Апрепитант* (Apreрitant)

5-[[(2S,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)морфолин-4-ил]метил]-1,2-дигидро-1,2,4-триазол-3-он

Фармакологическое действие - противорвотное.

Селективный высокоаффинный антагонист рецепторов субстанции Р/нейрокинина-1 (NK₁). Апрепитант имеет низкую аффинность или не взаимодействует с рецепторами, включая рецепторы кортикостероидов, серотониновые (5-HT₃), дофаминовые, которые являются мишенями существующих в настоящее время ЛС, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией, или возникающих в послеоперационном периоде.

В доклинических исследованиях на животных показано, что апрепитант предупреждает развитие рвоты, вызванной цитотоксичными химиотерапевтическими препаратами (например цисплатином) вследствие центрального механизма действия. Исследования на животных и у человека с использованием метода позитронно-эмиссионной томографии показали, что апрепитант проходит через ГЭБ и связывается с мозговыми NK₁-рецепторами. Апрепитант усиливает противорвотную активность антагониста 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона и глюкокортикоида дексаметазона.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследования канцерогенности проводили у крыс линии Sprague-Dawley и линии мышей CD-1 в течение двух лет с использованием пероральных доз апрепитанта от 0,05 до 1000 мг/кг дважды в сутки. Наивысшие дозы соответствовали значениям системной экспозиции апрепитанта (плазменная AUC_0–24 ч) в 0,7 и 1,6 раз превышающим величины экспозиции у человека при рекомендованной дозе 125 мг/сут. Использование апрепитанта в дозах 5–1000 мг/кг дважды в сутки приводило к повышению частоты фолликулярно-клеточных аденом щитовидной железы у самцов мышей. У самок крыс он продуцировал гепатоцеллюлярные аденомы при дозах от 5 до 1000  мг/кг дважды в сутки и гепатоцеллюлярные карциномы и тубулярно-клеточные аденомы при дозах от 125 до 1000 мг/кг дважды в сутки. Исследование канцерогенности у мышей проводили при использовании доз от 2,5 до 2000 мг/кг/сут (наивысшая доза соответствовала системной экспозиции около 2,8–3,6 экспозиции у человека при рекомендованной дозе); при дозах 125 и 500 мг/кг/сут апрепитант вызывал фибросаркому кожи у самцов мышей.

Апрепитант не проявлял генотоксичности в ряде бактериальных тестов, в т.ч. в тесте Эймса, в тесте на мутагенноcть на культуре клеток ТК6 (клетки B-лимфобластов человека), в микроядерном тесте у мышей.

Апрепитант не влиял на фертильность и общую репродуктивную способность у самок и самцов крыс при использовании максимальных доз 1000 мг/кг /сут дважды в сутки (экспозиция у самцов мышей была ниже, чем экспозиция при рекомендованной дозе у человека; экспозиция у самок крыс — около 1,6 экспозиции у человека).

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь C_max в плазме крови достигается приблизительно через 4 ч. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 60 –65%. Прием капсул одновременно с приемом пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной. После приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2- и 3-й дни AUC _0–24 ч составляла приблизительно 19,6 мкг·ч/мл в 1-й день и 21,2 мкг·ч/мл на 3-й день. C_max составляла 1,5 мкг/мл и 1,4 мкг/мл в 1- и 3-й дни соответственно и достигалась приблизительно через 4 ч после приема.

Распределение. Связывание с белками плазмы — более 95%. V_ss — примерно 70 л. Апрепитант проходит через ГЭБ у человека, проникает через плаценту у крыс и кроликов.

Метаболизм. Подвергается экстенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и лишь небольшая часть метаболизируется при участии CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме не участвуют). В плазме человека идентифицировано 7 метаболитов апрепитанта, которые имеют только слабую активность.

Выведение. Терминальный T_1/2 — приблизительно 9 –13 ч. Апрепитант выводится главным образом в виде метаболитов с фекалиями. Плазменный клиренс составляет приблизительно от 62 до 90 мл/мин.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Пол. После однократного приема внутрь 125 мг апрепитанта C_max у женщин была на 16% выше, чем у мужчин. Т_1/2 апрепитанта у женщин было на 25% меньше, чем у мужчин, а значимых различий в величинах T_max у женщин и мужчин не отмечалось. Данные различия фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.

Детский возраст. Фармакокинетика апрепитанта у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.

Пожилой возраст. У пациентов в возрасте 65 лет и старше после приема внутрь апрепитанта в разовой дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут со 2-го по 5-й дни AUC_0–24 была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день, чем у людей моложе 65 лет. При этом C_max была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше на 5-й день у пожилых пациентов по сравнению с молодыми. Данные различия не являлись клинически значимыми.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема внутрь апрепитанта в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2- и 3-й дни AUC_0–24 ч была на 11% меньше в 1-й день и на 36% меньше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших те же дозы ЛС. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC_{0 –24 ч} была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших те же дозы. Данные различия не являются клинически значимыми. Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность. Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали апрепитант однократно в дозе 240 мг. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени величина AUC для суммарного количества апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21%, а значение C_max было снижено на 32% по сравнению с этими же показателями у здоровых людей. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного количества апрепитанта была меньше на 42%, а C_max — на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью значения AUC фармакологически активного несвязанного вещества у этих пациентов и у здоровых людей достоверно не различались. Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 ч после приема препарата, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта; в диализате обнаруживалось менее 0,2% дозы.

Тератогенные эффекты. Исследования тератогенности, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_0–24 ч — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 мг/кг/сут (плазменная AUC_0–24 ч — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Категория действия на плод по FDA — B.

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения апрепитанта в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Противорвотное средство. Белое или почти белое твердое вещество, практически нерастворимое в воде, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. Молекулярная масса 534,43.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Тератогенные эффекты. Исследования тератогенности, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_0–24 ч — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 мг/кг/сут (плазменная AUC_0–24 ч — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Категория действия на плод по FDA — B.

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения апрепитанта в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Детский возраст (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом (см. «Взаимодействие»).

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% пациентов, получавших апрепитант, в сравнении с 68% пациентов, находящихся на стандартной терапии. В таблице представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Таблица

Побочные эффекты, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

	Апрепитант (N=544), %	Стандартная терапия (N=550), %
Организм в целом
Абдоминальная боль	4,6	3,3
Слабость/утомляемость	17,8	11,8
Обезвоживание	5,9	5,1
Головокружение	6,6	4,4
Лихорадка	2,9	3,5
Заболевания слизистых оболочек	2,6	3,1
Со стороны пищеварительной системы
Запор	10,3	12,2
Диарея	10,3	7,5
Дискомфорт в эпигастрии	4,0	3,1
Гастрит	4,2	3,1
Изжога	5,3	4,9
Тошнота	12,7	11,8
Рвота	7,5	7,6
Анорексия	10,1	9,5
Со стороны нервной системы
Головная боль	8,5	8,7
Инсомния	2,9	3,1
Прочие
Тиннит	3,7	3,8
Нейтропения	3,1	2,9
Икота	10,8	5,6

Кроме того, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (частота встречаемости >0,5% и выше, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Организм в целом: повышенная потливость, отеки, приливы, недомогание, злокачественная опухоль, боль в области таза, септический шок, инфекции верхних дыхательных путей.

Сердечно-сосудистая система: тромбоз глубоких вен, гипертензия/гипотензия, инфаркт миокарда, эмболия легочной артерии, тахикардия, анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения.

Пищеварительная система: кислотный рефлюкс, нарушение глотания, извращение вкуса, диспепсия, дисфагия, метеоризм, запор, повышение слюноотделения, нарушение вкуса, повышение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ).

Нервная система и органы чувств: периферическая нейропатия, сенсорная нейропатия, тревожность, дезориентация, депрессия.

Респираторная система: назальная секреция, фарингит, расстройство голоса, кашель, диспноэ, инфекции нижних дыхательных путей, немелкоклеточный рак легких, пневмонит, дыхательная недостаточность.

Прочие: гипокалиемия, сахарный диабет, снижение массы тела, мышечная слабость, мышечная боль, миалгия, алопеция, сыпь, дизурия, почечная недостаточность.

Кроме того, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, дезориентация, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (в дозе более 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом (см. «Противопоказания»), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(−)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(−)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(−)-варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14% через 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, маловероятно (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (при приеме внутрь) в 2,2 раза, для метилпреднизолона, вводимого в/в,  — в 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, таким образом, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 табл. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и C_max приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Внутрь.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (в т.ч. некоторые химиотерапевтические препараты), т.к. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется. Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.

Симптомы: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней) свидетельствуют о его хорошей переносимости. У 1 пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Лечение: прекращение приема препарата, контроль за состоянием пациента; при необходимости — симптоматическая терапия. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Антидот неизвестен. Гемодиализ не эффективен.