Базиликсимаб* (Basiliximab)

Специфически связывается и блокирует α-субъединицу интерлейкин−2 рецепторного комплекса (IL-2Rα, который известен как CD25 антиген) на поверхности активированных Т-лимфоцитов. Являясь антагонистом рецепторов IL-2Rα, препятствует взаимодействию с ними интерлейкина-2. Предупреждает интерлейкин−2-опосредованную активацию лимфоцитов и нарушает ответ иммунной системы на антиген. Полная блокада рецептора интерлейкина−2 поддерживается до тех пор, пока концентрация базиликсимаба в сыворотке превышает 0,2 мкг/мл. Не вызывает высвобождения цитокинов или миелосупрессии.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не выявлено мутагенного действия базиликсимаба в тестах in vitro (тест Эймса с использованием Salmonella и тест V79 на клетках яичников китайского хомячка). Длительных исследований по изучению влияния базиликсимаба на фертильность и канцерогенность у лабораторных животных не проводилось.

После в/в введения в дозе 20 мг С_max — (7,1±5,1) мг/л. Значения C_max и AUC возрастают пропорционально увеличению разовой дозы (до 60 мг). У взрослых объем распределения в равновесном состоянии — (8,6±4,1) л, терминальный Т_1/2 — (7,2±3,2) дня, общий клиренс — (41±19) мл/ч. Т_1/2 не зависит от возраста (в диапазоне 20–69 лет), пола, расовой принадлежности. У детей (1–11 лет, n=25) объем распределения — (4,8±2,1) л, Т_1/2 — (9,5±4,5) дня, клиренс — (17±6) мл/ч, у подростков (12–16 лет, n=14) объем распределения — (7,8±5,1) л, Т_1/2 — (9,1±3,9) дня, клиренс — (31±19) мл/ч.

Не наблюдалось материнской токсичности, эмбриотоксичности, тератогенности у обезьян Cynomolgus при введении им базиликсимаба. Иммунотоксикологические исследования у потомства не проводились.

Учитывая, что базиликсимаб представляет собой иммуноглобулин G (IgG_1k), а молекулы IgG проходят через плацентарный барьер, а также тот факт, что IL-2-рецептор может играть важную роль в развитии иммунной системы, применение при беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.

Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции перед началом терапии, а также в течение 4 мес после ее окончания.

Категория действия на плод по FDA — B.

Кормящим женщинам необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания (неизвестно, проникает ли базиликсимаб в грудное молоко. Многие ЛС, в т.ч. человеческие антитела, экскретируются в грудное молоко женщин. Существует потенциальный риск неблагоприятных эффектов).

Химерные мышино/человеческие моноклональные антитела (IgG_1k), полученные с помощью рекомбинантной ДНК-технологии.

Растворим в воде. Молекулярная масса около 144 кДа.

Профилактика острого отторжения трансплантата (в составе комбинированной иммунодепрессивной терапии с циклоспорином и глюкокортикоидами) у больных с пересаженной почкой.

Не наблюдалось материнской токсичности, эмбриотоксичности, тератогенности у обезьян Cynomolgus при введении им базиликсимаба. Иммунотоксикологические исследования у потомства не проводились.

Учитывая, что базиликсимаб представляет собой иммуноглобулин G (IgG_1k), а молекулы IgG проходят через плацентарный барьер, а также тот факт, что IL-2-рецептор может играть важную роль в развитии иммунной системы, применение при беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.

Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции перед началом терапии, а также в течение 4 мес после ее окончания.

Категория действия на плод по FDA — B.

Кормящим женщинам необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания (неизвестно, проникает ли базиликсимаб в грудное молоко. Многие ЛС, в т.ч. человеческие антитела, экскретируются в грудное молоко женщин. Существует потенциальный риск неблагоприятных эффектов).

Гиперчувствительность.

По данным четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний, побочные эффекты отмечались у 96% пациентов (в группе, получавшей препарат, и в группе, получавшей плацебо). Наиболее часто отмечались неблагоприятные эффекты со стороны ЖКТ (69%, в группе плацебо — 67%).

Со стороны органов ЖКТ: ≥10% — запор, абдоминальная боль, тошнота, рвота, диспепсия, диарея; 3–10% — эзофагит, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, гиперплазия десен, мелена, язвенный стоматит.

Со стороны нервной системы и органов чувств: ≥10% — тремор, головная боль, инсомния; 3–10% — астения, недомогание,  головокружение, нейропатия, гипестезия, парестезия, ажитация, тревога, депрессия, катаракта, конъюнктивит, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз: ≥10% — гипертензия, анемия; 3–10% — усугубление гипертензии, гипотензия, стенокардия, сердечная недостаточность, боль в груди, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия, сосудистые заболевания, гематома, геморрагия, пурпура, тромбоцитопения, тромбоз, полицитемия, лейкопения.

Со стороны респираторной системы: ≥10% — одышка, инфекции верхних дыхательных путей; 3–10% — бронхит, бронхоспазм, кашель, фарингит, пневмония, заболевания легких, отек легких, ринит, синусит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: 3–10% — боль в спине, миалгия, артралгия, артропатия, переломы, судороги.

Со стороны мочеполовой системы: ≥10% — инфекции мочевыводящих путей; 3–10% — отек гениталий, импотенция, альбуминурия, заболевания мочевого пузыря, дизурия, частое мочеиспускание, гематурия, повышение небелкового азота, олигурия, нарушение функции почек, тубулярный некроз почки, заболевания мочеточников, задержка мочи.

Со стороны кожных покровов: ≥10% — акне, хирургические раневые осложнения; 3–10% — herpes simplex, herpes zoster, гипертрихоз, кожные заболевания, изъязвление кожи.

Аллергические реакции: 3–10% — зуд, сыпь, отек лица, генерализованный отек.

Прочие: ≥10% — болевой синдром, периферические отеки, лихорадка, вирусная инфекция, гиперкалиемия/гипокалиемия, гиперхолестеринемия, гипофосфатемия, гиперурикемия; 3–10% — случайная травма, инфекция, монилиаз, отек ног, озноб, сепсис, ацидоз, дегидратация, гиперкальциемия/гипокальциемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипопротеинемия, повышение массы тела, киста.

Злокачественность. В контролируемых клинических испытаниях при трансплантации почки значимого увеличения числа злокачественных лимфопролиферативных заболеваний у пациентов на фоне базиликсимаба не наблюдалось (частота составляла <1%). Однако нельзя исключать повышенный риск возникновения злокачественных заболеваний при применении иммуносупрессивной терапии.

Инфекции. Общее число цитомегаловирусных инфекций было сходным у пациентов на фоне базиликсимаба (17%) и плацебо (15%), получавших двойную или тройную иммуносупрессивную терапию. Однако у пациентов с режимом тройной иммуносупрессивной терапии частота тяжелой цитомегаловирусной инфекции была выше (11%), чем в группе плацебо (5%).

Постмаркетинговые исследования. Выраженные острые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, характеризующуюся гипотензией, тахикардией, сердечной недостаточностью, одышкой, свистящим дыханием, бронхоспазмом, отеком легких, дыхательной недостаточностью, крапивницей, сыпью, зудом и/или чиханьем, так же как и синдром высвобождения цитокинов, отмечались при использовании базиликсимаба.

В клинических исследованиях при совместном назначении с другими иммунодепрессантами (в т.ч. азатиоприн, кортикостероиды, циклоспорин, микофенолата мофетил) случаев взаимодействия не зарегистрировано.

В/в.

Базиликсимаб могут применять только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов. Пациенты должны быть предупреждены о возможном риске, связанном с проведением иммуносупрессивной терапии.

Во время и в течение непродолжительного времени после инфузии базиликсимаба необходим мониторинг функции сердца и легких (для предотвращения возможной анафилактоидной реакции).

Отмечены случаи развития реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию, как на первое, так и на второе введение базиликсимаба. В случае развития реакций повышенной чувствительности дальнейшее применение базиликсимаба противопоказано.

При применении базиликсимаба повышен риск раневой инфекции. Следует учитывать, что у больных, получающих иммунодепрессанты, повышен риск системных инфекций, лимфопролиферативных и злокачественных заболеваний.

С осторожностью назначают больным инфекционными заболеваниями (возможно обострение), злокачественными опухолями , в т.ч. в анамнезе (иммуносупрессия повышает вероятность опухолевых заболеваний). Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии, с осторожностью проводить их во время лечения (возможно повышение частоты микробных инфекций, замедление процессов заживления).