Биматопрост + Тимолол* (Bimatoprost + Tymolol)

Фармакодинамика

Комбинированное ЛС, входящие в его состав биматопрост и тимолол снижают ВГД за счет сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности.

Биматопрост относится к синтетическим простамидам, по химической структуре сходен с ПГF_2альфа. Биматопрост не оказывает влияние ни на один из известных типов рецепторов ПГ. Гипотензивное действие биматопроста осуществляется за счет усиления оттока внутриглазной жидкости через трабекулу и по увеосклеральному пути глаза.

Тимолол — неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью.

Тимолол снижает ВГД за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно он связан с угнетением синтеза цАМФ и вызывается эндогенной стимуляцией бета-адренергических рецепторов.

Фармакокинетика

Комбинация биматопрост + тимолол

Системная абсорбция комбинации минимальна, не отличается как при комбинированном лечении, так и при инстилляции каждого из компонентов комбинации в отдельности. В двух исследованиях продолжительностью 12 мес не отмечено системной кумуляции ни одного из действующих веществ.

Биматопрост

В исследованиях in vitro показано, что биматопрост проникает в радужную оболочку глаза и склеру. При инстилляции 0,03% раствора биматопроста по 1 капле в оба глаза один раз в сутки в течение 2 нед С_mах биматопроста в плазме крови достигается в течение 10 мин после применения, и в течение 1,5 ч его концентрация в плазме крови снижается до нижнего предела определения (0,025 нг/мл). Средние значения С_mах и AUC_0–24 биматопроста были близки на 7-й и 14-й день применения и составляли 0,08 нг/мл и 0,09 нг·ч/мл соответственно, указывая на то, что С_ss биматопроста достигается в течение первой недели применения.

Биматопрост умеренно распределяется в тканях, и системный V_d при достижении С_ss составляет 0,67 л/кг. Биматопрост находится преимущественно в плазме крови. Связь биматопроста с белками плазмы крови составляет приблизительно 88%. Биматопрост подвергается окислению, N-деэтилированию и глюкуронированию с образованием различных метаболитов.

Биматопрост выводится преимущественно почками. Около 67% биматопроста, введенного в/в здоровым добровольцам, выводилось с мочой, а 25% — через ЖКТ. Т_1/2 биматопроста, определенный после его в/в введения, составил приблизительно 45 мин; а общий клиренс — 1,5 л/ч/кг.

Пожилой возраст. При применении биматопроста 2 раза в день среднее значение AUC_0–24 у пожилых больных составляет 0,0634 нг·ч/мл, что существенно превышает значение данного показателя у здоровых молодых лиц — 0,0218 нг·ч/мл. Тем не менее клинической значимости данное отличие не имеет, поскольку системная экспозиция биматопроста при его местном применении у пожилых больных и здоровых молодых лиц остается очень низкой. Кумуляции биматопроста в системной циркуляции не наблюдается, профиль безопасности не отличается у пожилых больных и лиц молодого возраста.

Тимолол

У больных, которым проводилось хирургическое лечение катаракты, после инстилляции глазных капель в виде 0,5% раствора С_mах тимолола во внутриглазной жидкости через 1 ч составила 898 нг/мл. Некоторое количество ЛС попадает в системный кровоток и подвергается метаболизму в печени. Т_1/2 тимолола составляет около 4–6 ч. Часть тимолола, подвергшегося метаболизму в печени, выводится через ЖКТ, а другая его часть и метаболиты выводятся почками. Тимолол в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Адекватные данные по использованию фиксированной комбинации биматопрост + тимолол у беременных женщин отсутствуют. При беременности следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Адекватных и строго контролируемых исследовании комбинации биматопрост + тимолол у беременных женщин не проводилось.

В исследованиях на животных получены данные по репродуктивной токсичности при высоких дозах биматопроста.

Эпидемиологические исследования не выявили врожденных пороков развития плода, но установили риск задержки внутриутробного развития плода при приеме внутрь ЛС группы бета-адреноблокаторов. В тех случаях, когда пациентки принимали бета-адреноблокатор до момента родоразрешения, у новорожденных отмечались характерные для этой группы ЛС клинические симптомы (например брадикардия, гипотензия, респираторный дистресс-синдром и гипогликемия). В случае применения комбинации биматопрост + тимолол вплоть до родов необходимо наблюдение за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность тимолола при использовании доз, значительно превышающих назначаемые в клинической практике. Таким образом, комбинацию биматопрост + тимолол не рекомендуется применять во время беременности, за исключением случаев особой необходимости.

Бета-адреноблокаторы проникают в грудное молоко. Однако при применении тимолола в виде глазных капель в терапевтических дозах маловероятно развитие клинических симптомов у детей ввиду отсутствия достаточного количества тимолола в грудном молоке.

Неизвестно, проникает ли биматопрост в грудное молоко у человека, но установлено, что он содержится в молоке лактирующих крыс. Комбинацию биматопрост + тимолол не следует применять у женщин в период грудного вскармливания.

Снижение ВГД у больных с открытоугольной глаукомой и внутриглазной гипертензией при недостаточной эффективности местного применения ЛС группы бета-адреноблокаторов и аналогов простагландина.

Адекватные данные по использованию фиксированной комбинации биматопрост + тимолол у беременных женщин отсутствуют. При беременности следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Адекватных и строго контролируемых исследовании комбинации биматопрост + тимолол у беременных женщин не проводилось.

В исследованиях на животных получены данные по репродуктивной токсичности при высоких дозах биматопроста.

Эпидемиологические исследования не выявили врожденных пороков развития плода, но установили риск задержки внутриутробного развития плода при приеме внутрь ЛС группы бета-адреноблокаторов. В тех случаях, когда пациентки принимали бета-адреноблокатор до момента родоразрешения, у новорожденных отмечались характерные для этой группы ЛС клинические симптомы (например брадикардия, гипотензия, респираторный дистресс-синдром и гипогликемия). В случае применения комбинации биматопрост + тимолол вплоть до родов необходимо наблюдение за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность тимолола при использовании доз, значительно превышающих назначаемые в клинической практике. Таким образом, комбинацию биматопрост + тимолол не рекомендуется применять во время беременности, за исключением случаев особой необходимости.

Бета-адреноблокаторы проникают в грудное молоко. Однако при применении тимолола в виде глазных капель в терапевтических дозах маловероятно развитие клинических симптомов у детей ввиду отсутствия достаточного количества тимолола в грудном молоке.

Неизвестно, проникает ли биматопрост в грудное молоко у человека, но установлено, что он содержится в молоке лактирующих крыс. Комбинацию биматопрост + тимолол не следует применять у женщин в период грудного вскармливания.

Нарушения функции печени и почек (ЛС недостаточно изучено у данной категории пациентов); больные с факторами риска возникновения отека макулы (например при афакии, псевдофакии, разрыве задней капсулы хрусталика, а также при интраокулярной хирургии, окклюзии вен сетчатки, воспалительных заболеваниях глаз и диабетической ретинопатии); пациенты с активным внутриглазным воспалением (например увеит), поскольку воспаление может усилиться; пациенты с хронической обструктивной болезнью легких легкой и средней степени, и только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск; пациенты с AV-блокадой I степени из-за негативного воздействия на время внутрисердечной проводимости; пациенты с заболеваниями роговицы, поскольку может индуцировать синдром сухого глаза; пациенты с сахарным диабетом (нестабильного течения) и нарушением толерантности к глюкозе, поскольку входящий в состав ЛС бета-адреноблокатор тимолол может маскировать признаки гипогликеми; больные с воспалительными изменениями глаз, неоваскулярной, воспалительной, закрытоугольной глаукомой, врожденной глаукомой или узкоугольной глаукомой (нет данных по изучению эффективности и безопасности).

Повышенная чувствительность; синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая бронхиальную астму в стадии обострения и перенесенные эпизоды в анамнезе, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; синусовая брадикардия, синдром слабости синусного узла, синоаурикулярная блокада, AV-блокада II и III степени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, клинически выраженная сердечная недостаточность, кардиогенный шок; возраст до 18 лет.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований, ограничивались ранее отмеченными при отдельном применении активных веществ биматопроста и тимолола.

Бóльшая часть нежелательных реакций, наблюдавшихся при проведении клинических исследований, представляла собой реакции со стороны органа зрения легкой степени тяжести, и ни одна из них не являлась серьезной. По данным 12-месячных клинических исследований, наиболее частой нежелательной реакцией являлась гиперемия конъюнктивы (в большинстве случаев легкой степени невоспалительной природы), которая наблюдалась приблизительно у 26% пациентов (препарат с консервантом) и 21% пациентов (препарат без консерванта) и являлась причиной прекращения лечения у 1,5 и 1,4% пациентов соответственно.

Нежелательные реакции представлены ниже в соответствии с вовлеченностью органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и < 1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Препарат с консервантом

Нежелательные реакции, которые наблюдались в ходе 12-месячного клинического исследования препарата с консервантом

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение.

Со стороны органа зрения: очень часто — гиперемия конъюнктивы; часто — поверхностный кератит, эрозия роговицы, ощущение жжения, зуд, жгучая боль в глазах, ощущение инородного тела, сухость слизистой оболочки глаз, покраснение век, боль в глазах, фотофобия, выделения из глаз, нарушение зрения, зуд кожи век, снижение остроты зрения, блефарит, отек век, раздражение слизистой оболочки глаз, эпифора, рост ресниц; нечасто — иридоциклит, отек конъюнктивы, болезненность век, астенопия, трихиаз, гиперпигментация радужки, углубление складки века, ретракция века; частота неизвестна — кистоидный макулярный отек.

Со стороны дыхательной системы: часто — ринит; нечасто — диспноэ; частота неизвестна — бронхоспазм (преимущественно у пациентов с существующим бронхоспастическим заболеванием).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — пигментация кожи век, гирсутизм, периокулярная гиперпигментация кожи.

Препарат без консерванта

Нежелательные реакции, которые наблюдались в ходе 12-месячного клинического исследования препарата без консерванта

Со стороны органа зрения: очень часто — гиперемия конъюнктивы; часто — кератит, раздражение слизистой оболочки глаз, воспаление конъюнктивы, зуд, боль в глазах, ощущение инородного тела в глазах, сухость слизистой оболочки глаз, слезотечение, покраснение век, фотофобия, рост ресниц; нечасто — болезненное ощущение в глазах, зуд кожи век, отек век, астенопия, изменение цвета речниц (потемнение).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — утомляемость.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — пигментация кожи (периокулярная).

Другие побочные эффекты, которые наблюдались при применении каждого из компонентов комбинации и потенциально возможные в период лечения комбинацией биматопрост + тимолол.

Биматопрост

Со стороны органа зрения: аллергический конъюнктивит, потемнение ресниц, блефароспазм, кровоизлияние в сетчатку глаза, увеит, периорбитальная эритема, затуманивание зрения.

Со стороны сердца: повышение АД.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения.

Со стороны ЖКТ: тошнота.

Лабораторные и инструментальные данные: изменения активности ферментов печени.

Тимолол

Со стороны иммунной системы: системные аллергические реакции, включая отек Квинке, крапивницу, очаговые и множественные высыпания, сыпь, анафилаксию.

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия.

Нарушения психики: бессонница, депрессия, кошмарные сновидения, потеря памяти.

Со стороны нервной системы: обмороки, острое нарушение мозгового кровообращения, усиление признаков и симптомов миастения gravis, парестезия, ишемия головного мозга.

Со стороны органа зрения: снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, отслойка сосудистой оболочки (после оперативного лечения глаукомы), кератит, затуманивание зрения.

Со стороны сердца: AV-блокада, остановка сердца, нарушения ритма сердца, брадикардия, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке, сердцебиение, отеки.

Со стороны сосудов: снижение АД, синдром Рейно, похолодание конечностей.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Со стороны ЖКТ: извращение вкуса, тошнота, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, кожная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в мышцах.

Со стороны половых органов и молочной железы: половая дисфункция, снижение либидо.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения/утомляемость.

Нежелательные реакции на фосфатсодержащие глазные капли: очень редко сообщалось о случаях кальцификации роговицы при совместном применении с фосфатсодержащими глазными каплями у некоторых пациентов со значительными повреждениями роговицы.

Специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия фиксированной комбинации биматопрост + тимолол не проводилось. Возможно потенцирование эффектов совместного применения офтальмологических растворов бета-адреноблокаторов и принимаемых внутрь — БКК, гуанетидина, бета-адреноблокаторов, парасимпатомиметиков, антиаритмических ЛС (включая амиодарон) и сердечных гликозидов, что проявлялось снижением АД и/или выраженной брадикардией.

Сообщалось о потенцировании системных эффектов бета-адреноблокаторов (например снижение ЧСС, депрессия) при совместном применении тимолола с ингибиторами CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин).

Периодически сообщалось о случаях мидриаза при одновременном применении офтальмологических бета-адреноблокаторов и адреналина (эпинефрин).

Пациенты, применяющие комбинацию биматопрост + тимолол с другими аналогами ПГ, должны находиться под наблюдением для контроля изменения ВГД.

Очень редко сообщалось о случаях кальцификации роговицы при совместном применении с фосфатсодержащими глазными каплями у некоторых пациентов со значительными повреждениями роговицы.

Конъюнктивально.

Так же как и другие офтальмологические ЛС, комбинация биматопрост + тимолол может проникать в системный кровоток. Из-за присутствия тимолола, бета-адренергического компонента, могут наблюдаться различные типы нежелательных реакций (со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и других систем), как при применении системных бета-адреноблокаторов. Частота возникновения нежелательных реакций при местном применении ЛС ниже, чем при системном применении.

ССС

Симптомы сердечной недостаточности должны быть компенсированы до начала применения комбинации биматопрост + тимолол. Необходим регулярный контроль состояния больных с тяжелой сердечной недостаточностью, определение ЧСС.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии, гипертиреоза и вызывать ухудшение течения стенокардии Принцметала, тяжелых периферических и центральных сосудистых нарушений, а также артериальной гипотензии.

Пациентам с тяжелыми периферическими расстройствами кровообращения (например тяжелые формы болезни Рейно или синдрома Рейно) комбинацию биматопрост + тимолол следует применять с осторожностью.

Респираторная система

При применении тимолола имелись сообщения о реакциях со стороны органов дыхания, включая смертельные исходы вследствие бронхоспазма у больных бронхиальной астмой, а также реже — от сердечной недостаточности.

Другие бета-адреноблокаторы

Тимолол может оказать влияние на ВГД или усилить действие системных бета-адреноблокаторов у пациентов, уже получающих системный бета-адреноблокатор. Рекомендуется тщательное наблюдение за такими пациентами. Также применение двух местных бета-адреноблокаторов не рекомендуется.

Анафилактические реакции

У больных с атопическими проявлениями в анамнезе и тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены дозы эпинефрина (адреналина), которые обычно используются для купирования анафилактических реакций, на фоне применения бета-адреноблокаторов могут быть неэффективны.

Хориоидальная отслойка

Сообщалось о случаях хориоидальной отслойки при применении терапии, снижающей приток внутриглазной жидкости (например тимолол, ацетазоламид) после фильтрационной хирургии.

Хирургическая анестезия

Офтальмологические препараты с бета-блокирующим действием могут подавлять системные эффекты бета-агонистов, например адреналина. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении пациентом тимолола.

Печень

У больных с заболеванием печени легкого течения или исходно повышенной активностью ферментов печени — АЛT, ACT и/или общего билирубина, биматопрост не оказывал влияние на функцию печени в течение периода изучения продолжительностью более 24 мес. Данные о нежелательных реакциях вследствие влияния тимолола на функцию печени отсутствуют.

Орган зрения

До начала лечения пациентов необходимо информировать о возможном росте ресниц, усилении пигментации кожи век и пигментации радужной оболочки глаз, поскольку эти побочные эффекты установлены в ходе исследований биматопроста и комбинации биматопрост + тимолол. Некоторые изменения могут оказаться постоянными и сопровождаться возникновением различий между глазами, если инстилляции комбинации биматопрост + тимолол проводили только в один глаз. После отмены комбинации биматопрост + тимолол пигментация радужной оболочки может остаться постоянной. Через 12 мес лечения пигментация радужной оболочки отмечена у 0,2% больных. А через 12 мес лечения только биматопростом в виде глазных капель — у 1,5%, дальнейшего увеличения частоты данного эффекта не наблюдалось в течение терапии продолжительностью 3 года. Усиление пигментации радужной оболочки глаза обусловлено усилением продукции меланоцитов, а не просто увеличением их количества. Длительность развития эффекта усиления пигментации радужной оболочки неизвестна. Изменение цвета радужной оболочки глаза, наблюдаемое при применении биматопроста, может быть невыраженным в период от нескольких месяцев до нескольких лет. Применение комбинации биматопрост + тимолол не оказывает влияние на невусы или отложения пигмента на радужной оболочке глаза. Сообщалось, что пигментация периорбитальной области у некоторых пациентов носит обратимый характер. Возможно изменение рефракции (вследствие отмены терапии миотическими ЛС в отдельных случаях).

Кожа

Возможен рост волос на тех участках кожи, на которые случайно наносилось ЛС. Важно применять комбинацию биматопрост + тимолол строго в соответствии с инструецией по медицинскому применению и не допускать попадания на кожу.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Возможно преходящее ухудшение зрения после применения ЛС, поэтому больной должен подождать до полного восстановления зрения прежде чем приступить к вождению автомобиля или управлению механизмами.

При применении комбинации биматопрост + тимолол передозировка маловероятна или может быть связана с токсическим воздействием.

Биматопрост

При непреднамеренном приеме комбинации биматопрост + тимолол с консервантом внутрь может быть полезна следующая информация: в эксперименте не отмечено симптомов токсического воздействия биматопроста в дозах до 100 мг/кг/сут в ходе 2-недельного перорального введения крысам и мышам. Применяемая в исследовании доза (выраженная в мг/м²) превышает в 70 раз возможную дозу биматопроста при случайном приеме внутрь содержимого флакона комбинации биматопрост + тимолол с консервантом ребенком с массой тела 10 кг.

При непреднамеренном приеме комбинации биматопрост + тимолол без консерванта внутрь может быть полезна следующая информация: в эксперименте не отмечено симптомов токсического воздействия биматопроста в дозах до 100 мг/кг/сут в ходе 2-недельного перорального введения крысам и мышам; это эквивалентно человеческим дозам 8,1 и 16,2 мг/кг соответственно. Данные дозы, по крайней мере в 7,5 раза, превышают возможную дозу биматопроста при случайном приеме внутрь содержимого картонной пачки комбинации биматопрост + тимолол без консерванта (90 однодозовых контейнеров по 0,4 мл; 36 мл) ребенком с массой тела 10 кг [(36 мл 0,3 мг/мл биматопроста)/10 кг; 1,08 мг/кг].

Тимолол

Симптомы: брадикардия, снижение АД, бронхоспазм, головная боль, головокружение, одышка, остановка сердца. В исследованиях показано, что тимолол полностью не выводится при гемодиализе. Если передозировка происходит, необходимо проведение симптоматической и поддерживающей терапии.