Аспарагиназа (Asparaginase)

L-аспарагиназа (L-аспарагин амидогидролаза) катализирует гидролиз аспарагина, что приводит к нарушению биосинтеза белков, в первую очередь в быстроделящихся лейкозных клетках. Значительно уменьшает число опухолевых клеток в периферической крови и костном мозге. В экспериментальных исследованиях при в/в введении собакам доз 250, 1000, 2000 МЕ/кг/сут и обезьянам 100, 300, 1000 МЕ/кг/сут отмечалось понижение уровня общего белка и альбумина, возникновение анорексии, диареи, кровотечений и уменьшение массы тела. В/в введение кроликам 1000 МЕ/кг аспарагиназы сопровождалось гипокальциемией, судорогами, обусловленными некрозом клеток паращитовидных желез (смертность составила 1/3 от общего числа животных); обнаружены кровоизлияния в лимфатических узлах и тимусе, некроз герминальных центров в лимфатических узлах и селезенке. При в/в введении кроликам доз от 12500 до 50000 МЕ/кг отмечалась острая токсическая реакция: отек и некроз клеток поджелудочной железы. Морфологические изменения и гипокальциемия, обнаруженные у кроликов, не наблюдались при введении собакам и обезьянам. При использовании у мышей и крыс доз более 1000 МЕ/кг (рекомендуемая доза для человека) отмечалось уменьшение массы тела материнского организма и плода, увеличение случаев резорбции эмбриона/плода, нарушение роста и развития плода. В/в введение беременным кроликам доз 50 или 100 МЕ/кг (1/12 или 1/10 рекомендуемая доза для человека) сопровождалось проявлениями эмбриотоксичности. У мышей интраперитонеальное введение дозы 2500 МЕ/кг/сут в течение 4 дней приводило к незначительному увеличению числа аденом легочной ткани.

Концентрация в плазме после в/в введения коррелирует с введенной дозой. C_max в плазме при в/м введении достигается через 14–24 ч. Медленно проникает из кровеносного русла в межклеточное пространство, обнаруживается в лимфе, в цереброспинальной жидкости (менее чем 1% от дозы), не определяется в моче. При повторном введении с интервалом менее 24 ч кумулирует. Т_1/2 — 8–30 ч (в/в) или 39–49 ч (в/м) , не зависит от дозы, возраста, пола, площади поверхности тела, функции почек и/или печени, диагноза и длительности заболевания. Объем распределения составляет 70–80% объема плазмы.

При беременности возможно только в случае необходимости (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Фермент, продуцируемый штаммами кишечной палочки или полученный из др. источников. В очищенном виде белый порошок, легко растворим в воде, практически нерастворим в метаноле, ацетоне и хлороформе.

Острый лимфобластный лейкоз, рецидивирующий острый миелобластный лейкоз, Т-клеточная лимфома, лимфосаркома, ретикулосаркома.

При беременности возможно только в случае необходимости (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Гиперчувствительность, нарушение функции печени, почек, поджелудочной железы (в т.ч. в анамнезе), заболевания ЦНС, беременность, кормление грудью.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): понижение уровня факторов свертывания (V, VII, VIII, IX), гипофибриногенемия, гипокоагуляция, склонность к геморрагиям.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, анафилактический шок.

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, синдром мальабсорбции, панкреонекроз, нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, раздражительность, тревога, сонливость, депрессия, галлюцинации, тремор, кома.

Со стороны мочеполовой системы: глюкозурия, полиурия, протеинурия, острая почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: изменение активности трансаминаз, гиперферментемия, гипергликемия, гипер- или гиполипидемия; гипоальбуминемия, сопровождаемая отеками; азотемия, изменение концентрации мочевой кислоты.

Прочие: озноб, развитие инфекций, гипертонус мышц, артралгия, респираторный дистресс-синдром, снижение массы тела, фатальная гипертермия.

При одновременном применении винкристина или преднизолона суммируются побочные эффекты. Ослабляет эффективность препаратов, воздействующих на делящиеся пулы опухолевых клеток (может уменьшить или устранить противоопухолевый эффект метотрексата), нарушает детоксикацию ксенобиотиков в печени.

В/в (струйно медленно или капельно), в/м, интратекально.

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Должны быть предусмотрены адекватные меры и средства для диагностики и лечения возможных осложнений. Для оценки клинического эффекта при наличии бластных клеток в периферической крови и костном мозге у больных лейкозом исследуют костномозговой пунктат до и после курса лечения, а у пациентов с гематосаркомой также измеряют размеры опухоли. При острых лейкозах и генерализованных формах гематосарком (при наличии бластов в периферической крови и костном мозге) назначают независимо от показателей периферической крови, в остальных случаях — при числе лейкоцитов в периферической крови не ниже 3·10⁹ /л, тромбоцитов — 100·10⁹ /л. Необходимо не менее 1 раза в нед исследовать содержание глюкозы, протромбина, фибриногена, билирубина, холестерина, общего белка, белковых фракций, активность трансаминаз, ЩФ, диастазы и других ферментов. При резком изменении показателей, понижении уровня протромбина ниже 60% и концентрации фибриногена менее 3 г/л, увеличении времени свертывания крови, развитии панкреатита лечение следует прекратить и провести необходимую терапию. С целью профилактики нефропатии, вызванной мочевой кислотой (образуется в результате распада большого числа лейкоцитов) рекомендуется назначение аллопуринола или увеличение приема жидкости, подщелачивающей мочу. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание в течение 15 мин водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Токсическое воздействие более выражено у взрослых, чем у детей.

Симптомы: острая анафилактическая реакция, сильное кровотечение, острая почечная недостаточность вплоть до летального исхода.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия (жаропонижающие, антигистаминные средства, кальция хлорид); при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Перед началом лечения проводят пробу на индивидуальную переносимость: 0,1 мл раствора, содержащего 10 МЕ аспарагиназы, вводят п/к в латеральную поверхность плеча. Для контроля одновременно рядом вводят 0,1 мл изотонического раствора натрия хлорида (результат реакции оценивают через 3 ч). При диаметре папулы не более 1 см проба считается отрицательной и лечение может быть начато. При в/м введении объем раствора не должен превышать 2 мл, если объем более 2 мл — дозу следует разделить. С целью предотвращения развития анафилактоидных реакций возможно дробное введение.