Алискирен + Амлодипин* (Aliskiren + Amlodipine)

Фармакодинамика

Комбинированная терапия алискиреном и амлодипином основана на взаимодополняющем действии на разные системы, участвующие в регуляции АД. Амлодипин, являясь БКК, блокирует поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки, препятствуя сокращению гладких мышц и сужению сосудов. Ингибитор ренина — алискирен — подавляет ферментативную активность ренина, т.о. блокируя переход ангиотензиногена в ангиотензин I (AT I) и образование ангиотензина II (AT II), основной эффекторной молекулы РААС. AT II вызывает вазоконстрикцию (сужение сосудов), усиливает реабсорбцию натрия и воды. Таким образом, амлодипин препятствует сужению сосудов и уменьшает ОПСС, действуя напрямую, а алискирен способен препятствовать сужению сосудов опосредованно (за счет подавления образования AT II). Кроме того, алискирен влияет на баланс жидкости и ионов натрия, что также способствует нормализации АД. Совместное действие алискирена и амлодипина на два этих фактора, играющих ключевую роль в регуляции АД (вазоконстрикция и РААС-опосредованный гипертензивный эффект), приводит к усилению антигипертензивного эффекта комбинированной терапии в сравнении с действием каждого средства в монотерапии.

Алискирен

У пациентов с артериальной гипертензией при применении алискирена в дозе 150 и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как сАД, так и дАД в течение 24 ч, включая ранние утренние часы. При приеме алискирена в дозе 300 мг/сут отношение остаточного действия к максимальному или целевому для дАД составляет 98%. Через 2 нед приема отмечается снижение АД на 85–90% от максимального значения, антигипертензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного применения (в течение 1 года терапии алискиреном не было отмечено ослабления антигипертензивного эффекта).

После прекращения лечения алискиреном отмечается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома отмены и повышения активности ренина плазмы крови. Через 4 нед с момента отмены алискирена уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо. При применении алискирена не наблюдается выраженное снижение АД в ответ на прием первой дозы (эффект первой дозы) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

При применении алискирена в монотерапии и в комбинации с другими гипотензивными средствами частота случаев выраженного снижения АД составляет 0,1 и <1% случаев соответственно.

Комбинированная терапия алискиреном с диуретиками и БКК хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД. Выраженность антигипертензивного эффекта алискирена не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и ИМТ.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав комбинации алискирен + амлодипин, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение ОПСС и снижение АД.

После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД. Снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС и уровня катехоламинов при длительном применении.

Концентрация амлодипина в плазме крови коррелирует с терапевтическим ответом, как у молодых, так и у пожилых пациентов.

При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления сосудов почек, увеличению СКФ и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции и уровня протеинурии.

Так же как и при применении других БКК, на фоне приема амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) наблюдалось изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: небольшое увеличение сердечного индекса без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ (dP/dt), конечное диастолическое давление и конечный диастолический объем ЛЖ. Гемодинамические исследования у здоровых добровольцев показали, что применение амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла и не влияет на AV проводимость у здоровых добровольцев. Применение амлодипина в комбинации с бета-адреноблокаторами как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов со стенокардией не сопровождалось нежелательными изменениями электрокардиографических параметров.

Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.

Фармакокинетика

Комбинация алискирен + амлодипин

Прием пищи с высоким содержанием жиров снижает степень и скорость всасывания алискирена в составе комбинации алискирен + амлодипин (в дозе 300+10 мг) примерно в той же степени, как в случае применения алискирена в монотерапии, однако это клинически не значимо. На фармакокинетику амлодипина, принимаемого в составе как комбинации, так и в монотерапии, одновременный прием пищи практически не влияет.

Алискирен

Абсорбция. После приема внутрь Т_max алискирена составляет 1–3 ч, абсолютная биодоступность — 2,6%. Одновременный прием пищи снижает C_max и AUC алискирена, однако это не оказывает существенное влияние на фармакодинамику алискирена, в связи с чем алискирен можно применять независимо от времени приема пищи. Повышение С_mах и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы в интервале от 75 до 600 мг. C_ss алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном применении 1 раз в сутки. Концентрация алискирена в плазме крови в равновесном состоянии в 2 раза больше таковой после применения первой дозы.

По данным доклинических исследований, основным компонентом системы, обеспечивающей всасывание алискирена в кишечнике и выделение его с желчью, является P-gp (кодируется генами MDR1/Mdr1a/1b).

Распределение. После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний V_d после достижения C_ss составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47–51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение. Средний Т_1/2 алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Алискирен выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (78%). Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0,6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Амлодипин

Всасывание. После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах С_mах в плазме крови достигается через 6–12 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. V_d составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение. Выведение из плазмы крови носит двухфазный характер с T_1/2, приблизительно от 30 до 50 ч. C_ss в плазме крови достигается после применения в течение 7–8 дней. 10% неизмененного амлодипина и 60% в виде метаболитов выводится почками.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести фармакокинетика алискирена существенно не меняется, коррекция дозы не требуется.

Поскольку пациенты с нарушением функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%, комбинацию алискирен + амлодипин следует применять с осторожностью у пациентов данной категории.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика алискирена изучалась у пациентов с различной степенью тяжести нарушения функции почек. Было выявлено увеличение AUC и С_max в 0,8–2 раза в сравнении со здоровыми добровольцами. Данные изменения не коррелировали со степенью тяжести нарушения функции почек. В связи с этим для начала лечения не требуется коррекция дозы, однако пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени алискирен противопоказан.

Фармакокинетические параметры амлодипина у пациентов с нарушением функции почек существенно не меняются.

Пациенты в возрасте <18 лет. Фармакокинетика комбинации алискирен + амлодипин у пациентов младше 18 лет не изучалась.

В исследовании фармакокинетики у 39 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с артериальной гипертензией, получавших алискирен в течение 8 дней в суточной дозе 2 или 6 мг/кг, не было выявлено отличий фармакокинетических параметров по сравнению с наблюдаемыми у взрослых. Результаты данного исследования позволяют предположить, что возраст, вес или пол не оказывают какое-либо существенное влияние на системную биодоступность алискирена.

По результатам in vitro исследования генов MDR1 (кодирующих P-gp) тканей человека, можно предположить наличие зависимости степени зрелости данного белка от возраста и характера ткани. Показана высокая межиндивидуальная вариабельность уровня экспрессии мРНК (с разницей в 600 раз). Экспрессия мРНК и гена MDR1 была статистически ниже в ткани печени плода, новорожденного и детей в возрасте младше 23 мес.

Возраст, соответствующий зрелому гену MDR1, на данный момент не установлен. В связи с наличием незрелого гена MDR1 у детей возможен риск развития передозировки алискирена.

Пациенты в возрасте >65 лет. Не требуется коррекция начальной дозы алискирена у пожилых пациентов.

Т_mах амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаков. Однако у пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и Т_1/2.

Категория действия на плод по FDA — D.

Перед назначением ЛС, влияющих на РААС, следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных ЛС во время беременности.

Данные о применении комбинации алискирен + амлодипин у беременных женщин ограничены.

Учитывая, что в состав комбинации входит алискирен, относящийся к группе блокаторов РААС, применение данной комбинации при беременности противопоказано. Известно, что применение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на РААС у беременных во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. По данным ретроспективного анализа, применение ингибиторов АПФ во время I триместра беременности приводило к развитию патологии плода и новорожденного. При непреднамеренном приеме АРА II у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодия и нарушения функции почек у новорожденного.

У беременных и женщин, планирующих беременность, комбинацию алискирен + амлодипин применять не следует. Если беременность диагностирована на фоне применения, лечение следует немедленно отменить.

Установлено, что алискирен выделяется в молоко лактирующих крыс.

Данные о выделении алискирена и/или амлодипина с грудным молоком у человека отсутствуют, поэтому при необходимости применения комбинации алискирен + амлодипин грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность. В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс не было выявлено нежелательное воздействие алискирена и/или амлодипина на фертильность. Отсутствуют данные о воздействии комбинации алискирен + амлодипин на фертильность у человека.

Гипотензивная комбинация.

Артериальная гипертензия у пациентов, у которых монотерапия алискиреном или амлодипином неэффективна.

Категория действия на плод по FDA — D.

Перед назначением ЛС, влияющих на РААС, следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных ЛС во время беременности.

Данные о применении комбинации алискирен + амлодипин у беременных женщин ограничены.

Учитывая, что в состав комбинации входит алискирен, относящийся к группе блокаторов РААС, применение данной комбинации при беременности противопоказано. Известно, что применение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на РААС у беременных во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. По данным ретроспективного анализа, применение ингибиторов АПФ во время I триместра беременности приводило к развитию патологии плода и новорожденного. При непреднамеренном приеме АРА II у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодия и нарушения функции почек у новорожденного.

У беременных и женщин, планирующих беременность, комбинацию алискирен + амлодипин применять не следует. Если беременность диагностирована на фоне применения, лечение следует немедленно отменить.

Установлено, что алискирен выделяется в молоко лактирующих крыс.

Данные о выделении алискирена и/или амлодипина с грудным молоком у человека отсутствуют, поэтому при необходимости применения комбинации алискирен + амлодипин грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность. В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс не было выявлено нежелательное воздействие алискирена и/или амлодипина на фертильность. Отсутствуют данные о воздействии комбинации алискирен + амлодипин на фертильность у человека.

Сниженный ОЦК и/или гипонатриемия (на фоне применения диуретиков в высоких дозах); нефротический синдром или реноваскулярная гипертензия; односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (достаточная информация по применению отсутствует); нарушение функции печени от легкой (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) до тяжелой (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени; митральный или аортальный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; хроническая сердечная недостаточность (III–IV функциональный класс по классификации NYHA); гиперкалиемия; пожилой возраст.

Повышенная чувствительность к алискирену (включая ангионевротический отек на фоне терапии алискиреном в анамнезе), амлодипину, другим производным дигидропиридина; наследственный ангионевротический отек либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II; одновременное применение с ингибиторами АПФ и АРА II у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²); анурия, нарушение функции почек тяжелой степени (концентрация креатинина в крови >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м²); одновременный прием с сильными ингибиторами P-gp циклоспорином, итраконазолом; тяжелая артериальная гипотензия (сАД <90 мм рт. ст.); клинически значимый стеноз аорты; недостаточность кровообращения с нестабильными показателями гемодинамики после острого инфаркта миокарда; шок; беременность (в т.ч. планируемая); период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность комбинации алискирен + амлодипин у детей и подростков младше 18 лет в настоящее время не установлены).

Комбинация алискирен + амлодипин

Суммарная частота нежелательных явлений (НЯ) на фоне применения комбинации алискирен + амлодипин в дозах до 300+10 мг была сходной с наблюдавшейся на фоне применения каждого из компонентов в монотерапии и плацебо. Частота НЯ не была связана с полом, возрастом, ИМТ или расовой принадлежностью. Новых НЯ, специфичных именно для комбинации алискирен + амлодипин и не установленных ранее при применении каждого из компонентов в монотерапии, выявлено не было. НЯ в основном носили преходящий характер и были легкой степени. Известно, что на фоне применения амлодипина (но не алискирена) могут развиваться периферические отеки, частота и степень выраженности которых зависит от дозы. Частота возникновения отеков на фоне применения комбинации алискирен + амлодипин была ниже или равна наблюдавшейся на фоне применения амлодипина в соответствующих дозах.

При возникновении различных проявлений аллергических реакций (особенно затруднение дыхания или глотания, отек лица, конечностей, век, губ и языка) лечение следует прекратить и незамедлительно обратиться к врачу.

НЯ, отмечавшиеся на фоне применения каждого из компонентов в монотерапии, могут возникать при приеме комбинации алискирен + амлодипин, даже если данные НЯ не отмечались в клинических исследованиях.

Алискирен

При применении алискирена в дозе до 300 мг общая частота НЯ была сходна с наблюдавшейся на фоне применения плацебо. НЯ носили легкий и преходящий характер и лишь изредка требовали отмены терапии. Наиболее частым НЯ была диарея. В числе других НЯ, отмечавшихся на фоне применения алискирена, были кожная сыпь и ангионевротический отек, возникавший редко и с той же частотой, что и на фоне применения плацебо или гидрохлоротиазида.

Частота возникновения кашля на фоне применения плацебо и алискирена не отличалась.

НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Для оценки частоты возникновения НЯ использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена во время клинических исследований

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — гиперкалиемия.

Hb и гематокрит: на фоне монотерапии алискиреном наблюдалось незначительное снижение концентрации Hb и гематокрита (в среднем на 0,05 ммоль/л и 0,16 об.% соответственно), не требовавшее отмены. Снижение концентрации Hb и гематокрита наблюдаются также при применении других средств, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и АРА II.

Содержание калия в плазме крови: на фоне монотерапии алискиреном у пациентов с артериальной гипертензией в редких случаях отмечалось незначительное повышение содержания калия в сыворотке крови. У пациентов с сахарным диабетом при применении алискирена одновременно с ингибиторами АПФ содержание калия в сыворотке крови повышалось чаще (5,5%).

Нежелательные явления, отмечавшиеся при применении алискирена в клинической практике, включая спонтанные сообщения и случаи, описанные в литературе

Поскольку спонтанные сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, оценить частоту этих НЯ не представляется возможным (частота неизвестна).

Со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, кожный зуд, покраснение кожи.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, крапивница.

Со стороны обмена веществ и питания: гипонатриемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия.

Со стороны нервной системы: головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек любой степени тяжести.

Со стороны сосудов: выраженное снижение АД, периферический отек.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, в т.ч. единичный случай развития фульминантного нарушения функции печени (связь с приемом алискирена не может быть исключена).

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности печеночных ферментов.

НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена в клинических исследованиях у пациентов в возрасте от 6 до 18 лет

Безопасность алискирена исследована у 267 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 6 лет, в т.ч. у 208 пациентов, которые получали алискирен в течение 52 нед. Наиболее частыми НЯ у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет являлись головная боль, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции. Частота, тип и степень выраженности побочных эффектов у пациентов данной возрастной группы в целом были схожи с наблюдавшимися у взрослых пациентов с артериальной гипертензией. По данным оценки нейрокогнитивного и физического развития, у пациентов данной возрастной группы не выявлено клинически значимого нежелательного воздействия терапии алискиреном продолжительностью вплоть до одного года.

В связи с риском развития передозировки алискирена, связанным с незрелостью системы Р-gp, применение комбинации алискирен + амлодипин у детей противопоказано.

Амлодипин
Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень редко — гипергликемия.

Нарушение психики: нечасто — бессонница/нарушения сна, лабильность настроения.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — вкусовые нарушения, парестезия, гипестезия, обморок, тремор; очень редко — мышечный гипертонус, нейропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, зрительные нарушения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — шум в ушах.

Со стороны сердца: часто — ощущение сильного сердцебиения; очень редко — аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: часто — приливы крови к лицу; нечасто — выраженное снижение АД; очень редко — васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, ринит; очень редко — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, тошнота; нечасто — изменение частоты дефекаций, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота; очень редко — гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, экзантема, повышенное потоотделение, кожный зуд, кожная сыпь, пурпура, изменение цвета кожи, фотосенсибилизация; очень редко — ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — артралгия, боль в спине, спазмы мышц, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушения мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, периферический отек; нечасто — астения, общее недомогание, общая слабость, боль в области грудной клетки, боль различной локализации.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение или снижение массы тела; очень редко — повышение активности печеночных ферментов, концентрации билирубина в плазме крови.

Не проводились исследования взаимодействия комбинации алискирен + амлодипин с другими ЛС, поэтому ниже представлена информация об известных взаимодействиях с другими ЛС для алискирена и амлодипина.

Одновременное применение алискирена и амлодипина не вызывает значимых изменений AUC и С_mах каждого компонента у здоровых добровольцев.

Алискирен

Противопоказанные комбинации

Сильные ингибиторы Р-gp. При применении с таким высокоактивным ингибитором Р-gp, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых добровольцев отмечалось повышение С_mах и AUC алискирена (75 мг) в 2,5 и 5 раз соответственно. У здоровых добровольцев при применении алискирена (в дозе 150 мг) с итраконазолом (в дозе 100 мг) наблюдалось увеличение AUC и С_mах алискирена в 6,5 и 5,8 раза соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять алискирен одновременно с сильными ингибиторами Р-gp циклоспорином и итраконазолом.

Двойная блокада РААС. Противопоказано одновременное применение алискирена с ингибиторами АПФ и АРА II у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренным или тяжелым нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²).

Нерекомендованые комбинации
Грейпфрутовый сок. Поскольку данных о возможном взаимодействии алискирена с грейпфрутовым соком нет, комбинацию алискирен + амлодипин не следует принимать одновременно с грейпфрутовым соком.

Комбинации, требующие осторожности

Двойная блокада РААС. Одновременное применение алискирена с другими ЛС, влияющими на РААС, в т.ч. ингибиторами АПФ и АРА II, приводит к повышению частоты возникновения случаев выраженного снижения АД, гиперкалиемии, нарушения функции почек (в т.ч. острая почечная недостаточность). Необходимо контролировать показатели АД, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови при применении комбинации алискирен + амлодипин с другими ЛС, влияющими на РААС.

Взаимодействие на уровне Р-gp, кодируемого генами MDR1. Поскольку в исследованиях in vitro было установлено, что Р-gp (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с ЛС, ингибирующими Р-gp (в зависимости от степени ингибирования).

Умеренные ингибиторы Р-gp. При одновременном применении умеренного ингибитора Р-gp кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и С_mах) на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременное применение алискирена с кетоконазолом приводило к повышению абсорбции алискирена в ЖКТ и снижению его выведения через кишечник с желчью. При однократном применении верапамила (в дозе 240 мг) с алискиреном (в дозе 300 мг) отмечалось повышение AUC и С_mах алискирена в 2 раза.

Изменения плазменной концентрации алискирена при одновременном применении с кетоконазолом или верапамилом ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность применения алискирена в дозе 600 мг, т.е. при увеличении максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. Поэтому при применении алискирена вместе с кетоконазолом или верапамилом коррекция дозы алискирена не требуется.

Калий и калийсберегающие диуретики. Учитывая опыт применения других средств, влияющих на РААС, следует с осторожностью применять алискирен с ЛС, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими ЛС, способными повышать содержание ионов калия в крови (например гепарин).

Фуросемид и торасемид. При одновременном применении алискирена (300 мг/сут) с фуросемидом (20 мг/сут) у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC и С_mах фуросемида на 28 и 49% соответственно.

У пациентов с сердечной недостаточностью одновременное применение алискирена (300 мг/сут) с фуросемидом (60 мг/сут) приводило к снижению AUC и С_mах фуросемида на 17 и 27% соответственно, а также к уменьшению выведения фуросемида почками на 29% в течение 24 ч после приема. Кроме того, экскреция натрия почками и объем мочи были снижены в течение первых 4 ч после приема на 31 и 24% соответственно по сравнению с применением фуросемида в монотерапии.

Для предотвращения возможной задержки жидкости при применении алискирена с фуросемидом в начале и процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Полученные к настоящему моменту клинические данные не указывают на то, что после начала одновременного применения с алискиреном доза торасемида нуждалась в увеличении. Выведение торасемида почками опосредовано белками-переносчиками органических анионов. Алискирен же выводится почками минимально, в моче обнаруживается только 6% принятой внутрь дозы. Однако, учитывая что алискирен является субстратом белка-переносчика органических анионов 1А2 (ОАТР1А2), при одновременном применении с торасемидом он может снижать плазменную экспозицию последнего, нарушая его всасывание.

У пациентов, получающих алискирен с фуросемидом или торасемидом, рекомендовано контролировать клинические эффекты фуросемида и торасемида в начале одновременного применения и/или при коррекции дозы любого из одновременно применяемых ЛС во избежание изменения объема внеклеточной жидкости и возможной перегрузки сердца.

НПВС, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2. У пожилых пациентов, пациентов со сниженным ОЦК (в т.ч. обусловленным приемом диуретиков), пациентов с нарушениями функции почек одновременное применение НПВС с ЛС, оказывающими влияние на РААС, может привести к ухудшению функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, в большинстве случаев обратимой. Как и при одновременном применении НПВС с другими средствами, влияющими на РААС, антигипертензивный эффект алискирена может снижаться на фоне приема НПВС.

Варфарин. Влияние алискирена на фармакокинетику варфарина не изучалось.

Взаимодействие с пищей. Одновременный прием пищи (как с большим, так и с малым содержанием жиров) существенно снижает всасывание алискирена. Доступные на данный момент клинические данные не указывают на то, что при одновременном приеме алискирена с пищевыми продуктами или напитками может развиваться аддитивный эффект. Возможность уменьшения системной биодоступности алискирена в результате аддитивного эффекта при одновременном приеме с пищей не изучена, в связи с чем риск развития такого взаимодействия не может быть исключен. Следует избегать одновременного приема алискирена с фруктовым соком или напитками, содержащими растительные экстракты, в т.ч. травяными чаями.

Маловероятные взаимодействия

Вероятность взаимодействия алискирена с другими ЛС низкая. Поскольку алискирен не оказывает значимое влияние на фармакокинетику аценокумарола, атенолола, целекоксиба, фенофибрата, пиоглитазона, аллопуринола, изосорбида мононитрата, ирбесартана, дигоксина, рамиприла, валсартана, метформина, амлодипина, аторвастатина, циметидина и гидрохлоротиазида, коррекция дозы алискирена или вышеперечисленных ЛС при одновременном их применении не требуется.

Взаимодействие на уровне системы цитохрома Р450. Алискирен не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется изоферментами системы цигохрома Р450, клинически значимое влияние алискирена на биодоступность ЛС, являющихся индукторами или ингибиторами системы цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Субстраты и слабые ингибиторы Р-gp. Не установлено значимое взаимодействие алискирена со слабыми ингибиторами Р-gp, такими как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин. При одновременном применении с аторвастатином (в дозе 80 мг) отмечается повышение AUC и С_mах алискирена в равновесном состоянии на 50% (доза 300 мг).

Амлодипин

Комбинации, требующие осторожности

Симвастатин. Одновременное длительное применение симвастатина в дозе 80 мг/сут и амлодипина в дозе 10 мг/сут ведет к 77% увеличению экспозиции симвастатина. Рекомендуется снизить дозу симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, до 20 мг/сут.

Ингибиторы изофермента CYP3A4. При применении амлодипина с дилтиаземом у пожилых пациентов отмечается замедление метаболизма амлодипина, вероятно за счет ингибирования изофермента CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови приблизительно на 50% и повышению его системной экспозиции. При применении амлодипина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол и ритонавир) возможно выраженное повышение системной экспозиции амлодипина.

Индукторы изофермента CYP3A4. Поскольку применение амлодипина вместе с индукторами изофермента CYP3A4 (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин, грейпфрутовый сок, растительные средства, содержащие зверобой продырявленный), может приводить к выраженному снижению его концентрации в плазме крови, при одновременном применении этих ЛС следует контролировать концентрацию амлодипина в плазме крови.

В связи с ингибированием изофермента CYP3A4 при одновременном приеме с грейпфрутовым соком биодоступность амлодипина может увеличиваться. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев, однако, не было выявлено значительных изменений фармакокинетики при приеме амлодипина в дозе 10 мг с 240 мл грейпфрутового сока.

Маловероятные взаимодействия

При монотерапии амлодипином не отмечается клинически значимое взаимодействие с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, симетиконом, антацидами (магния гидроксид, гель алюминия гидроксида), циметидином, НПВС, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Амлодипин не влияет на фармакокинетику этанола.

Внутрь.

Не рекомендуется одновременное применение комбинации алискирен + амлодипин с ингибиторами АПФ, АРА II у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²).

Комбинацию алискирен + амлодипин можно применять при недостаточном контроле АД на фоне монотерапии алискиреном или амлодипином (либо другим БКК класса дигидропиридинов) для удобства применения у пациентов, которые уже получали алискирен вместе с амлодипином в виде монотерапии в тех же дозах, а также для начального лечения у пациентов с артериальной гиперетензией умеренной и тяжелой степени (сАД >160 мм рт. ст. и/или дАД >100 мм рт. ст.).

У пациентов с сахарным диабетом необходимо проводить периодический контроль функции почек и электролитов крови (в частности следует регулярно определять содержание калия в плазме крови).

Двойная блокада РААС

Одновременное применение алискирена с другими ЛС, влияющими на РААС, в т.ч. ингибиторами АПФ и АРА II, приводит к повышению частоты возникновения случаев выраженного снижения АД, гиперкалиемии, нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). Необходимо контролировать показатели АД, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови при применении комбинации алискирен + амлодипин с другими ЛС, влияющими на РААС.

Риск симптоматической артериальной гипотензии

После начала терапии комбинацией алискирен + амлодипин может возникать симптоматическая артериальная гипотензия у пациентов с выраженной гиповолемией и/или снижением содержания электролитов в крови (прием диуретиков, ограничение према соли с пищей, диарея или рвота), а также при применении этой комбинации одновременно с другими ЛС, влияющими на РААС. Рекомендуется до начала терапии скорректировать вышеуказанные состояния, и после начала терапии комбинацией алискирен + амлодипин данным пациентам необходимо дополнительное наблюдение медицинского персонала. По данным клинических исследований, у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией после начала терапии комбинацией алискирен + амлодипин симптоматическая артериальная гипотензия возникает в 0,2% случаев.

Нарушение функции почек

Клинических исследований по применению комбинации алискирен + амлодипин у пациентов с артериальной гипертензией с нарушением функции почек тяжелой степени (концентрация креатинина >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или СКФ <30 мл/мин/1,73 м²), гемодиализом в анамнезе, нефротическим синдромом или реноваскулярной гипертензией не проводилось.

Применение комбинации алискирен + амлодипин в монотерапии у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) и в комбинации с другими ЛС, влияющими на РААС, у пациентов с умеренным нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

При применении комбинации алискирен + амлодипин, также как и других средств, влияющих на РААС, необходимо соблюдать осторожность при наличии у пациентов предрасполагающих к нарушению функции почек состояний, таких как гиповолемия (например вследствие острой потери крови, тяжелой или продолжительной диареи и/или рвоты), заболевания сердца, печени или почек. В случае появления любых симптомов почечной недостаточности комбинация алискирен + амлодипин должна быть отменена.

Стеноз почечных артерий

У пациентов со стенозом почечной артерии (односторонним или двусторонним) при применении комбинации алискирен + амлодипин, также как и других средств, влияющих на РААС, существует риск развития нарушения функции почек, в т.ч. острой почечной недостаточности; применение у таких пациентов, требует особой осторожности. При развитии признаков нарушения функции почек лечение комбинацией алискирен + амлодипин должно быть прекращено.

Митральный или аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Следует соблюдать особую осторожность при применении амлодипина (как и других вазодилатирующих средств) у пациентов с митральным или аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Сердечная недостаточность

Рекомендуется с осторожностью применять БКК (в т.ч. амлодипин) у пациентов с ХСН III–IV функционального класса по классификации NYHA.

Стенокардия и острый инфаркт миокарда

После начала лечения или увеличения дозы амлодипина возможно развитие приступа стенокардии или острого инфаркта миокарда, особенно у пациентов с ИБС тяжелой степени.

Пожилой возраст

Следует соблюдать осторожность при применении комбинации алискирен + амлодипин у пациентов в возрасте >65 лет.

Анафилактические реакции и ангионевротический отек

Сообщалось о случаях развития анафилактических реакций и ангионевротического отека на фоне терапии ЛС, содержащими алискирен. В контролируемых клинических исследованиях ангионевротический отек на фоне терапии алискиреном развивался редко, с частотой, сравнимой с плацебо или применением гидрохлоротиазида. Анафилактические реакции были выявлены при применении алискирена в клинической практике, частота их возникновения неизвестна. В случае развития любых симптомов, указывающих на реакцию повышенной чувствительности (в частности затруднение дыхания или глотания, отечность лица, глаз, губ и/или языка, конечностей) пациенты должны прекратить лечение комбинацией алискирен + амлодипин и обратиться к врачу. Необходимо принять соответствующие терапевтические меры и контролировать состояние пациента. Риск развития реакций гиперчувствительности повышен у пациентов с отягощенным аллергическим анамнезом и бронхиальной астмой. Следует предупредить пациентов о необходимости информировать врача о любых проявлениях аллергических реакций.

Дети и подростки

Учитывая, что алискирен является субстратом системы белка-переносчика Р-gp, существует риск развития передозировки, связанной с незрелостью системы Р-gp у пациентов данной возрастной категории. Возраст, соответствующий зрелому гену MDR1, на данный момент не установлен. В связи с этим применение комбинации алискирен + амлодипин у детей в возрасте младше 18 лет противопоказано.

Данные о случаях передозировки комбинации алискирен + амлодипин отсутствуют.

Симптомы: наиболее вероятным клиническим проявлением передозировки является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием алискирена и амлодипина.

Передозировка амлодипина может вызвать периферическую вазодилатацию и рефлекторную тахикардию. На фоне применения амлодипина отмечались также случаи выраженного снижения АД (иногда длительного) вплоть до развития шока с летальным исходом.

Лечение: в случае возникновения клинических проявлений выраженного снижения АД показана симптоматическая и поддерживающая терапия, включая контроль функции сердца и легких, придание больному горизонтального положения с приподнятыми ногами, контроль ОЦК и диуреза, в/в введение допамина, фенилэфрина. Всасывание амлодипина в ЖКТ у здоровых добровольцев, получавших активированный уголь сразу или через 2 ч после приема, значительно снижалось. В некоторых случаях при передозировке эффективно промывание желудка. Для устранения блокады кальциевых каналов применяется в/в введение растворов, содержащих ионы кальция. Выведение амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно. Гемодиализ также неэффективен для выведения избытка алискирена из организма.