Алоглиптин* (Alogliptin)

2-[[6-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксопиримидин-1-ил]метил]бензонитрил

Фармакологическое действие - гипогликемическое.

Фармакодинамика

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и ГИП.

Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина (НbА_1с) и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиальной глюкозы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция с достижением средней С_mах в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2 не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17%). AUC_0–inf алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC_0–24 после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временнóй зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Распределение

После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев V_d в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связь с белками плазмы составляет примерно 20–30%.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После введения ¹⁴С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M1 (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, M2 (<6% исходного вещества). M1 является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; M2 не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам.

В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

Алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1), третьего (ОАТ3) типов и почечные транспортеры органических катионов человека второго (ОСТ2) типа.

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%) и в условиях in vivo или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Выведение

После перорального приема ¹⁴С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% — через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный Т_1/2 алоглиптина составляет приблизительно 21 ч.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести ХПН. Включенные в исследование пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с формулой Кокрофта-Голта: пациенты с легкой (Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией ХПН, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы у таких пациентов не требуется. Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией ХПН по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа.

Таким образом, для достижения терапевтической концентрации алоглиптина в плазме крови, сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, необходима коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Алоглиптин не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.

Печеночная недостаточность. У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности AUC и С_mах алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10 и 8% соответственно по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией печени. Данные показатели клинически не значимы. Таким образом, коррекция дозы при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Другие группы пациентов. Возраст (65–81 год), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимое воздействие на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекция дозы не требуется.

Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась.

Не проводилось исследований применения алоглиптина у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямое или непрямое негативное воздействие алоглиптина на репродуктивную систему. Однако в целях предосторожности применение во время беременности противопоказано.

Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина в грудное молоко у людей. Исследования на животных показали, что алоглиптин проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей. В связи с этим применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Недостаточно данных применения алоглиптина у беременных женщин, чтобы определить лекарственноассоциированный риск врожденных дефектов или выкидыша. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности (см. Риск, ассоциированной с заболеванием матери, и/или эмбриональный/фетальный риск).

Не наблюдалось неблагоприятных эффектов развития при введении алоглиптина беременным крысам и кроликам в период органогенеза при экспозиции (AUC) в 180 и 149 раз соответственно превышающей таковую при клинической дозе 25 мг.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов у женщин с прегестационным диабетом при HbA_1c >7 оценивается в 6–10% и при HbA_1c >10 может достигать 20–25%. В целом для населения США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Риск, ассоциированный с заболеванием матери, и/или эмбриональный/фетальный риск. Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск для матери, выражающийся в развитии диабетического кетоацидоза, преэклампсии, возникновении выкидышей, преждевременных родов, рождении мертвого плода и осложнениях при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск для плода, проявляющийся в возникновении врожденных пороков развития, мертворождении, а также связанной с макросомией заболеваемости.

Данные о присутствии алоглиптина в женском молоке, влиянии на грудного ребенка или воздействии на выработку грудного молока отсутствуют. Алоглиптин присутствует в молоке крыс. Следует оценивать риск и пользу, исходя из клинической потребности матери в алоглиптине и потенциальных неблагоприятных эффектов на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Гипогликемическое средство, ингибитор ДПП-4.

Алоглиптина бензоат — кристаллический порошок белого или почти белого цвета, содержащий один асимметричный атом углерода в аминопиперидиновом фрагменте. Растворим в диметилсульфоксиде, умеренно растворим в воде и метаноле, слабо растворим в этаноле и очень слабо растворим в октаноле и изопропилацетате. Молекулярная — масса 461,51 Да.

Сахарный диабет типа 2 для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок у взрослых в качестве монотерапии, в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или инсулином.

Не проводилось исследований применения алоглиптина у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямое или непрямое негативное воздействие алоглиптина на репродуктивную систему. Однако в целях предосторожности применение во время беременности противопоказано.

Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина в грудное молоко у людей. Исследования на животных показали, что алоглиптин проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей. В связи с этим применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Недостаточно данных применения алоглиптина у беременных женщин, чтобы определить лекарственноассоциированный риск врожденных дефектов или выкидыша. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности (см. Риск, ассоциированной с заболеванием матери, и/или эмбриональный/фетальный риск).

Не наблюдалось неблагоприятных эффектов развития при введении алоглиптина беременным крысам и кроликам в период органогенеза при экспозиции (AUC) в 180 и 149 раз соответственно превышающей таковую при клинической дозе 25 мг.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов у женщин с прегестационным диабетом при HbA_1c >7 оценивается в 6–10% и при HbA_1c >10 может достигать 20–25%. В целом для населения США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Риск, ассоциированный с заболеванием матери, и/или эмбриональный/фетальный риск. Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск для матери, выражающийся в развитии диабетического кетоацидоза, преэклампсии, возникновении выкидышей, преждевременных родов, рождении мертвого плода и осложнениях при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск для плода, проявляющийся в возникновении врожденных пороков развития, мертворождении, а также связанной с макросомией заболеваемости.

Данные о присутствии алоглиптина в женском молоке, влиянии на грудного ребенка или воздействии на выработку грудного молока отсутствуют. Алоглиптин присутствует в молоке крыс. Следует оценивать риск и пользу, исходя из клинической потребности матери в алоглиптине и потенциальных неблагоприятных эффектов на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Острый панкреатит в анамнезе (см. «Меры предосторожности»); пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (см. «Меры предосторожности»); комбинация с производным сульфонилмочевины или инсулином (см. «Меры предосторожности»); прием трехкомпонентной комбинации алоглиптина с метформином и тиазолидиндионом (см. «Меры предосторожности»).

Гиперчувствительность к алоглиптину или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору ДПП-4 в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс III–IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности NYHA); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью) из-за отсутствия клинических данных о применении; тяжелая почечная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания — в связи с отсутствием клинических данных по применению; возраст до 18 лет — в связи с отсутствием клинических данных по применению.

Частота побочных эффектов расценивается следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000; частота не установлена (данные постмаркетинговых наблюдений).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в эпигастральной области, ГЭРБ; частота не установлена — острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота не установлена — нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; частота не установлена — эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, крапивницу.

Инфекционные или паразитарные заболевания: часто — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: частота не установлена — реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

В 14 рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях принимали участие 14778 пациентов с сахарным диабетом типа 2, из них 9052 пациента получали алоглиптин, 3469 — плацебо и 2257 — активный контроль. Средняя продолжительность заболевания диабетом составляла семь лет, средний ИМТ — 31 кг/м² (49% пациентов имели ИМТ ≥30 кг/м²), средний возраст — 58 лет (26% больных ≥65 лет). Средняя экспозиция алоглиптина составила 49 нед, и 3348 пациентов получали лечение в течение более одного года.

В объединенном анализе этих 14 контролируемых клинических испытаний общая частота побочных реакций составила 73% у пациентов, получавших алоглиптин в дозе 25 мг, по сравнению с 75% в группе плацебо и 70% в группе активного контроля. В целом прекращение терапии из-за побочных реакций составило 6,8% при приеме алоглиптина в дозе 25 мг по сравнению с 8,4% в группе плацебо или 6,2% в группе с активным контролем.

Побочные реакции, отмеченные у ≥4% пациентов, получавших алоглиптин в дозе 25 мг, и развивавшиеся чаще, чем у пациентов, получавших плацебо

Результаты представлены следующим образом: рядом с названием побочного эффекта через / указано количество пациентов, у которых был зафиксирован данный эффект (в скобках указана частота встречаемости этого эффекта в процентах) при применении алоглиптина в дозе 25 мг (N=6447), плацебо (N=3469) и активного контроля (N=2257).

Назофарингит — 309 (4,8)/ 152 (4,4)/ 113 (5).

Инфекции верхних дыхательных путей — 287 (4,5)/ 121 (3,5)/ 113 (5).

Головная боль — 278 (4,3)/ 101 (2,9)/ 121 (5,4).

Гипогликемия

Случаи гипогликемии были зарегистрированы на основании значения уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии.

В исследовании при монотерапии частота гипогликемии составила 1,5% у пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1,6% в группе плацебо. Использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду или инсулину не увеличивало частоту гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии алоглиптином в сравнении с производным сульфонилмочевины у пациентов пожилого возраста частота гипогликемии была 5,4% при приеме алоглиптина и 26% — при приеме глипизида.

Частота гипогликемии¹ в плацебо- и актив-контролируемых исследованиях при использовании алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду, инсулину, метформину, пиоглитазону или в сравнении с глипизидом или метформином

В дополнение к глибенкламиду (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=198) и плацебо (N=99).

В целом (%) — 19 (9,6) и 11 (11,1).

Тяжелая² (%) — 0 и 1 (1).

В дополнение к инсулину (± метформин) (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=129) и плацебо (N=129).

В целом (%) — 35 (27) и 31 (24).

Тяжелая² (%) — 1 (0,8) и 2 (1,6).

В дополнение к метформину (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=207) и плацебо (N=104).

В целом (%) — 0 и 3 (2,9).

Тяжелая² (%) — 0 и 0.

В дополнение к пиоглитазону (± метформин или производное сульфонилмочевины) (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=199) и плацебо (N=97).

В целом (%) — 14 (7) и 5 (5,2).

Тяжелая² (%) — 0 и 1 (1).

В сравнении с глипизидом (52 нед): алоглиптин 25 мг (N=222) и глипизид (N=219).

В целом (%) — 12 (5,4) и 57 (26).

Тяжелая² (%) — 0 и 3 (1,4).

В сравнении с метформином (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=112) и метформин (по 500 мг 2 раза в день) (N=109).

В целом (%) — 2 (1,8) и 2 (1,8).

Тяжелая² (%) — 0 и 0.

В дополнение к метформину в сравнении с глипизидом (52 нед): алоглиптин 25 мг (N=877) и глипизид (N=869).

В целом (%) — 12 (1,4) и 207 (23,8).

Тяжелая² (%) — 0 и 4 (0,5).

¹ Неблагоприятные реакции в виде гипогликемии были основаны на всех сообщениях о симптоматической и бессимптомной гипогликемии; одновременное измерение уровня глюкозы не требовалось; популяция больных, включенных в испытания.

² Случаи тяжелой гипогликемии были определены как эпизоды, требующие медицинской помощи или проявляющиеся сниженным уровнем глюкозы или потерей сознания или судорогами.

В испытании EXAMINE частота сообщенной исследователями гипогликемии составила 6,7% у пациентов, получавших алоглиптин, и 6,5% у пациентов, получавших плацебо. Серьезные побочные реакции в виде гипогликемии были зарегистрированы у 0,8% пациентов, получавших алоглиптин, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо.

Почечная недостаточность

В испытаниях с гликемическим контролем у пациентов с сахарным диабетом типа 2 у 3,4% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,3% пациентов, получавших плацебо, как побочная реакция отмечалось нарушение почечной функции. Наиболее часто сообщалось о таких неблагоприятных реакциях как почечная недостаточность (0,5% для алоглиптина и 0,1% для препаратов сравнения или плацебо), снижение Cl креатинина (1,6% для алоглиптина и 0,5% для препаратов сравнения или плацебо) и повышение уровня креатинина в крови (0,5% для алоглиптина и 0,3% для препаратов сравнения или плацебо) (см. «Меры предосторожности»).

В испытании EXAMINE у больных сахарным диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском о нарушении функции почек как неблагоприятной реакции сообщалось у 23% пациентов, получавших алоглиптин, и 21% пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как почечная недостаточность (7,7% для алоглиптина и 6,7% — плацебо), снижение СКФ (4,9% для алоглиптина и 4,3% — плацебо) и снижение почечного клиренса (2,2% для алоглиптина и 1,8% — плацебо ). Лабораторные показатели функции почек также были оценены. Рассчитанная СКФ была снижена на 25% или более у 21,1% пациентов, получавших алоглиптин, и 18,7% пациентов, получавших плацебо. Обострение хронического заболевания почек наблюдалась у 16,8% больных, получавших алоглиптин, и 15,5% пациентов, получавших плацебо.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования алоглиптина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь, крапивницу и тяжелые кожные побочные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, повышение уровня печеночных ферментов, фульминантная печеночная недостаточность, тяжелая и инвалидизирующая артралгия, острый панкреатит, диарея, запор, тошнота, кишечная непроходимость.

Влияние других ЛС на алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится из организма в неизмененном виде почками и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома (CYP) Р450. В исследованиях по взаимодействию с другими ЛС на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимый эффект следующие вещества: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор P-gp), ингибитор α-гликозидазы, дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин.

Влияние алоглиптина на другие ЛС

В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450 в концентрациях, достигаемых при приеме алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействие с изоформами CYP450 не ожидается и выявлено не было.

В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами или субстратами P-gp.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими ЛС алоглиптин не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику следующих средств: кофеина, (R)- и (S)- варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрон и этинилэстрадиол), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-gp и ОСТ2.

Алоглиптин не оказывал воздействие на протромбиновый индекс или MHO у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином.

Прием алоглиптина в комбинации с метформином или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-гликозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Внутрь.

Применение с другими гипогликемическими средствами

С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы производных сульфонилмочевины, инсулина или комбинации пиоглитазона (тиазолидиндиона) с метформином при одновременном применении с алоглиптином.

Неизученные комбинации

Эффективность и безопасность применения алоглиптина в комбинации с ингибиторами натрийзависимых котранспортеров глюкозы 2 или аналогами ГПП и в тройной комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины не исследовались.

Почечная недостаточность

Пациентам с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина от >50 до ≤80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина от ≥30 до ≤50 мл/мин) доза составляет 12,5 мг один раз в сутки.

Алоглиптин не должен применяться у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа (Cl креатинина от <30 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала и периодически в процессе лечения.

Почечная недостаточность

В клиническом испытании алоглиптина у больных сахарным диабетом типа 2 в начале исследования в общей сложности у 602 пациентов было зафиксировано умеренное нарушение функции почек (рассчитанная СКФ ≥30 и <60 мл/мин/1,73 м²) и у 4 пациентов — тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²)/терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин/1,73 м²соответственно). Снижение HbA_1c, как правило, было сходным в этих подгруппах пациентов. Общая частота побочных реакций в целом была сходной между подгруппами пациентов, получавших алоглиптин либо плацебо.

В испытании EXAMINE у пациентов с диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском у 694 пациентов было умеренное нарушение функции почек и у 78 пациентов была зафиксирована тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия заболевания почек в исходном состоянии. Общая частота побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, ведущих к отмене ЛС, как правило, были схожими между группами лечения.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут; 12,5 мг/сут; препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 3, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием алоглиптина прекращают; при подтверждении острого панкреатита прием не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема алоглиптина у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Панкреатит

О развитии острого панкреатита сообщалось в рандомизированных клинических испытаниях и в постмаркетинговый период. В испытаниях, проводившихся под контролем уровня гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2, об остром панкреатите сообщалось у 6 пациентов (0,2%), получавших алоглиптин в дозе 25 мг и у 2 пациентов (<0,1%), получавших препарат сравнения или плацебо. В испытании EXAMINE (влияние алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у больных сахарным диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском), об остром панкреатите сообщалось у 10 пациентов (0,4%), получавших алоглиптин, и у 7 пациентов (0,3%), получавших плацебо.

Неизвестно, подвергаются ли повышенному риску развития панкреатита пациенты с панкреатитом в анамнезе при лечении алоглиптином.

После начала применения алоглиптина необходимо тщательное наблюдение за пациентами для обнаружения признаков и симптомов панкреатита. При подозрении на панкреатит следует прекратить прием алоглиптина и принять соответствующие меры.

Сердечная недостаточность

В испытании EXAMINE, в которое были включены больные сахарным диабетом типа 2, недавно перенесшие острый коронарный синдром, 106 пациентов (3,9%), получавших алоглиптин, и 89 пациентов (3,3%), получавших плацебо, были госпитализированы по поводу застойной сердечной недостаточности.

Следует взвешивать риски и преимущества применения алоглиптина до начала лечения у пациентов с риском развития сердечной недостаточности, например с предшествующей сердечной недостаточностью в анамнезе, почечной недостаточностью в анамнезе, и тщательно наблюдать за пациентами для обнаружения признаков и симптомов сердечной недостаточности во время терапии. Пациентов следует информировать о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах. При развитии сердечной недостаточности следует рассмотреть возможность прекращения приема алоглиптина.

Реакции гиперчувствительности

Имеются постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших алоглиптин. Эти реакции включают анафилаксию, ангиоэдему и тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона. Если есть подозрение на тяжелую реакцию гиперчувствительности, следует прекратить прием алоглиптина, оценить другие потенциальные причины развития этой реакции и начать другое лечение диабета. Следует соблюдать осторожность у пациентов с ангиоэдемой в анамнезе при приеме других ингибиторов ДПП-4, т.к. неизвестно, насколько такие пациенты предрасположены к развитию ангиоэдемы при приеме алоглиптина.

Печеночная недостаточность

Не требуется коррекция дозы алоглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Алоглиптин не исследовался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поэтому он не должен применяться у данной группы пациентов.

Были получены постмаркетинговые сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность, при приеме алоглиптина. Их связь с применением алоглиптина не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функции печени. Если обнаружены отклонения в функции печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть возможность прекращения лечения алоглиптином.

Влияние на печень

Имеются постмаркетинговые сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших алоглиптин, хотя некоторые сообщения содержат недостаточно информации для установления вероятной причины (см. «Побочные действия»).

В исследованиях с мониторингом гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2 о повышении уровня АЛТ в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН сообщалось у 1,3% пациентов, получавших алоглиптин в дозе 25 мг, и 1,7% пациентов, получавших препарат сравнения или плацебо.

В испытании EXAMINE (влияние алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у больных сахарным диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском) увеличение АЛТ в сыворотке в 3 раза выше ВГН отмечалось у 2,4% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,8% пациентов, получавших плацебо.

Следует быстро провести печеночные тесты у пациентов, сообщивших о симптомах, которые могут указывать на поражение печени, включая повышенную утомляемость, анорексию, дискомфорт в правой верхней части живота, темную мочу или желтуху. В этих клинических условиях при обнаружении у пациента клинически значимого повышения уровня ферментов печени и если печеночные тесты сохраняются аномальными или ухудшаются, следует прервать лечение алоглиптином и провести обследование для установления возможной причины. Нельзя вновь начинать прием алоглиптина у этих больных без установления причины аномальных печеночных тестов.

Тяжелая и инвалидизирующая артралгия

Имеются постмаркетинговые сообщения о серьезной и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4. Время возникновения симптомов после начала лекарственной терапии варьировало от 1 дня до нескольких лет. Пациенты испытывали облегчение симптомов после прекращения лечения. У некоторых пациентов отмечался рецидив симптомов при повторном возобновлении лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 могут являться возможной причиной возникновения сильной боли суставах. В этом случае необходимо прекратить прием ЛС.

Макроваскулярный риск

Не проведено клинических исследований, представляющих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска при применении алоглиптина или любого другого противодиабетического ЛС.

Пациенты старше 65 лет

Не требуется коррекция дозы у пациентов старше 65 лет. Тем не менее следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной группы пациентов.

Применение в гериатрии

Из общего числа пациентов (N=9052) в клинических исследованиях безопасности и эффективности алоглиптина 2257 пациентов (24,9%) были в возрасте 65 лет и старше и 386 пациентов (4,3%) были 75 лет и старше. Не было обнаружено различий в безопасности или эффективности у пациентов 65 лет и старше и более молодых пациентов. Хотя этот клинический опыт не выявил различий между пожилыми и молодыми пациентами, нельзя исключать бóльшую чувствительность некоторых пожилых людей.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Алоглиптин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, необходимо учитывать риск развития гипогликемии при его применении в сочетании с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или комбинированная терапия с пиоглитазоном и метформином) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Симптомы: максимальная доза алоглиптина в клинических исследованиях составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.

Лечение: при передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.