Амлодипин + Телмисартан* (Amlodipine + Telmisartan)

Фармакодинамика

Комбинированный препарат, содержащий два гипотензивных вещества с взаимодополняющим действием, позволяющие контролировать АД у пациентов с артериальной (эссенциальной) гипертензией: телмисартан — антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) — и амлодипин — БКК, производное дигидропиридина.

Комбинация этих веществ обладает аддитивным гипотензивным действием, снижая АД в большей степени, чем каждый отдельный компонент. Комбинация амлодипин + телмисартан, принимаемая 1 раз в день, приводит к эффективному и устойчивому снижению АД в течение 24 ч.

Телмисартан

Телмисартан — специфический АРА II (тип АТ₁), эффективный при приеме внутрь. Обладает высоким сродством к подтипу АТ₁-рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с подтипом АТ₁-рецепторов ангиотензина II. Связь носит длительный характер. Не обладает сродством к другим рецепторам, в т.ч. к АТ₂-рецептору. Снижает концентрацию альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ (кининаза II — фермент, который также разрушает брадикинин). Поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

У пациентов телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало гипотензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана. Действие сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженное гипотензивное действие обычно развивается через 4–8 нед после регулярного приема.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает сАД и дАД, не оказывая влияния на ЧСС.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены.

Амлодипин

Амлодипин — производное дигидропиридина, относится к классу БКК. Он ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов.

Механизм гипотензивного действия амлодипина связан с прямым релаксирующим эффектом на гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и снижению АД.

У пациентов с артериальной гипертензией применение амлодипина 1 раз в день обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч. Ортостатическая артериальная гипотензия не характерна во время применения амлодипина вследствие медленного начала действия.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводил к уменьшению сопротивления сосудов почек, повышению СКФ и эффективного кровотока в почках, без изменения фильтрации или протеинурии.

Амлодипин не приводит к каким-либо метаболическим неблагоприятным эффектам или изменениям содержания липидов плазмы крови и поэтому подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью не сопровождается отрицательным инотропным действием (не снижается толерантность к физической нагрузке, не снижается фракция выброса левого желудочка).

Фармакокинетика

Комбинация фиксированных доз

Скорость и степень всасывания комбинации амлодипин + телмисартан эквивалентны биодоступности телмисартана и амлодипина в случае их применения в виде отдельных таблеток.

Фармакокинетика амлодипина и телмисартана в комбинации подобна фармакокинетике амлодипина и телмисартана при применении их по отдельности.

После применения комбинации амлодипин + телмисартан в виде таблеток с пищей с высоким содержанием жира AUC и C_max для телмисартана снижались примерно на 24 и 60% соответственно. Для амлодипина AUC и C_max не изменялись.

Отдельные компоненты

Телмисартан

Всасывание. При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность — 50%. При приеме одновременно с пищей снижение AUC колеблется от 6% (при дозе 40 мг) до 19% (при дозе 160 мг). Через 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается независимо от приема пищи.

После приема внутрь C_max телмисартана достигается в течение 0,5–1 ч. Пища немного уменьшает биодоступность телмисартана с уменьшением AUC примерно на 6% при дозе 40 мг и около 20% при дозе 160 мг. Абсолютная биодоступность телмисартана зависит от дозы. При дозе 40 и 160 мг биодоступность — 42 и 58% соответственно. Фармакокинетика перорально принимаемого телмисартана имеет нелинейный характер в диапазоне доз от 20 до 160 мг с более чем пропорциональным увеличением C_max и АUC при увеличении дозы. Кинетика распада телмисартана носит биэкспоненциальный характер с терминальным T_1/2 около 24 ч. C_min телмисартана в плазме при приеме 1 раз в сутки — примерно 10–25% от C_max в плазме. Телмисартан имеет индекс накопления в плазме — 1,5–2 при повторных приемах 1 раз в сутки.

Распределение. Связь с белками плазмы крови — 99,5%, в основном с альбумином и альфа₁-гликопротеином. Среднее значение видимого V_d в равновесной концентрации — 500 л.

Распределение.Телмисартан хорошо связывается с белками плазмы крови (>99,5%), в основном с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций, достигаемых при приеме в рекомендуемых дозах. V_d телмисартана — примерно 500 л, что указывает на дополнительное распределение в тканях.

Метаболизм. Метаболизируется телмисартан путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение. Т_1/2 составляет более 20 ч. С_mах в плазме крови и в меньшей степени AUC увеличиваются непропорционально величине дозы. Данных о клинически существенном накоплении телмисартана не имеется.

Выводится через кишечник в неизмененном виде, выведение почками — менее 2%. Общий плазменный клиренс высокий (900 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Метаболизм и выведение. После в/в или перорального введения ¹⁴С-меченого телмисартана наибольшая часть введенной дозы (>97%) выводится в неизмененном виде с фекалиями посредством билиарной экскреции; только незначительное количество обнаруживается в моче (0,91 и 0,49% общей радиоактивности соответственно).

Телмисартан метаболизируется путем конъюгации с образованием фармакологически неактивного ацилглюкуронида; глюкуронид исходного соединения является единственным метаболитом, который был идентифицирован в плазме и моче человека. После однократной дозы глюкуронид составляет приблизительно 11% от измеренной радиоактивности в плазме. Изоферменты цитохрома P450 не вовлечены в метаболизм телмисартана.

Общий плазменный клиренс телмисартана составляет >800 мл/мин. Терминальный Т_1/2 и общий клиренс, видимо, не зависят от дозы.

Амлодипин

Всасывание. После приема амлодипина внутрь в терапевтических дозах C_mах в плазме крови достигается через 6–12 ч. Величина абсолютной биодоступности составляет от 64 до 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

После применения амлодипина C_mах в плазме достигается в течение 6–12 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 90%. Биодоступность амлодипина не изменяется в присутствии пищи. Элиминация амлодипина из плазмы носит двухфазный характер с терминальным Т_1/2 около 30–50 ч. C_ss амлодипина в плазме достигается в течение 7–8 дней при многократном приеме в суточной дозе.

Распределение. V_d амлодипина составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Распределение. У больных с артериальной гипертензией кажущийся V_d амлодипина составляет 21 л/кг. Около 93% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Амлодипин в значительной степени (примерно на 90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови происходит двухфазно, Т_1/2 составляет приблизительно 30–50 ч. Устойчивые уровни в плазме крови достигаются после постоянного приема препарата в течение 7–8 дней. Амлодипин выводится почками как в неизмененном виде (10%), так и в виде метаболитов (60%).

Метаболизм и выведение. Амлодипин экстенсивно (около 90%) превращается в неактивные метаболиты посредством метаболизма в печени, с мочой выводится 10% исходного соединения и 60% в виде метаболитов.

Особые клинические случаи

Наблюдается разница в плазменных концентрациях телмисартана у мужчин и женщин. С_mах и AUC были приблизительно в 3 и 2 раза соответственно выше у женщин по сравнению с мужчинами без значимого влияния на эффективность.

Пол. Плазменные концентрации телмисартана у женщин, как правило, от 2 до 3 раз выше, чем у мужчин. В клинических испытаниях, однако, существенного увеличения эффекта или частоты ортостатической гипотензии у женщин не отмечалось. Корректировка дозы не требуется.

Пожилой возраст. Фармакокинетика телмисартана у пациентов пожилого возраста не отличается от молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т_1/2.

Пожилой возраст. Фармакокинетика телмисартана у пациентов пожилого возраста не отличается от таковой у пациентов моложе 65 лет.

У пациентов пожилого возраста отмечается снижение клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60%. Необходимо начинать лечение с низкой дозы амлодипина.

Почечная недостаточность. Телмисартан связывается с белками плазмы крови и не удаляется при гемодиализе у пациентов с почечной недостаточностью. Также наблюдаются более низкие концентрации телмисартана в плазме крови, Т_1/2 не изменяется. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с нарушениями функции почек существенно не изменяется.

Печеночная недостаточность. Исследования фармакокинетики, проводившиеся у пациентов с нарушениями функции печени, показали, что абсолютная биодоступность телмисартана увеличивается почти до 100%. Т_1/2 у пациентов с нарушениями функции печени не изменяется. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижался, что приводило к увеличению значения AUC примерно на 40–60%.

Специальных исследований комбинации амлодипин + телмисартан во время беременности и в период кормления грудью не проводилось. Влияния, связанные с отдельными компонентами препарата, описаны ниже.

Телмисартан

Применение АРА II противопоказано во время беременности. При диагностировании беременности прием телмисартана следует немедленно прекратить. При необходимости должна назначаться альтернативная терапия.

Доклинические исследования телмисартана не выявили тератогенных свойств, но установили наличие фетотоксичности.

Известно, что применение АРА II в течение II и III триместров беременности оказывает фетотоксическое действие (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа плода), а также наблюдается неонатальная токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия и гиперкалиемия).

У пациенток, планирующих беременность, АРА II должны заменяться на другие гипотензивные средства, которые характеризуются установленным профилем безопасности при применении во время беременности (если только продолжение лечения АРА II не считается необходимым).

Если АРА II применяются во время беременности, то, начиная со II триместра беременности, рекомендуется УЗИ контроль функции почек и состояния черепа. Новорожденные, матери которых получали АРА II, должны тщательно наблюдаться в отношении развития артериальной гипотензии.

Амлодипин

Имеющиеся ограниченные данные в отношении воздействия амлодипина или других БКК не указывают на наличие отрицательного влияния на плод. Однако возможен риск замедления процесса родов.

Период кормления грудью

Специальных исследований о выделении телмисартана и/или амлодипина с грудным молоком у женщин не проводилось. В исследованиях на животных выявлено, что телмисартан выделяется с молоком лактирующих животных. Учитывая возможные неблагоприятные реакции, решение о продолжении кормления грудью или об отмене терапии должно приниматься с учетом ее значимости для матери.

Исследований влияния на фертильность человека не проводилось.

Категория действия на плод по FDA — D.

Комбинация фиксированных доз телмисартана и амлодипина.

Телмисартан — непептидный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁). Телмисартан — твердое вещество от белого до слегка желтоватого цвета. Практически нерастворим в воде и в диапазоне рН от 3 до 9 умеренно растворим в сильных кислотах (за исключением соляной) и сильных основаниях.

Амлодипина безилат — производное дигидропиридина, БКК. Амлодипина безилат — кристаллический порошок от белого до бледно-желтого цвета. Слабо растворим в воде и ограниченно растворим в этаноле.

Артериальная гипертензия (для пациентов, АД которых недостаточно контролируется телмисартаном или амлодипином в монотерапии и пациентов, которым показана комбинированная терапия). Пациентам с артериальной гипертензией, получающим телмисартан и амлодипин в виде отдельных таблеток в качестве замены данной терапии.

Специальных исследований комбинации амлодипин + телмисартан во время беременности и в период кормления грудью не проводилось. Влияния, связанные с отдельными компонентами препарата, описаны ниже.

Телмисартан

Применение АРА II противопоказано во время беременности. При диагностировании беременности прием телмисартана следует немедленно прекратить. При необходимости должна назначаться альтернативная терапия.

Доклинические исследования телмисартана не выявили тератогенных свойств, но установили наличие фетотоксичности.

Известно, что применение АРА II в течение II и III триместров беременности оказывает фетотоксическое действие (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа плода), а также наблюдается неонатальная токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия и гиперкалиемия).

У пациенток, планирующих беременность, АРА II должны заменяться на другие гипотензивные средства, которые характеризуются установленным профилем безопасности при применении во время беременности (если только продолжение лечения АРА II не считается необходимым).

Если АРА II применяются во время беременности, то, начиная со II триместра беременности, рекомендуется УЗИ контроль функции почек и состояния черепа. Новорожденные, матери которых получали АРА II, должны тщательно наблюдаться в отношении развития артериальной гипотензии.

Амлодипин

Имеющиеся ограниченные данные в отношении воздействия амлодипина или других БКК не указывают на наличие отрицательного влияния на плод. Однако возможен риск замедления процесса родов.

Период кормления грудью

Специальных исследований о выделении телмисартана и/или амлодипина с грудным молоком у женщин не проводилось. В исследованиях на животных выявлено, что телмисартан выделяется с молоком лактирующих животных. Учитывая возможные неблагоприятные реакции, решение о продолжении кормления грудью или об отмене терапии должно приниматься с учетом ее значимости для матери.

Исследований влияния на фертильность человека не проводилось.

Категория действия на плод по FDA — D.

Повышенная чувствительность к активным компонентам; повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина; беременность; период кормления грудью; обструктивные заболевания желчевыводящих путей; тяжелая артериальная гипотензия; обструкция выходящего тракта левого желудочка (в т.ч. высокая степень аортального стеноза); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда; тяжелая печеночная недостаточность; шок; одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²); непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или дефицит сахаразы/изомальтазы; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Внутри системно-органных классов по частоте возникновения побочных эффектов используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто — инфекции мочевыводящих путей¹, инфекции верхних дыхательных путей¹; редко — цистит³, сепсис, в т.ч. с летальным исходом¹.

Психические нарушения: редко — депрессия³, беспокойство³, бессонница³; частота неизвестна — лабильность настроения², спутанное сознание².

Со стороны нервной системы: часто — головокружение³; нечасто — сонливость³, мигрень³, головная боль³, парестезии³; редко — понижение чувствительности или резистентность к внешним факторам³, нарушение вкуса³, обморок³, тремор³, периферическая нейропатия³.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактическая реакция¹, повышенная чувствительность¹; частота неизвестна — повышенная чувствительность².

Со стороны органов зрения: редко — зрительные расстройства¹; частота неизвестна — снижение зрения².

Со стороны органов слуха: нечасто — вертиго³; частота неизвестна — шум в ушах².

Со стороны ССС: нечасто — брадикардия³, ощущение сердцебиения³, выраженное снижение АД³, ортостатическая артериальная гипотензия³; редко — тахикардия¹; частота неизвестна — инфаркт миокарда², аритмия², желудочковая тахикардия², фибрилляция предсердий².

Со стороны дыхательной системы: нечасто — кашель³, одышка¹; частота неизвестна — одышка², ринит².

Со стороны ЖКТ: нечасто — боль в животе³, диарея³, тошнота³, метеоризм¹, повышение активности печеночных ферментов³; редко — рвота³, диспепсия³, дискомфорт в области желудка¹, нарушения функции печени¹; частота неизвестна — гепатит², желтуха², изменения ритма дефекации², панкреатит², гастрит², повышение активности печеночных трансаминаз (главным образом отражающих холестаз)².

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — кожный зуд³; редко — экзема³, эритема³, кожная сыпь³, лекарственная сыпь¹, токсическая сыпь¹, гипергидроз¹, ангионевротический отек¹, крапивница¹; частота неизвестна — гипергидроз², ангионевротический отек², алопеция², пурпура², изменение цвета кожи², мультиформная эритема², эксфолиативный дерматит², синдром Стивенса-Джонсона², реакция фотосенсибилизации², васкулит², крапивница².

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — артралгии³, спазмы мышц (судороги икроножных мышц)³, миалгии³; редко — боль в нижних конечностях³, боль в сухожилиях (симптомы, напоминающие тендинит)¹, боль в спине³.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто — эректильная дисфункция³; редко — никтурия³; частота неизвестна — нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность¹, нарушения мочеиспускания², учащенное мочеиспускание¹.

Общие нарушения: часто — периферические отеки³; нечасто — астения (слабость)³, боль в грудной клетке³, повышенная утомляемость³, отеки³, прилив крови к лицу³; редко — недомогание³, гриппоподобный синдром¹, гипертрофия десен³, сухость слизистой оболочки полости рта³; частота неизвестна — боль², увеличение массы тела², уменьшение массы тела², гинекомастия².

Реакции, выявленные при специальных исследованиях: нечасто — гиперкалиемия¹, анемия¹, повышение концентрации креатинина в крови¹; редко — повышение концентрации мочевой кислоты в крови³, повышение активности КФК в крови¹, снижение гемоглобина¹, гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом)¹, эозинофилия¹, тромбоцитопения¹; частота неизвестна — тромбоцитопения², лейкопения², гипергликемия².

¹ Ожидающиеся на основании опыта применения телмисартана.

² Ожидающиеся на основании опыта применения амлодипина.

³ Ожидающиеся при одновременном применении телмисартана и амлодипина.

Дополнительная информация для амлодипина и телмисартана

Побочные эффекты, ранее сообщавшиеся при применении одного из компонентов (амлодипина или телмисартана), могут усиливаться при применении комбинации амлодипин + телмисартан, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях или во время постмаркетингового периода.

Дополнительная информация для комбинации амлодипин + телмисартан

Периферические отеки (дозозависимый побочный эффект амлодипина) наблюдались у пациентов, которые получали комбинацию телмисартана и амлодипина, реже, чем у пациентов, получавших только амлодипин.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

Комбинация телмисартан + амлодипин в виде таблеток

Безопасность сопутствующего применения телмисартана и амлодипина была оценена у более чем 3700 пациентов с гипертензией; примерно 1900 из этих пациентов находились под наблюдением в течение по крайней мере 6 мес и более 160 из этих пациентов — в течение по крайней мере 1 года. Побочные реакции, как правило, были легкими и носили временный характер и лишь изредка требовали прекращения терапии.

В плацебо-контролируемом исследовании с факторным анализом средний возраст пациентов, получавших комбинацию телмисартана и амлодипина, составил 53 года, около 50% — мужчины, 79% — европеоиды, 17% — афроамериканцы и 4% — азиаты. Пациенты получали дозы в диапазоне от 20/2,5 мг до 80/10 мг перорально 1 раз в день.

Частота побочных реакций не зависела от пола, возраста или расы.

Побочными реакциями, которые были отмечены в плацебо-контролируемом испытании с факторным анализом у ≥2% пациентов, получавших комбинацию телмисартан + амлодипин (n=789), и с большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо (n=46), были периферические отеки (4,8% по сравнению с 0%), головокружение (3% против 2,2%), а также боль в спине (2,2% против 0%). Об отеке (за исключением периферических отеков), гипотензии и обмороках сообщалось у <2% пациентов, получавших комбинацию телмисартан + амлодипин.

В плацебо-контролируемом испытании с факторным анализом прекратили прием ЛС из-за неблагоприятных событий 2,2% пациентов, получавших комбинацию телмисартан + амлодипин, и 4,3% пациентов в группе плацебо. Наиболее распространенными причинами прекращения терапии комбинацией телмисартан + амлодипин были периферические отеки, головокружение и гипотензия.

Периферические отеки являются известной дозозависимой неблагоприятной реакцией амлодипина, но не телмисартана. В исследовании с факторным анализом частота периферических отеков в течение 8-недельного периода рандомизированного двойного слепого исследования была наивысшей при монотерапии амлодипином в дозе 10 мг. Частота была заметно ниже при использовании телмисартана в сочетании с амлодипином в дозе 10 мг.

Частота периферических отеков в течение 8-недельного периода лечения

Амлодипин (плацебо) + телмисартан (плацебо/40 мг/80 мг) 0%; 0,8%; 0,7%.

Амлодипин (5 мг) + телмисартан (плацебо/40 мг/80 мг) 0,7%; 1,4%; 2,1%.

Амлодипин (10 мг) + телмисартан (плацебо/40 мг/80 мг) 17,8%; 6,2%; 11,3%.

Телмисартан

Оценка безопасности телмисартана была проведена более чем у 3700 пациентов, в т.ч. у 1900 пациентов, получавших его в течение более 6 мес, и более 1300 пациентов — в течение более 1 года. Неблагоприятные эффекты, как правило, имели легкую форму и временный характер и лишь изредка требовали прекращения терапии.

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1041 пациента, получавших различные дозы телмисартана (от 20 до 160 мг) в качестве монотерапии в течение 12 нед, общая частота побочных эффектов была сходной с таковой у пациентов, получавших плацебо.

Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥1% у пациентов, получавших телмисартан (n=1455) и с большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо (n=380), независимо от их причинно-следственной связи

Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках — аналогичные данные в группе плацебо.

Инфекции верхних дыхательных путей 7% (6%).

Боль в спине 3% (1%).

Синусит 3% (2%).

Диарея 3% (2%).

Фарингит 1% (0%).

В дополнение к указанным неблагоприятным эффектам следующие побочные эффекты отмечались с частотой ≥1%, но были по крайней мере такими же частыми, как в группе плацебо: гриппоподобные симптомы, диспепсия, миалгия, инфекции мочевыводящих путей, боль в животе, головная боль, головокружение, боль, усталость, кашель, гипертензия, боль в груди, тошнота, периферические отеки. Прекращение терапии из-за развития побочных эффектов потребовалось у 2,8% из 1455 пациентов, получавших лечение телмисартаном, и у 6,1% из 380 пациентов, получавших плацебо в плацебо-контролируемых клинических испытаниях.

Частота побочных эффектов не была связана с дозой и не коррелировала с полом, возрастом или расой пациентов.

Частота кашля при применении телмисартана в 6 плацебо-контролируемых исследованиях была идентична той, которая отмечалась в группе пациентов, получавших плацебо (1,6%).

В дополнение к уже перечисленным, ниже приведены неблагоприятные эффекты, которые были отмечены у >0,3% из 3500 пациентов при монотерапии телмисартаном в контролируемых или открытых испытаниях. Причинно-следственная связь этих событий с приемом телмисартана не может быть установлена.

Со стороны вегетативной нервной системы: импотенция, повышенная потливость, прилив крови к лицу.

Организм в целом: аллергия, лихорадка, боль в ногах, недомогание.

Со стороны ССС: пальпитация, ортостатический отек, стенокардия, тахикардия, отеки ног, отклонения на ЭКГ.

Со стороны ЦНС: инсомния, сонливость, мигрень, вертиго, парестезия, непроизвольные сокращения мышц, гипестезия.

Со стороны ЖКТ: метеоризм, запор, гастрит, рвота, сухость во рту, геморрой, гастроэнтерит, энтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, зубная боль, неспецифические желудочно-кишечные расстройства.

Метаболизм: подагра, гиперхолестеринемия, сахарный диабет.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит, артралгия, судороги ног.

Психические нарушения: тревога, депрессия, нервозность.

Прочие: инфекция, грибковая инфекция, абсцесс, средний отит.

Со стороны респираторной системы: астма, бронхит, ринит, одышка, эпистаксис.

Со стороны кожи: дерматит, сыпь, экзема, зуд.

Со стороны мочеполовой системы: частое мочеиспускание, цистит.

Со стороны сосудов: цереброваскулярные расстройства.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, конъюнктивит, шум в ушах, боль в ухе.

В ходе начальных клинических исследований было сообщено об одном случае ангионевротического отека (из общего количества 3781 леченный пациент).

Клинические лабораторные исследования

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях клинически значимые изменения стандартных параметров лабораторных тестов редко были ассоциированы с приемом телмисартана.

Гемоглобин. Снижение гемоглобина более чем на 2 г/дл наблюдалось у 0,8% пациентов, принимавших телмисартан, по сравнению с 0,3% пациентов, получавших плацебо. Ни один пациент не прекратил терапию из-за анемии.

Креатинин. Повышение креатинина на 0,5 мг/дл или более наблюдалось у 0,4% больных, принимавших телмисартан, по сравнению с 0,3% пациентов, получавших плацебо. Один пациент из леченых телмисартаном прервал терапию из-за увеличения креатинина и азота мочевины крови.

Ферменты печени. Происходящее время от времени повышение уровня ферментов печени наблюдалось у пациентов, получавших телмисартан; все отмеченные случаи повышения отмечались с большей частотой, чем при приеме плацебо. Ни один из пациентов, принимавших телмисартан, не прекратил терапию из-за нарушения функции печени.

Амлодипин

Оценка безопасности амлодипина была проведена более чем у 11000 пациентов в клинических испытаниях в нескольких странах. Большинство побочных реакций, отмеченных во время терапии амлодипином, были легкой или средней степени тяжести. В контролируемых клинических испытаниях при непосредственном сравнении амлодипина (n=1730) в дозах до 10 мг с плацебо (n=1250) отмена амлодипина из-за побочных реакций потребовалась только около 1,5% пациентов, принимавших амлодипин, и существенно не отличалась от наблюдавшейся при приеме плацебо (около 1%). Наиболее распространенными побочными эффектами были головная боль и отек.

Частота (в процентах) дозозависимых побочных эффектов амлодипина при дозе 2,5 мг (n=275), 5 мг (n=296) и 10 мг (n=268) или плацебо (n=520)

Отек 1,8%/ 3%/10,8%/0,6%.

Головокружение 1,1%/3,4%/3,4%/1,5%.

Прилив крови к лицу 0,7%/1,4%/2,6%/0%.

Пальпитация 0,7%/1,4%/4,5%/0,6%.

Другие побочные явления, которые не были явно дозозависимыми, но о которых сообщалось с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, представлены далее.

Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта при приеме амлодипина (n=1730), в скобках — аналогичные данные в группе плацебо (n=1250).

Частота (в процентах) побочных эффектов амлодипина, не являющихся явно дозозависимыми, но отмеченных у >1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях

Головная боль 7,3% (7,8%).

Усталость 4,5% (2,8%).

Тошнота 2,9% (1,9%).

Боль в животе 1,6% (0,3%).

Сонливость 1,4% (0,6%).

Следующие случаи были зарегистрированы с частотой <1%, но > 0,1% у пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в открытых испытаниях или включали маркетинговый опыт, где причинно-следственная связь является неопределенной; они перечислены, чтобы предупредить врача о возможной взаимосвязи.

Со стороны ССС: аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), брадикардия, боль в груди, гипотензия, периферическая ишемия, обморок, тахикардия, ортостатическое головокружение, ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны периферической нервной системы и ЦНС: гипестезия, периферическая нейропатия, парестезия, тремор, вертиго.

Со стороны ЖКТ: анорексия, запор, диспепсия¹, дисфагия, диарея, метеоризм, панкреатит, рвота, гиперплазия десен, изменение привычного опорожнения кишечника.

Общие: аллергические реакции, астения¹, боль в спине, приливы, недомогание, боль, озноб, увеличение массы тела, снижение массы тела.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, мышечные судороги¹, миалгия.

Психические нарушения: сексуальная дисфункция (мужчины и женщины), инсомния, нервозность, депрессия, необычные сновидения, тревога, деперсонализация, изменение настроения.

Со стороны респираторной системы: диспноэ¹, эпистаксис.

Со стороны кожи и ее придатков: ангионевротический отек, эритема, зуд¹, сыпь¹, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: частое мочеиспускание, расстройства мочеиспускания, никтурия.

Со стороны вегетативной нервной системы: сухость во рту, повышенная потливость.

Метаболизм и питание: гипергликемия, жажда.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

¹ В плацебо-контролируемых исследованиях частота этих случаев составляла менее чем 1%, но частота этих побочных эффектов была от 1 до 2% во всех исследованиях разных доз.

Побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов с частотой <0,1%: сердечная недостаточность, нерегулярность пульса, экстрасистолы, изменение цвета кожи, крапивница, сухость кожи, алопеция, дерматит, мышечная слабость, судороги, атаксия, гипертензия, мигрень, холодная и липкая кожа, апатия, ажитация, амнезия, гастрит, повышение аппетита, частый жидкий стул, кашель, ринит, дизурия, полиурия, паросмия, извращение вкуса, нарушение аккомодации глаза и ксерофтальмия.

Другие реакции происходили эпизодически и невозможно различить, были ли они связаны с приемом ЛС либо с одновременно протекающими болезненными состояниями, такими как инфаркт миокарда и стенокардия.

Прием амлодипина не был ассоциирован с клинически значимыми изменениями обычных лабораторных тестов. Не было отмечено клинически значимых изменений калия в сыворотке крови, глюкозы в сыворотке крови, общего количества триглицеридов, общего холестерина, ЛПВП, мочевой кислоты, остаточного азота крови или креатинина.

Амлодипин мог безопасно использоваться у пациентов с ХОБЛ, хорошо компенсированной застойной сердечной недостаточностью, ИБС, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом и аномальным липидным профилем.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования телмисартана или амлодипина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС. Решения о включении этих реакций в описание обычно основаны на одном или нескольких из следующих факторов: серьезность реакции, частота сообщений или прочность причинно-следственной связи с телмисартаном или амлодипином.

Телмисартан

Наиболее часто спонтанные сообщения включали такие неблагоприятные эффекты, как головная боль, головокружение, астения, кашель, тошнота, усталость, слабость, отек, в т.ч. отек лица, отек нижних конечностей, ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность, повышенное потоотделение, эритема, боль в груди, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, повышение АД, усугубление гипертензии, гипотензия (включая постуральную гипотензию), гиперкалиемия, обморок, диспепсия, диарея, боль, инфекции мочевыводящих путей, эректильная дисфункция, боль в спине, боль в животе, судороги мышц (включая судороги ног), миалгия, брадикардия, эозинофилия, тромбоцитопения, увеличение уровня мочевой кислоты, нарушение функции печени/заболевания печени, почечная недостаточность, включая острую почечную недостаточность, анемия и повышение КФК, анафилактические реакции, боль в сухожилии (включая тендинит, тендовагинит), лекарственная сыпь (например токсическая кожная сыпь в основном представлена как токсикодермия, сыпь и крапивница), гипогликемия (у больных сахарным диабетом) и ангиоэдема (с фатальным исходом).

Редкие случаи рабдомиолиза были зарегистрированы у пациентов, получающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, включая телмисартан.

Амлодипин

Нечасто сообщалось о гинекомастии, причинно-следственная связь является неопределенной. Желтуха и повышение уровня печеночных ферментов (в основном согласующиеся с холестазом или гепатитом), в некоторых случаях достаточно серьезные и требующие госпитализации, были зарегистрированы в связи с использованием амлодипина.

Взаимодействий между двумя активными компонентами, входящими в фиксированных дозах в состав данного ЛС, в клинических исследованиях не выявлено. Специальных исследований лекарственных взаимодействий комбинации амлодипин + телмисартан с другими ЛС не проводилось.

Комбинация активных компонентов

Другие гипотензивные средства. При одновременном применении с другими гипотензивными ЛС гипотензивное действие комбинации амлодипин + телмисартан может усиливаться.

ЛС, способные снижать АД. Можно ожидать, что некоторые ЛС, например баклофен и амифостин, благодаря своим фармакологическим свойствам, будут усиливать гипотензивное действие всех гипотензивных средств, включая комбинацию амлодипин + телмисартан. Кроме того, ортостатическая артериальная гипотензия может усиливаться этанолом, барбитуратами, наркотическими средствами или антидепрессантами.

Кортикостероиды (системное применение). Возможно снижение гипотензивного действия.

Телмисартан

Другие гипотензивные средства. Возможно усиление гипотензивного действия. В одном исследовании при комбинированном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось повышение AUC_0–24 и С_mаx рамиприла и рамиприлата в 2,5 раза. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Двойная блокада РААС (например совместное применение ингибитора АПФ или алискирена, прямого ингибитора ренина, с АРАII) не рекомендуется из-за возможного нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Рамиприл и рамиприлат. Совместное применение телмисартана 80 мг 1 раз в день и рамиприла 10 мг 1 раз в день у здоровых добровольцев увеличивало C_max и АUC рамиприла в равновесном состоянии в 2,3 и 2,1 раза соответственно и C_max и АUC рамиприлата в 2,4 и 1,5 раза соответственно. Напротив, C_max и АUC телмисартана снижались на 31 и 16% соответственно. При совместном применении телмисартана и рамиприла реакция может быть больше, т.к. возможны аддитивные фармакодинамические эффекты одновременно назначаемых ЛС, а также из-за увеличения воздействия рамиприла и рамиприлата в присутствии телмисартана. Совместное применение телмисартана и рамиприла не рекомендуется.

Препараты лития. Отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в крови, сопровождающееся токсическими явлениями при приеме ингибиторов АПФ. В редких случаях подобные изменения зарегистрированы при назначении APA II, в частности телмисартана. При одновременном назначении препаратов лития и APA II рекомендуется проводить определение содержания лития в крови.

НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту (в дозах, применяемых в качестве противовоспалительного средства), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС. Возможно развитие острой почечной недостаточности у пациентов со сниженным ОЦК. ЛС, влияющие на активность РААС, в т.ч. телмисартан, могут обладать синергическим эффектом. У пациентов, получающих НПВС и телмисартан, в начале лечения должен быть компенсирован ОЦК и проведен контроль функции почек.

При одновременном применении НПВС и гипотензивных ЛС, подобных телмисартану, сообщалось об уменьшении гипотензивного действия посредством ингибирования сосудорасширяющего эффекта ПГ.

У пациентов пожилого возраста, пациентов со сниженным ОЦК (в т.ч. находящиеся на терапии диуретиками) или с нарушенной функцией почек сочетанное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с APA II, включая телмисартан, может привести к ухудшению почечной функции, возможно развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты, как правило, обратимы. У пациентов, получающих терапию телмисартаном и НПВС, следует периодически проводить мониторинг функции почек.

Другие препараты. Не выявлено клинически значимое взаимодействие с дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, глибенкламидом, симвастатином, ибупрофеном, парацетамолом и амлодипином. Отмечено увеличение средней концентрации дигоксина в плазме крови в среднем на 20% (в одном случае на 39%). При одновременном назначении телмисартана и дигоксина целесообразно проводить периодическое определение концентрации дигоксина в крови.

Дигоксин. При применении телмисартана совместно с дигоксином наблюдалось увеличение C_max дигоксина в плазме (49%) и C_min (20%). В связи с этим необходим мониторинг уровня дигоксина в начале лечения, при изменении дозы и при прекращении приема телмисартана с целью поддержания уровня дигоксина в пределах терапевтического диапазона.

Амлодипин

Грейпфрут и грейпфрутовый сок. Одновременное применение комбинации амлодипин + телмисартан с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, т.к. у некоторых пациентов в результате повышения биодоступности амлодипина может усиливаться антигипертензивное действие.

Ингибиторы изофермента CYP3A4. В исследовании у пациентов пожилого возраста было показано, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, вероятно оказывая влияние на изофермент CYP3A4 (концентрации амлодипина в плазме крови увеличиваются примерно на 50% и усиливается эффект амлодипина). Нельзя исключить, что более активные ингибиторы изофермента CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем.

Ингибиторы CYP3A4. Совместное применение дилтиазема в ежедневной дозе 180 мг с 5 мг амлодипина у пожилых пациентов с артериальной гипертензией приводило к увеличению системной экспозиции амлодипина на 60%. Системная экспозиция амлодипина у здоровых добровольцев при совместном применении с эритромицином существенно не изменялась. Тем не менее сильные ингибиторы CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови в большей степени. При сочетанном применении амлодипина и ингибиторов CYP3A4 необходим мониторинг для выявления симптомов гипотензии и отека.

Индукторы изофермента CYP3A4 (противосудорожные препараты (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Совместное применение может привести к снижению концентраций амлодипина в плазме крови. Показано регулярное медицинское наблюдение. Во время применения индукторов изофермента CYP3A4, а также после их отмены рекомендуется (по возможности) изменение дозы амлодипина.

Симвастатин. Совместное применение амлодипина с симвастатином в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина до 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Другие препараты. Установлена безопасность совместного применения амлодипина с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином (применяемым сублингвально), НПВС, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь. При одновременном применении амлодипина и силденафила показано, что каждый препарат оказывал независимое гипотензивное действие.

Дополнительная информация. Одновременное применение у 20 здоровых добровольцев 240 мл сока грейпфрута с однократной дозой амлодипина 10 мг, принимавшейся внутрь, не приводило к существенному влиянию на фармакокинетические свойства амлодипина. Одновременное применение амлодипина с циметидином не оказывало существенное влияние на фармакокинетику амлодипина. Одновременное применение амлодипина с аторвастатином, дигоксином, варфарином или циклоспорином существенно не влияло на фармакокинетику или фармакодинамику этих ЛС.

Основываясь на опыте применения других средств, влияющих на РААС, одновременное применение комбинации амлодипин + телмисартан и калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих добавок, калийсодержащей пищевой соли, других средств, повышающих содержание калия в крови (например гепарин), может приводить к гиперкалиемии, поэтому следует контролировать этот показатель у пациентов. В связи с этим их одновременное применение с телмисартаном требует соблюдения осторожности.

Внутрь.

Следует соблюдать осторожность при следующих состояниях.

Нарушение функции печени. Рекомендации в отношении дозирования для пациентов с нарушениями функции печени не разработаны, поэтому в таких клинических случаях следует соблюдать осторожность.

Нарушение функции печени

Телмисартан. Поскольку бóльшая часть телмисартана элиминируется путем билиарной экскреции, у больных с обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей или печеночной недостаточностью можно ожидать снижение клиренса. У таких больных начинать прием телмисартана необходимо с низких доз и медленно титровать дозу (см. «Фармакокинетика»).

Амлодипин. Экстенсивно метаболизируется в печени, и T_1/2 из плазмы у пациентов с нарушением функции печени составляет 56 ч. Поскольку у пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, следует начинать прием и увеличивать дозу амлодипина на 2,5 мг. Наименьшая дозировка комбинации амлодипин + телмисартан составляет 40/5 мг. Поэтому начальная терапия комбинацией амлодипин + телмисартан не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени.

Реноваскулярная артериальная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, принимающих лекарственные препараты, влияющие на РААС, существует повышенный риск развития выраженной гипотензии и почечной недостаточности.

Первичный альдостеронизм. У пациентов с первичным альдостеронизмом гипотензивные лекарственные препараты, механизм действия которых состоит в ингибировании РААС, как правило, неэффективны. Таким образом, применение телмисартана в таких случаях не рекомендуется.

Стеноз аортального и митрального клапанов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. У пациентов с аортальным или митральным стенозом или при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии применение комбинации амлодипин + телмисартан, также как и других вазодилататоров, требует особой осторожности.

Сердечная недостаточность. В клиническом исследовании установлено, что применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемической этиологии III и IV функционального класса по классификации NYHA сопровождалось более частым развитием отека легких (несмотря на отсутствие существенного различия в частоте ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо).

Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом с дополнительным сердечно-сосудистым риском (т.е. с сопутствующей ИБС) риск фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти могут быть увеличены при лечении гипотензивными средствами, такими как АРА II и ингибиторы АПФ.

Нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда. Нет данных о применении комбинации амлодипин + телмисартан у пациентов с нестабильной стенокардией, в остром периоде и в течение одного месяца после инфаркта миокарда.

Риск инфаркта миокарда или усугубление стенокардии

Амлодипин. Обострение стенокардии и острый инфаркт миокарда могут развиться после начала лечения или при увеличении дозы комбинации амлодипин + телмисартан, особенно у больных с выраженным заболеванием коронарных артерий.

Сердечная недостаточность

Амлодипин. Следует внимательно следить за состоянием пациентов с сердечной недостаточностью.

Амлодипин (от 5 до 10 мг в день) был изучен в плацебо-контролируемом исследовании у 1153 пациентов с сердечной недостаточностью класса III или IV по NYHA при приеме постоянных доз ингибитора АПФ, дигоксина и диуретиков. Наблюдение продолжалось по крайней мере 6 мес в среднем около 14 мес. Было показано, что амлодипин не увеличивал смертность пациентов и не вызывал ухудшение состояния больных по таким критериям как развитие жизнеугрожающей аритмии, острого инфаркта миокарда или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности). Амлодипин сравнивали с плацебо в четырех исследованиях длительностью от 8 до 12 нед у пациентов с сердечной недостаточностью класса II/III по NYHA с участием в общей сложности 697 пациентов. В этих исследованиях не было выявлено ухудшение сердечной недостаточности на основании определения толерантности к физической нагрузке, классификации NYHA, симптомов или показателей фракции выброса левого желудочка. В PRAISE-2 исследовании 1654 пациента с сердечной недостаточностью класса III (80%) или IV (20%) по NYHA без очевидных признаков предшествующей ишемической болезни, при стабильных дозах ингибитора АПФ (99%), дигиталиса (99%) и диуретиков (99%) были рандомизированы в отношении 1:1 для получения плацебо или амлодипина и наблюдались в среднем 33 мес. Несмотря на то что не было обнаружено статистически значимой разницы между амлодипином и плацебо в первичной конечной точке всех причин смертности (95% ДИ от 8% снижения до 29% увеличения для амлодипина), было больше сообщений об отеке легких у больных, получавших амлодипин.

Нарушения функции почек и состояния после трансплантации почки. Опыт применения комбинации амлодипин + телмисартан у пациентов, которым была недавно проведена трансплантация почки, отсутствует. Амлодипин и телмисартан не удаляются при гемодиализе. Пациентам с нарушениями функции почек рекомендуется периодический контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови.

Сниженный ОЦК и/или гипонатриемия. Вследствие ограничения потребления поваренной соли, интенсивной терапии диуретическими средствами, диареи или рвоты может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Перед применением комбинации амлодипин + телмисартан такие состояния требуют коррекции.

Гиперкалиемия. Во время лечения ЛС, которые влияют на РААС, особенно при наличии нарушений функции почек и/или сердечной недостаточности, может возникать гиперкалиемия.

Другие состояния, характеризующиеся активацией РААС. В случаях зависимости сосудистого тонуса и функции почек, преимущественно от активности РААС (например у пациентов с ХСН или заболеваниями почек, в т.ч. при стенозе почечных артерий), назначение ЛС, влияющих на эту систему, может сопровождаться развитием острой артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигурии и в редких случаях — острой почечной недостаточностью.

Во время лечения ЛС, которые влияют на РААС, особенно при наличии нарушений функции почек и/или сердечной недостаточности, может возникать гиперкалиемия. У таких пациентов рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови. Пациентам с нарушениями функции почек также рекомендуется периодический контроль концентрации креатинина в сыворотке крови. У некоторых пациентов, вследствие подавления РААС, особенно при применении комбинации средств, действующих на эту систему (например добавление ингибитора АПФ или алискирена, прямого ингибитора ренина, к АРА II), нарушается функция почек (включая острую почечную недостаточность). Терапия, сопровождающаяся подобной двойной блокадой РААС, не рекомендована и поэтому должна быть ограничена и проводиться строго индивидуально при тщательном контроле функции почек.

У пациентов с сахарным диабетом ИБС может протекать бессимптомно, вследствие чего не быть диагностированной. Пациенты с сахарным диабетом должны пройти соответствующую диагностику, например пробу с физической нагрузкой, для диагностирования и лечения ИБС соответственно, перед началом лечения комбинацией амлодипин + телмисартан.

Двойная блокада РААС

Телмисартан. Как следствие ингибирования РААС были зарегистрированы изменения почечной функции (включая острую почечную недостаточность). Двойная блокада РААС (например путем добавления ингибитора АПФ к АРА II) должна сопровождаться тщательным контролем функции почек.

Исследование ONTARGET включало 25620 пациентов ≥55 лет с атеросклерозом или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней; они были рандомизированы на группы пациентов, получавших только телмисартан, только рамиприл или их комбинацию, среднее время исследования составило 56 мес. У пациентов, получавших комбинацию телмисартана и рамиприла, не было обнаружено дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией, но было отмечено увеличение случаев почечной дисфункции (например острая почечная недостаточность) по сравнению с группами пациентов, получавших телмисартан или рамиприл в монотерапии. Одновременное применение телмисартана и рамиприла не рекомендуется.

Пожилой возраст. Режим дозирования не требует изменений.

Применение в гериатрии. Из общего числа 3282 пациента с гипертензией, получавших в клинических исследованиях комбинацию амлодипин + телмисартан 605 (18%) пациентов были в возрасте 65 лет или старше, и из них 88 (3%) пациентов были 75 лет и старше. В данной популяции пациентов различий в эффективности и безопасности комбинации амлодипин + телмисартан не наблюдалось.

Другие указания

Комбинация амлодипин + телмисартан эффективна при лечении пациентов негроидной расы (в этой популяции обычно снижена активность ренина в крови).

Величина снижения АД у чернокожих пациентов приближалась к наблюдаемой у нечернокожих пациентов, но количество чернокожих пациентов было ограничено (237 из 1461 пациента).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Исследования влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились. Однако следует принимать во внимание, что во время лечения могут отмечаться такие нежелательные эффекты, как обморок, сонливость или головокружение. Поэтому во время управления автотранспортом или работе с механизмами следует соблюдать осторожность. Если пациенты испытывают эти ощущения, им следует избегать выполнения таких потенциально опасных действий, как вождение автотранспорта или управление механизмами.

Симптомы: случаи передозировки не выявлены. Возможные симптомы передозировки складываются из симптомов со стороны отдельных компонентов комбинации.

Телмисартан — тахикардия, возможно брадикардия, головокружение, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность.

Амлодипин — выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и симптомами чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: гемодиализ неэффективен. Контроль за состоянием больного, терапия должна быть симптоматической и поддерживающей.

С целью противодействия блокаде кальциевых каналов может быть полезным в/в введение кальция глюконата.

Могут применяться методы лечения передозировки, такие как индукция рвоты, промывание желудка, применение активированного угля, перевод пациента в положение с приподнятыми ногами и введение плазмозамещающих растворов в случае выраженного снижения АД.

Телмисартан. Имеются ограниченные данные относительно передозировки у человека. Наиболее вероятные проявления передозировки телмисартана — гипотензия, головокружение и тахикардия; возможна брадикардия вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции. При развитии симптоматической гипотензии необходимо поддерживающее лечение. Телмисартан не удаляется с помощью гемодиализа.

Амлодипин. Можно ожидать, что передозировка приведет к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. Случаи преднамеренной передозировки амлодипина у человека ограничены.

Однократная пероральная доза амлодипина малеата, эквивалентная 40 мг/кг амлодипина и 100 мг/кг амлодипина у мышей и крыс соответственно, приводила к летальному исходу. Однократная пероральная доза амлодипина малеата, эквивалентная 4 мг/кг или более амлодипина или выше у собак (11 или более раз выше МРДЧ, мг/м² основания), вызывала заметную периферическую вазодилатацию и гипотензию.

В случае серьезной передозировки необходим активный сердечный и дыхательный мониторинг. Необходимо частое измерение АД. При развитии гипотензии обеспечивают поддержку ССС, включая поднятие конечностей и обоснованное введение жидкостей. Если гипотензия не разрешается при осуществлении данных консервативных мер, следует рассмотреть вопрос о введении вазопрессоров (например фенилэфрин) с учетом ОЦК и выведения мочи. Поскольку амлодипин хорошо связывается с белками, гемодиализ, вероятно, будет неэффективен.