Амлодипин + Аторвастатин* (Amlodipine + Atorvastatin)

Фармакодинамика

Механизм действия. Амлодипин — производное дигидропиридина, БКК, а аторвастатин — гиполипидемическое средство, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Комбинация амлодипин + аторвастатин имеет два механизма действия: амлодипин ингибирует ток кальция через мембраны в гладкомышечные клетки и кардиомиоциты, а аторвастатин селективно и конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, которая катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту (предшественник стероидов, включая Хс). По влиянию на сАД, дАД и концентрацию ЛПНП комбинация амлодипин + аторвастатин существенно не отличается от монотерапии амлодипином и аторвастатином.

Амлодипин

Амлодипин блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, однако известно два пути уменьшения ишемии миокарда под действием амлодипина.

1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает ОПСС — постнагрузку. ЧСС при этом не изменяется, что, следовательно, приводит к уменьшению нагрузки на сердце, снижению потребления энергии и потребности в кислороде.

2. Механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции, вызванной курением.

У пациентов с артериальной гипертензией разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. При физиологическом уровне pH амлодипин представлен в виде ионизированного соединения, которое характеризуется постепенным взаимодействием с рецепторами кальциевых каналов, в связи с чем отмечается постепенное наступление эффекта. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.

У пациентов со стенокардией применение амлодипина 1 раз в сутки увеличивает время выполнения физической нагрузки, предотвращает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм), снижает частоту приступов стенокардии, позволяет сократить потребление нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает неблагоприятное влияние на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Было отмечено, что амлодипин предупреждает прогрессирующее утолщение интимы-медии сонных артерий. У пациентов, получающих амлодипин, отмечается значительное снижение суммарной смертности от сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда, инсульта, прогрессирования ХСН, нестабильной стенокардии. Также снижается частота проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики и аортокоронарного шунтирования. Снижается частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

Аторвастатин

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Хс в печени и увеличения числа печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин и некоторые его метаболиты являются фармакологически активными у человека. Первичным местом действия аторвастатина служит печень, где осуществляется синтез Хс и клиренс ЛПНП. Степень снижения концентрации ЛПНП коррелирует с дозой в большей степени, чем с системной концентрацией. Дозу подбирают с учетом ответа на лечение.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией и гиперхолестеринемией (включая пациентов с сахарным диабетом типа 2) аторвастатин в дозах 10–80 мг снижает концентрации общего Хс, Хс ЛПНП и аполипопротеина В (Апо-В), а также Хс ЛПОНП и триглицеридов (ТГ) и вызывает вариабельное повышение концентрации Хс ЛПВП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин снижает концентрацию Хс ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрации общего Хс, Хс ЛПНП, Хс ЛПОНП, Апо-В, ТГ и Хс липопротеинов невысокой плотности и повышает концентрацию Хс ЛПВП.

У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию Хс липопротеинов промежуточной плотности.

У пациентов с гиперлипопротеинемией IIа и IIb типов по Фредриксону повышение концентрации ЛПВП при лечении аторвастатином (10–80 мг) составляет 5,1–8,7%. Изменение этого показателя не зависит от дозы. При анализе у этих пациентов выявили также дозозависимое снижение отношений общий Хс/Хс ЛПВП и Хс ЛПНП/Хс ЛПВП на 29–44 и 37–55% соответственно.

Лечение аторвастатином приводит к выраженному снижению риска ишемических исходов и смертности на 16%. Риск повторной госпитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда снижается на 26%. Влияние аторвастатина на риск ишемических исходов и смертности не зависит от исходной концентрации Хс ЛПНП и сопоставимо у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет. Аторвастатин существенно снижает развитие коронарных осложнений (ИБС со смертельным исходом и нефатальный инфаркт миокарда) — на 36%, общих сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации — на 20%, общих коронарных осложнений — на 29% и инсульта (фатальный и нефатальный) — на 26%.

Существенное снижение общей и сердечно-сосудистой смертности не отмечается, хотя наблюдается положительная тенденция.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2, а также хотя бы одним из следующих факторов риска относительное снижение риска при применении аторвастатина составляет для основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный острый инфаркт миокарда, скрытый инфаркт миокарда, смерть в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, реваскуляризация, инсульт) — 37%, инфаркта миокарда (фатальный и нефатальный острый инфаркт миокарда, скрытый инфаркт миокарда) — 42% и инсульта (фатальный и нефатальный) — 48%.

У пациентов с атеросклерозом на фоне приема аторвастатина отмечается уменьшение общего объема атером, уровня Хс ЛПНП, общего Хс, ТГ, Апо-В, С-реактивного белка, а также увеличение уровня Хс ЛПВП.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема комбинации амлодипин + аторвастатин внутрь зарегистрированы два отчетливых пика С_mах в плазме крови. Концентрация аторвастатина достигала максимума через 1–2 ч, а амлодипина — через 6–12 ч. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина при применении комбинации амлодипин + аторвастатин не отличалась от таковой при одновременном приеме амлодипина и аторвастатина в раздельных лекарственных формах: амлодипин — С_mах — 101%, AUC — 100%; аторвастатин — С_mах — 94%, AUC — 105%.

Хотя одновременный прием пищи вызывал снижение скорости и степени всасывания аторвастатина при применении комбинации амлодипин + аторвастатин примерно на 32 и 11% соответственно (С_mах — 68% и AUC — 89%), однако сходные изменения биодоступности были выявлены при применении аторвастатина в виде монотерапии. При этом прием пищи не оказывал влияние на степень снижения сывороточной концентрации ЛПНП.

Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь в терапевтических дозах, достигая С_mах в плазме крови через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность по расчетам составляет 64–80%. Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 97,5% связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не оказывает влияние на всасывание амлодипина. Биодоступность амлодипина не изменяется после приема пищи (С_mах — 105% и AUC — 101%) по сравнению с показателями натощак.

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1–2 ч. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при первичном прохождении через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень всасывания (на 25 и 9% соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения С_mах и AUC), однако снижение концентрации ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то что после приема аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (С_mах и AUC примерно на 30% меньше), чем после приема утром, снижение концентрации ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают аторвастатин.

Распределение. V_d амлодипина равен примерно 21 л, средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм и выведение. Т_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет около 35–50 ч, что позволяет назначать его 1 раз в сутки. C_ss в плазме крови достигается через 7–8 дней постоянного приема. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 10% неизмененного амлодипина и 60% метаболитов выводятся почками.

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основание предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Не отмечено клинически значимое влияние аторвастатина на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, поэтому маловероятно, что аторвастатин оказывает существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 (см. «Взаимодействие»). Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма, аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Т_1/2 аторвастатина составляет около 14 ч, при этом Т_1/2 ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, благодаря наличию активных метаболитов, составляет около 20–30 ч. После приема внутрь почками выводится менее 2% дозы.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышается (С_mах — примерно в 16 раз, a AUC — примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (см. «Противопоказания»).

Нарушение функции почек. Концентрация амлодипина в плазме крови не зависит от степени почечной недостаточности, амлодипин не выводится при диализе.

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови, в связи с этим коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (С_mах примерно на 20% выше, a AUC — на 10% меньше) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния аторвастатина на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Возраст. T_max амлодипина в плазме крови практически не зависит от возраста. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и удлинению Т_1/2. У пациентов различных возрастных групп с ХСН наблюдалось увеличение AUC и удлинение Т_1/2. Переносимость амлодипина в одних и тех же дозах у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов одинаково хорошая.

Концентрация аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте 65 лет и старше выше (С_mах — примерно на 40%, AUC — примерно на 30%), чем у пациентов молодого возраста, при этом различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии при оценке у пациентов пожилого возраста в сравнении с общей популяцией не выявлено.

Категория действия на плод по FDA — X.

Комбинация амлодипин + аторвастатин противопоказана при беременности, т.к. в состав ее входит аторвастатин. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Комбинацию амлодипин + аторвастатин можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности низкая, и пациентки проинформированы о возможном риске для плода.

Комбинация амлодипин + аторвастатин противопоказана в период грудного вскармливания, т.к. в ее состав входит аторвастатин. Сведений о выведении аторвастатина с грудным молоком нет. Учитывая возможность развития нежелательных реакций у грудных детей, женщины, получающие комбинацию амлодипин + аторвастатин, должны прекратить кормление грудью.

В исследованиях на животных амлодипин не оказывал влияние на репродуктивную функцию, но обладал репродуктивной токсичностью при применении в очень высоких дозах (в 50 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека). Не рекомендуется применение амлодипина во время беременности или в период грудного вскармливания.

Артериальная гипертензия с тремя и более факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (фатальная и нефатальная ишемическая болезнь сердца, необходимость в проведении процедур реваскуляризации, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака), с нормальной или умеренно повышенной сывороточной концентрацией Хс без клинически выраженной ишемической болезни сердца, когда рекомендуется комбинированная терапия амлодипином и невысокими дозами аторвастатина (возможно одновременное применение с другими гипотензивными и/или антиангинальными средствами) в случаях, когда гиполипидемическая диета и другие нефармакологические методы лечения дислипидемии оказываются малоэффективными или неэффективными.

Категория действия на плод по FDA — X.

Комбинация амлодипин + аторвастатин противопоказана при беременности, т.к. в состав ее входит аторвастатин. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Комбинацию амлодипин + аторвастатин можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности низкая, и пациентки проинформированы о возможном риске для плода.

Комбинация амлодипин + аторвастатин противопоказана в период грудного вскармливания, т.к. в ее состав входит аторвастатин. Сведений о выведении аторвастатина с грудным молоком нет. Учитывая возможность развития нежелательных реакций у грудных детей, женщины, получающие комбинацию амлодипин + аторвастатин, должны прекратить кормление грудью.

В исследованиях на животных амлодипин не оказывал влияние на репродуктивную функцию, но обладал репродуктивной токсичностью при применении в очень высоких дозах (в 50 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека). Не рекомендуется применение амлодипина во время беременности или в период грудного вскармливания.

Печеночная недостаточность или заболевания печени в анамнезе; ХСН неишемической этиологии III–IV функционального класса по классификации NYHA; нестабильная стенокардия; аортальный стеноз; острый инфаркт миокарда (и в течение 1 мес после него); нарушение функции почек; гипотиреоз; синдром слабости синусного узла; митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; артериальная гипотензия; пациенты, злоупотребляющие алкоголем; возраст старше 70 лет.

Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, аторвастатину; активное заболевание печени или стойкое повышение активности печеночных ферментов >3×ВГН неясной этиологии; тяжелая артериальная гипотензия (сАД <90 мм рт. ст.); тяжелый или клинически значимый аортальный стеноз; гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда (по амлодипину); беременность; грудное вскармливание; применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

В целом переносимость комбинации амлодипин + аторвастатин была хорошей. Какие-либо неожиданные нежелательные эффекты при терапии этой комбинацией не зарегистрированы. Нежелательные эффекты соответствовали выявленным ранее при лечении амлодипином и/или аторвастатином. Большинство нежелательных эффектов были легко или умеренно выраженными. Из-за нежелательных эффектов или отклонений лабораторных показателей лечение комбинацией амлодипин + аторвастатин было прекращено у 5,1% пациентов, а плацебо — у 4%.

Частота побочных реакций, перечисленных ниже, представлена в следующей градации: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%).

Амлодипин

Со стороны сердца: часто — периферические отеки (лодыжек и стоп), ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия; нечасто — чрезмерное снижение АД; редко — развитие или усугубление сердечной недостаточности; очень редко — нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке, мигрень.

Со стороны сосудов: часто — ощущение жара (приливы крови); нечасто — выраженное снижение АД, васкулит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко — миастения.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — обморок, гипестезия, парестезия, гипертонус, периферическая нейропатия, тремор, необычные сновидения, нервозность, депрессия, тревога, изменение вкуса, извращение вкуса, экстрапирамидное расстройство; редко — судороги, апатия, ажитация; очень редко — атаксия, амнезия.
Нарушения психики: нечасто — бессонница, частые перепады настроения.

Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, тошнота; нечасто — изменения режима дефекации (включая запор, метеоризм), диспепсия, диарея, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, гиперплазия десен, повышение аппетита, гастрит, панкреатит, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гипербилирубинемия, желтуха (обычно холестатическая), повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипергликемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, ринит, кашель, носовое кровотечение; очень редко — паросмия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — поллакиурия, учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко — дизурия, полиурия.

Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто — гинекомастия, импотенция.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, повышенное потоотделение, пурпура, нарушение пигментации кожи, крапивница; редко — кожный зуд, сыпь, ангионевротический отек, мультиформная эритема, дерматит; очень редко — ксеродермия, холодный пот.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость; нечасто — общая слабость, недомогание, боль неуточненной локализации, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — увеличение или уменьшение массы тела.

Аторвастатин

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, астенический синдром; нечасто — головокружение, амнезия, парестезия, периферическая нейропатия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — необычные сновидения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — боль в горле, носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм; нечасто — рвота, анорексия, гепатит, дискомфорт в животе, отрыжка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — аргралгия, боль в конечностях, мышечно-скелетные боли, судороги мышц, миалгия, припухлость суставов; нечасто — боль в спине, миозит, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, мышечная слабость, боль в шее, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — назофарингит.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия; нечасто — увеличение массы тела, гипогликемия.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — отклонение от нормы результатов печеночных тестов. повышение активности сывороточной КФК; нечасто — лейкоцитурия.

Со стороны органа зрения: нечасто — возникновение пелены перед глазами.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — крапивница, кожный зуд, сыпь, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции (включая анафилаксию).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — недомогание, импотенция, периферические отеки, боль в груди, вторичная почечная недостаточность, повышенная утомляемость, лихорадка.

Причинно-следственная связь с приемом комбинации амлодипин + аторвастатин установлена не для всех перечисленных выше реакций.

Показано, что фармакокинетика амлодипина в дозе 10 мг при комбинированной терапии с аторвастатином в дозе 80 мг у здоровых добровольцев не изменяется. Амлодипин не оказывал влияние на С_mах аторвастатина, но вызывал увеличение AUC на 18%.

Взаимодействие комбинации амлодипин + аторвастатин с другими ЛС специально не изучалось. Ниже представлена информация по каждому компоненту в отдельности.

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Ингибиторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин. Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин одновременно с амлодипином. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Индукторы изофермента CYP3A4. Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный) и амлодипина может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин и индукторы изофермента CYP3A4.

Циметидин. При одновременном применении амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется.

Грейпфрутовый сок. Одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина, однако следует учитывать возможность генетического полиморфизма изофермента CYP3A4. В связи с этим, одновременное применение комбинации амлодипин + аторвастатин и грейпфрута или грейпфрутового сока не рекомендуется в виду возможного повышения биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может приводить к усилению антигипертензивного эффекта амлодипина.

НПВС. В отличие от других БКК, клинически значимое взаимодействие амлодипина не было обнаружено при совместном применении с НПВС, особенно индометацином.

Алюминий/магнийсодержащие антациды. Однократный прием этих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил. Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина. При одновременном применении каждое из этих ЛС снижает АД.

Дигоксин. При одновременном применении амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев сывороточная концентрация и почечный клиренс дигоксина не изменяются.

Этанол (алкогольные напитки). При однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику этанола.

Варфарин. Амлодипин не влияет на изменение ПВ, вызванное варфарином.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия амлодипина и циклоспорина проводились только у пациентов после трансплантации почки. Эти исследования показали, что амлодипин может либо не влиять на C_min циклоспорина в плазме крови, либо повышать ее вплоть до 40%. Следует рассмотреть возможность контроля концентрации циклоспорина в плазме крови у пациентов после трансплантации почки при применении такой комбинации.

Такролимус. Существует риск повышения концентрации такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание развития токсичности такролимуса при применении амлодипина у пациентов, получающих лечение такролимусом, требуется мониторинг его концентрации в крови и коррекция дозы при необходимости.

Дантролен. В опытах на животных при одновременном применении верапамила и дантролена в/в отмечались случаи летальной фибрилляции предсердий и сердечно-сосудистой недостаточности в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать применения БКК, таких как амлодипин, у пациентов с подозрением или подтвержденной злокачественной гипертермией, а также во время лечения данного состояния.

Симвастатин. Многократное одновременное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению концентрации симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Влияние на результаты лабораторных тестов. Неизвестно.

Другие ЛС. Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, верапамилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками. Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного эффекта обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических ЛС, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин). При совместном применении БКК с препаратами лития возможно усиление нейротоксичности лития (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах). Амлодипин не влияет in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Аторвастатин

Ингибиторы изофермента CYP3A4. Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1В1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза.

Риск развития миопатии во время лечения другими ЛС этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, противогрибковых ЛС — производных азолов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) (см. «Меры предосторожности»).

Антациды. Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень уменьшения концентрации Хс ЛПНП при этом не менялась.

Феназон. Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими ЛС, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Итраконазол. Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг проводило к увеличению значения AUC аторвастатина.

Грейпфрутовый сок. Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Индукторы изофермента CYP3A4. Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например эфавиренз или рифампицин) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктор изофермента CYP3A4 и ингибитор транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Колестипол. При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%, однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого ЛС в отдельности.

Дигоксин. При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг C_ss дигоксина в плазме крови не изменялась. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.

Эритромицин/кларитромицин. При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют изофермент CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. «Меры предосторожности»).

Азитромицин. При одновременном применении аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) концентрация аторвастатина в плазме крови не менялась.

Терфенадин. При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимые изменения фармакокинетики терфенадина не выявлены.

Пероральные контрацептивы. При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола (примерно на 30 и 20% соответственно). Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин. Признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не обнаружено.

Дилтиазем. Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводило к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. Признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.

Амлодипин. При одновременном применении аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

Ингибиторы протеаз. Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови. Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих ЛС, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Фузидовая кислота. Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, получающих одновременно статины, включая аторвастатин, и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых применение фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Колхицин. Несмотря на то что исследований одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводилось, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Другая сопутствующая терапия. В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с антигипертензивными средствами и эстрогенами, которые назначали в качестве заместительной терапии; признаки клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечены; исследования взаимодействия со специфическими средствами не проводились.

Внутрь.

Действие на скелетные мышцы. У пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалась миалгия (см. «Побочные действия»). Диагноз миопатия (боль или слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК >10×ВГН) следует предполагать у пациентов с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Пациенты должны немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей, напряжения или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию комбинацией амлодипин + аторвастатин следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими ЛС этого класса возрастает при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или противогрибковых ЛС — производных азола, колхицина, телапревира, боцепревира или комбинации ритонавир + типранавир. Многие из этих ЛС ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3А4, и/или транспорт ЛС. Известно, что CYP3А4 — основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Назначая аторвастатин в сочетании с производными фиброевой кислоты, эритромицином, иммунодепрессантами, противогрибковыми ЛС — производными азола или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей, напряжения или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого ЛС. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных ЛС. Не рекомендуется одновременное применение комбинации амлодипин + аторвастатин и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена комбинации амлодипин + аторвастатин. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. «Взаимодействие»). Комбинация амлодипин + аторвастатин может вызвать повышение активности КФК (см. «Побочные действия»). При применении аторвастатина, как и других ЛС этого класса, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль за состоянием скелетно-мышечной системы.

Терапию комбинацией амлодипин + аторвастатин следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Лечение амлодипином в адекватной дозе с целью контроля артериальной гипертензии может быть продолжено.

Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, после лечения аторвастатитном отмечали умеренное (>3×ВГН) повышение активности печеночных трансаминаз — АСТ и АЛТ. Стойкое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз (>3×ВГН) наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин. Частота подобных изменений при применении аторвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг составляла 0,2; 0,2; 0,6; и 2,3% соответственно. Повышение активности печеночных трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы аторвастатина, временной или полной его отмене активность печеночных трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием аторвастатина в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.

До начала терапии, через 6 и 12 нед после начала применения комбинации амлодипин + аторвастатин или после увеличения дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности печеночных трансаминаз их активность следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности ACT или AЛT >3×ВГН сохраняется, рекомендуется снижение дозы аторвастатина или отмена комбинации амлодипин + аторвастатин (см. «Побочные действия»).

Аторвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность печеночных трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению комбинации амлодипин + аторвастатин (см. «Противопоказания»).

У пациентов с ХСН (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких. При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного Hb (НbА1) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже степени снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема статинов.

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Влияние на способность к вождению автомобиля и работе с механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Сведений о передозировке нет. Как амлодипин, так и аторвастатин активно связываются с белками плазмы крови, поэтому существенное увеличение клиренса комбинации амлодипин + аторвастатин при гемодиализе маловероятно.

Симптомы передозировки амлодипина: чрезмерная периферическая вазодилатация, приводящая к рефлекторной тахикардии; выраженное и стойкое снижение АД, в т.ч. с развитием шока и летального исхода.

Симптомы передозировки аторвастатина: не описаны.

Лечение передозировки амлодипина: прием активированного угля сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина в дозе 10 мг приводит к значительной задержке всасывания. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Выраженное снижение АД, вызванное передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функции ССС, включая перевод пациента в положение с приподнятыми конечностями, контроль показателей работы сердца и легких, ОЦК и диуреза. Для восстановления АД и тонуса сосудов может быть полезным применение сосудосуживающего ЛС, если нет противопоказаний к его назначению. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов — в/в введение кальция глюконата.

Лечение передозировки аторвастатина: специфических средств для лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение по мере необходимости.