного различия по сравнению с плацебо); p=0,004;

- среднее изменение по сравнению с исходным уровнем — 1,9 для аклидиния бромида и 0,9 для плацебо; улучшение по сравнению с плацебо — 1 единица; p<0,001.

Респираторный опросник SGRQ:

- процент пациентов с минимальным клинически важным различием (по меньшей мере на 1 единицу изменения TDI) — 57,3 для аклидиния бромида и 41 для плацебо; улучшение по сравнению с плацебо — 1,87-кратное повышение вероятности (отношение шансов, повышение вероятности достижения минимального клинически важного различия по сравнению с плацебо); p<0,001;

- среднее изменение по сравнению с исходным уровнем — -7,4 для аклидиния бромида и -2,8 для плацебо; улучшение по сравнению с плацебо — -4,6 единицы; p<0,0001.

Пациентам, получавшим аклидиния бромид, требовалось меньше препаратов экстренной терапии, чем пациентам, получавшим плацебо (снижение на 0,95 введений в день за 6 мес (p=0,005). Аклидиния бромид также улучшал дневную симптоматику ХОБЛ (одышка, кашель и образование мокроты), а также ночные и ранние утренние клинические симптомы.

Пуловый анализ эффективности 6- и 3-месячных исследований с контролем плацебо продемонстрировал значительное уменьшение частоты возникновения умеренных и тяжелых обострений (требующих терапии антибиотиками или ГКС или приводящих к госпитализации) при приеме 322 мкг аклидиния 2 раза в день по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0,31 против 0,44 соответственно; р=0,0149).

Толерантность к физической нагрузке. В ходе 3-недельного рандомизированного перекрестного клинического исследования с контролем плацебо на фоне применения аклидиния бромида отмечалось статистически значимое увеличение продолжительности выполнения упражнений на 58 с по сравнению с плацебо (95% ДИ — 9–108, р — 0,021; значения перед проведением терапии: 486 с).

При применении аклидиния бромида отмечалось статистически значимое снижение чрезмерного перерастяжения легких в покое (функциональная остаточная емкость (ФОЕ) — 0,197 л (95% ДИ=0,321, 0,072; р=0,002); остаточный объем (ПЖ) — 0,238 л (95% ДИ=0,396, 0,079; р=0,004), а также наблюдалось улучшение минимальной емкости вдоха (на 0,078 л; 95% ДИ=0,01, 0,145; р=0,025) и уменьшение одышки при выполнении упражнений (шкала Борга) (на 0,63 единиц Борга; 95% ДИ=1,11, 0,14; р=0,012).

Фармакокинетика

Всасывание. Аклидиния бромид быстро абсорбируется из легких, достигая C_max в плазме крови в течение 5 мин после ингаляции у здоровых добровольцев и обычно в течение первых 15 мин у пациентов с ХОБЛ. Фракция ингалированной дозы, достигшая системной циркуляции в качестве неизмененного аклидиния, является очень низкой, менее чем 5%.

C_max в плазме крови, достигнутая после ингаляции сухого порошка у пациентов с ХОБЛ при однократной дозе 400 мкг аклидиния бромида, составила примерно 80 пг/мл. C_ss в плазме крови была достигнута в течение 7 дней при приеме 2 раза в день и, учитывая короткий T_1/2, может быть достигнута вскоре после приема первой дозы. Накопления при повторном приеме при равновесном уровне концентраций не наблюдалось.

Распределение. Общее количество попадающего в легкие через ингалятор аклидиния бромида составило примерно 30% отмеренной дозы.

Связывание аклидиния бромида с белками плазмы in vitro соответствует, скорее всего, связыванию метаболитов с белками в связи с быстрым гидролизом аклидиния бромида в плазме, связывание с белками плазмы составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы, который связывает аклидиния бромид, является альбумин.

Биотрансформация. Аклидиния бромид быстро и активно гидролизуется до своих фамакологически неактивных спиртовых производных и производных карбоновой кислоты. Происходит как химический гидролиз (неферментативный), так и ферментативный с участием эстераз. Основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Уровень кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции примерно в 100 раз выше, чем спиртового метаболита и неизмененного действующего вещества.

Низкая абсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении (<5%) связана с тем, что аклидиния бромид подвергается активному системному и пресистемному гидролизу как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь.

Биотрансформация при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния бромида.

Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе или его метаболиты не подавляют и не индуцируют какие-либо изоферменты цитохрома Р450 (CYP450) и не подавляют активность эстераз (карбоксилэстераза, ацетилхолинэстераза, бутирилхолинэстераза). Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами P-gp.

Выведение. Конечный T_1/2 аклидиния бромида составляет около 2–3 ч.

После в/в введения здоровым добровольцам 400 мкг меченного радиоактивной меткой аклидиния бромида около 1% дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. До 65% дозы выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% в виде метаболитов с калом.

После ингаляционного введения здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ 200 и 400 мкг аклидиния бромида очень малое количество, около 0,1% принятой дозы, выводилось в неизмененном виде с мочой, что указывает на то, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови.

Линейность/нелинейность. Аклидиния бромид в терапевтическом диапазоне имеет линейную и независимую от времени фармакокинетику.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение. Учитывая, что аклидиния бромид обладает местным действием в легких и быстро разрушается в плазме, прямого соотношения между фармакокинетикой и фармакодинамикой нет.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Фармакокинетические свойства аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени являются аналогичными у пациентов в возрасте 40–59 лет и у пациентов в возрасте 70 лет и старше. Поэтому у пожилых пациентов с ХОБЛ коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени испытания не проводились. Так аклидиния бромид метаболизируется в основном путем химического и ферментативного расщепления в плазме, очень маловероятно, что нарушение функции печени изменяет его системное воздействие. У пациентов с ХОБЛ и нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек и с ее нарушением значимых различий в фармакокинетике не обнаружено. Поэтому у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек коррекция дозы и дополнительное наблюдение не требуются.

Фармакокинетика

Абсорбция. Абсолютная биодоступность аклидиния бромида составляет приблизительно 6% у здоровых добровольцев. При перооральном ингаляционном применении 2 раза в день в дозе 400 мкг аклидиния бромида у здоровых субъектов C_SS наблюдалась в пределах 10 мин после ингаляции.

Распределение. После в/в введения 400 мкг аклидиния бромида у людей V_d составляет приблизительно 300 л.

Метаболизм. Клинические фармакокинетические исследования, включая масс-балансовые, показали, что основным путем метаболизма аклидиния бромида является гидролиз как химический, так и ферментативный посредством эстераз. Аклидиния бромид быстро и экстенсивно гидролизуется до спиртового и дитиенилгликольного кислотного метаболитов, ни один из которых не связывается с мускариновыми рецепторами и которые лишены фармакологической активности.

Поэтому, вследствие низких концентраций в плазме крови, достигаемых при клинически значимых дозах, не ожидается, что аклидиния бромид и его метаболиты будут влиять на экспозицию ЛС, метаболизируемых CYP 450.

Элиминация. Общий клиренс аклидиния бромида после в/в введения у здоровых молодых добровольцев составил приблизительно 170 л/ч при межиндивидуальной вариабельности 36%. Назначенный здоровым добровольцам в/в аклидиния бромида с радиоактивной меткой подвергался экстенсивному метаболизму, экскреция неизмененного аклидиния составила 1%. Приблизительно от 54 до 65% радиоактивно меченной дозы экскретировалось с мочой и от 20 до 33% — с фекалиями. Объединенные данные указывают на то, что почти вся полученная доза аклидиния бромида элиминируется посредством гидролиза. После ингаляции сухого порошка почечная экскреция аклидиния составляет приблизительно 0,09% дозы, и оцениваемый эффективный T_1/2 составляет от 5 до 8 ч.

Лекарственные взаимодействия. Официальные исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Исследования in vitro с применением микросом печени человека показали, что аклидиния бромид и его основные метаболиты не ингибируют CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или CYP4A9/11 в концентрациях, превышающих в 1000 раз C_max, ожидаемую при применении в терапевтической дозе. Поэтому маловероятно, чо аклидиния бромид вызывает лекарственные взаимодействия, связанные с CYP450 (см. «Взаимодействие»).

Нет клинических данных по применению аклидиния бромида у беременных женщин. Доклинические исследования продемонстрировали токсическое действие на плод только в дозах, во много раз превышающих максимальную терапевтическую дозу у человека. Аклидиния бромид может применяться во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли аклидиния бромид и/или его метаболиты в грудное молоко у женщин. Так как доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния бромида и/или его метаболиты проникают в грудное молоко, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении терапии аклидиния бромидом, сопоставив пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу длительной терапии аклидиния бромидом для женщины.

Фертильность. Доклинические исследования продемонстрировали небольшое снижение фертильности только в дозах, во много раз превышающих максимальную терапевтическую дозу аклидиния бромида у человека. Считается маловероятным, что аклидиния бромид, назначенный в рекомендованной дозе, воздействует на фертильность у человека.

Конкурентный селективный антагонист мускариновых рецепторов.

Белый порошок с молекулярной массой 564,56. Очень мало растворим в воде и этаноле и плохо растворим в метаноле.

Аклидиния бромид предназначен для поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов ХОБЛ у взрослых.

Нет клинических данных по применению аклидиния бромида у беременных женщин. Доклинические исследования продемонстрировали токсическое действие на плод только в дозах, во много раз превышающих максимальную терапевтическую дозу у человека. Аклидиния бромид может применяться во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли аклидиния бромид и/или его метаболиты в грудное молоко у женщин. Так как доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния бромида и/или его метаболиты проникают в грудное молоко, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении терапии аклидиния бромидом, сопоставив пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу длительной терапии аклидиния бромидом для женщины.

Фертильность. Доклинические исследования продемонстрировали небольшое снижение фертильности только в дозах, во много раз превышающих максимальную терапевтическую дозу аклидиния бромида у человека. Считается маловероятным, что аклидиния бромид, назначенный в рекомендованной дозе, воздействует на фертильность у человека.

Повышенная чувствительность к аклидиния бромиду, атропину и его производным (ипратропия бромид, тиотропия бромид) или лактозе, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены), непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Наиболее часто встречающимися побочными действиями при применении аклидиния бромида являются головная боль (6,6%) и назофарингит (5,5%).

Частота побочных действий основана на оценке общих коэффициентов возникновения побочных действий (т.е. событий, связанных с применением аклидиния бромида), наблюдаемых при применении аклидиния бромида в дозе, эквивалентной 322 мкг аклидиния, (636 пациентов) при пуловом анализе одного 6-месячного и двух 3-месячных рандомизированных клинических исследований с контролем плацебо.

Частота побочных действий определена следующим образом: очень часто (больше или равно 1/10); часто (от больше или равно 1/100 до <1/10); нечасто (от больше или равно 1/1000 до <1/100); редко (от больше или равно 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (побочные действия, частота возникновения которых неизвестна, т.е. частоту нельзя оценить, исходя из имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — синусит, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности; частота неизвестна — ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения.

Со стороны ССС: нечасто — тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель; нечасто — дисфония.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта, стоматит.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто — сыпь, кожный зуд.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — задержка мочи.

Следующие побочные реакции описаны более подробно в других разделах данного описания:

- парадоксальный бронхоспазм (см. «Меры предосторожности»);

- ухудшение закрытоугольной глаукомы (см. «Меры предосторожности»);

- ухудшение задержки мочи (см. «Меры предосторожности»);

- реакции гиперчувствительности немедленного типа (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Трехмесячные и шестимесячные испытания. Аклидиния бромид изучали в двух 3-месячных (испытания B и C) и в одном 6-месячном (испытание D) плацебо-контролируемых испытаниях у пациентов с ХОБЛ. В этих испытаниях 636 пациентов получали аклидиния бромид в рекомендованной дозе 400 мкг 2 раза в день.

Средний возраст популяции составлял 64 года (в интервале от 40 до 89 лет), 58% пациентов были мужчинами, 94% — белой расы и 48% из них имели ХОБЛ, оцениваемую по среднему значению ОФВ₁ (до бронходилатации). Пациенты с нестабильным сердечным заболеванием, закрытоугольной глаукомой или симптоматической гиперплазией предстательной железы или обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря были исключены из данных испытаний. Ниже приведены все побочные реакции (в предпочтительных терминах), возникавшие в ходе 3- и 6-месячных плацебо-контролируемых испытаний с частотой равной или более 1% в группах, получавших аклидиния бромид (N=636), когда частота этих побочных реакций в группах, получавших аклидиния бромид, была выше, чем в группах плацебо (N=640). Первая цифра — число пациентов, получавших аклидиния бромид, вторая — плацебо; в скобках — в процентах от числа участников.

Головная боль 42 (6,6%) и 32 (5%), назофарингит 35 (5,5%) и 25 (3,9%), кашель 19 (3%) и 1 (2,2%), диарея 17 (2,7%) и 9 (1,4%), синусит 11 (1,7%) и 5 (0,8%), ринит 10 (1,6%) и 8 (1,2%), зубная боль 7 (1,1%) и 5 (0,8%), падение 7 (1,1%) и 3 (0,5%), рвота 7 (1,1%) и 3 (0,5%).

Кроме того, в клинических испытаниях отмечались следующие побочные реакции, наблюдаемые с частотой <1%: сахарный диабет, сухость слизистой оболочки полости рта, AV-блокада I степени, остеоартрит, сердечная недостаточность и кардиореспираторная остановка.

Безопасность при длительном использовании. Аклидиния бромид изучался в трех испытаниях с наблюдением в течение продолжительного времени, в двух двусторонних слепых испытаниях и одном открытом клиническом исследовании, длительностью от 40 до 52 нед у пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени тяжести. Два из этих испытаний были продленными 3-месячными испытаниями и одно — специализированным испытанием с наблюдением в течение продолжительного времени. В этих испытаниях 891 пациент получал аклидиния бромид в рекомендованной дозе 400 мкг 2 раза в день. Демографические и исходные характеристики испытаний с наблюдением в течение продолжительного времени были аналогичны таковым в плацебо-контролируемых исследованиях. Побочные явления, отмечавшиеся в ходе испытаний с наблюдением в течение продолжительного времени, были подобны тем, которые возникали при проведении плацебо-контролируемых 3- и 6-месячных испытаний; новых побочных явлений не обнаружено.

Опыт постмаркетинговых наблюдений. В период после разрешения аклидиния бромида к медицинскому применению были идентифицированы приведенные ниже побочные реакции. Поскольку сообщения об этих побочных реакциях поступали от неизвестного размера популяций добровольцев, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией данного ЛС.

В постмаркетинговых наблюдениях с применением аклидиния бромида отмечены реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилаксию, ангионевротический отек (в т.ч. набухание губ, языка или гортани), крапивницу, сыпь, бронхоспазм или зуд.

Одновременное применение аклидиния бромида с другими м-холиноблокаторами не изучалось и не рекомендуется.

Несмотря на отсутствие исследований in vivo, применение аклидиния бромида для ингаляций возможно в комбинации с другими ЛС для терапии ХОБЛ, включая симпатомиметики, бронходилататоры, метилксантины и ингаляционные или пероральные ГКС.

Исследования in vitro продемонстрировали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе или его метаболиты не взаимодействуют с ЛС, являющимися субстратами P-gp или метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450 (CYP450) и эстеразами.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют об ограниченном потенциале взаимодействия с ЛС, метаболизирующимися посредством CYP450, поэтому изучение лекарственных взаимодействий аклидиния бромида не проводилось.

Симпатомиметики, метилксантины, стероиды. В клинических исследованиях сочетанное применение аклидиния бромида и других ЛС, обычно используемых при лечении ХОБЛ, включая симпатомиметики (бета₂-агонисты короткого действия), метилксантины и пероральные или ингаляционные ГКС, не приводило к увеличению побочных реакций.

Антихолинергические ЛС. Существует возможность аддитивного взаимодействия с совместно применяемыми антихолинергическими ЛС. Поэтому следует избегать совместного назначения аклидиния бромида с другими антихолинергическими ЛС, т.к. оно может привести к усилению антихолинергического действия.

Ингаляционно.

Астма. Аклидиния бромид не должен использоваться при астме; клинические исследования по применению аклидиния бромида для лечения астмы не проводились.

Парадоксальный бронхоспазм. Как и при другой ингаляционной терапии, применение аклидиния бромида может вызвать парадоксальный бронхоспазм. Если это произошло, то лечение аклидиния бромидом необходимо прекратить и рассмотреть возможность другой терапии.

Усиление симптомов заболевания. Аклидиния бромид предназначен для поддерживающего лечения больных с ХОБЛ и не должен использоваться в качестве средства экстренной терапии. Если во время лечения аклидиния бромидом у пациента произошло изменение выраженности симптомов ХОБЛ, что потребовало проведения дополнительной экстренной терапии, должна быть проведена повторная оценка состояния пациента и пересмотр тактики лечения.

Влияние на ССС. Профиль безопасности в отношении ССС характеризуется наличием антихолинергического действия.

Как и другие м-холиноблокаторы, аклидиния бромид следует назначать с осторожностью больным, перенесшим инфаркт миокарда в предшествующие 6 мес, с нестабильной стенокардией, впервые диагностированной аритмией в предшествующие 3 мес, или пациентам, в предшествующие 12 мес госпитализированным по поводу сердечной недостаточности III и IV функциональных классов по классификации NYHA, т.к. такие пациенты были исключены из клинических исследований, а антихолинергические эффекты могут оказать влияние на течение указанных заболеваний.

Антихолинергические эффекты. Сухость слизистой оболочки полости рта, наблюдаемая при применении антихолинергических ЛС, с теченем времени может быть ассоциирована с развитием кариеса зубов.

В связи с наличием антихолинергических эффектов аклидиния бромид следует назначать с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой (несмотря на то что прямой контакт препарата с глазами маловероятен), гиперплазией предстательной железы и обструкцией шейки мочевого пузыря. Пациенты должны быть проифнормированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и необходимости прекратить применение препарата и обратиться к врачу в случае их появления.

Аклидиния бромид предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении аклидиния бромида пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами. Аклидиния бромид может оказывать влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов, как головная боль, головокружение, нечеткость зрения, следует соблюдать осторожность при управлении трнанспортными средствами, другими механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не для применения в острых состояниях. Аклидиния бромид предназначен для поддерживающего лечения ХОБЛ 2 раза в день и не показан для начального лечения острых эпизодов бронхоспазма (т.е. в жизнеугрожающих состояниях).

Парадоксальный бронхоспазм. Ингаляционные ЛС, включая аклидиния бромид, могут вызывать парадоксальный бронхоспазм. В этом случае применение аклидиния бромида следует прекратить и рассмотреть возможность другого лечения.

Ухудшение закрытоугольной глаукомы. Аклидиния бромид следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой. Врачи и пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах закрытоугольной глаукомы (например боль или дискомфорт в глазах, затуманенное зрение, зрительный ореол или цветные картинки в сочетании с красными глазами из-за конъюнктивальной гиперемии и отека роговицы) Следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно обращался за консультацией к врачу при развитии любого из вышеуказанных признаков или симптомов.

Ухудшение задержки мочи. Аклидиния бромид следует применять с осторожностью у пациентов с задержкой мочи. Врачи и пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах гиперплазии предстательной железы или обструкции шейки мочевого пузыря (например затрудненное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание). Следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно обращался за консультацией к врачу при развитии любого из вышеуказанных признаков или симптомов.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа. После применения аклидиния бромида возникали реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилаксию, ангионевротический отек (включая набухание губ, языка или гортани), крапивницу, сыпь, бронхоспазм или зуд. При возникновении подобных реакций терапия аклидиния бромидом должна быть немдленно остановлена и следует рассмотреть альтернативные способы терапии. При назначении аклидиния бромида пациентам, получавшим ЛС со структурной формулой, сходной с атропином, у пациентов с известной историей гиперчувствительности к атропину необходимо осуществлять тщательный контроль за подобными реакциями гиперчувствительности к аклидиния бромиду. Кроме того, аклидиния бромид следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой гиперчувствительностью к молочным белкам.

Симптомы. Высокие дозы аклидиния бромида могут приводить к симптомам, связанным с антихолинергическим действием. Однако однократная ингаляционная доза аклидиния бромида до 6000 мкг у здоровых добровольцев не приводила к системным побочным антихолинергическим эффектам. Не отмечалось клинически значимых побочных действий после 7-дневного лечения аклидиния бромидом в дозах до 800 мкг 2 раза в день у здоровых добровольцев.

Развитие острой интоксикации при случайной передозировке аклидиния бромида является маловероятной вследствие низкой биодоступности при приеме внутрь и ингаляционном способе дозирования.

Лечение. Симптоматическое.