Бринзоламид + Тимолол* (Brinzolamide + Timolol)

Фармакодинамика

Механизм действия

Данная противоглаукомная комбинация содержит два ЛС: бринзоламид и тимолол, которые снижают повышенное ВГД в первую очередь за счет снижения секреции внутриглазной жидкости, однако различными путями. Комбинированное действие бринзоламида и тимолола превышает действие каждого ЛС в отдельности для снижения ВГД.

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы II. Ингибирование карбоангидразы в цилиарном теле глазного яблока снижает продукцию внутриглазной жидкости, предположительно благодаря замедлению образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости.

Тимолол — неселективный блокатор β-адренорецепторов без симпатомиметической активности, не оказывает прямого депрессивного влияния на миокард, не обладает мембраностабилизирующей активностью. Ряд исследований показали, что при местном применении тимолол снижает образование внутриглазной жидкости и незначительно усиливает ее отток.

Фармакокинетика

Абсорбция

При местном применении бринзоламид и тимолол проникают в системный кровоток.

С_max бринзоламида в эритроцитах около 18,4 мкмоль/л.

В равновесном состоянии после применения комбинации бринзоламид + тимолол средняя С_max и AUC₁₂ тимолола в плазме составляли (0,824±0,453) нг/мл и (4,71±4,29) нг·ч/мл соответственно, а среднее Т_max тимолола — (0,79±0,45) ч.

Распределение

Бринзоламид умеренно связывается с белками плазмы (около 60%) и накапливается в эритроцитах в результате избирательного связывания с карбоангидразой II и в меньшей степени с карбоангидразой I. Его активный метаболит N-дезэтилбринзоламид также накапливается в эритроцитах, где связывается преимущественно с карбоангидразой I. Благодаря сродству бринзоламида и его метаболита к эритроцитам и тканевой карбоангидразе их концентрация в плазме низкая.

Метаболизм

Метаболизм бринзоламида происходит путем N-деалкилирования, О-деалкилирования и окисления N-пропиловой боковой цепи. Основной метаболит — N-дезэтилбринзоламид — в присутствии бринзоламида связывается с карбоангидразой I и также накапливается в эритроцитах. Исследования in vitro показали, что за метаболизм бринзоламида отвечает главным образом изофермент CYP3A4, а также изоферменты CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9.

Метаболизм тимолола происходит двумя путями: с образованием этаноламинной боковой цепи на тиадиазольном кольце и формированием этанольной боковой цепи у азота морфолина и аналогичной боковой цепи с карбонильной группой, соединенной с азотом. Метаболизм тимолола осуществляется главным образом с помощью изофермента CYP2D6.

Выведение

Бринзоламид выводится в основном с мочой и калом в сравнительных количествах — 32 и 29% соответственно. Около 20% выводится в виде метаболитов с мочой. В моче обнаруживаются в основном бринзоламид и N-дезэтилбринзоламид, а также остаточные количества (<1%) других метаболитов (N-дезметоксипропил, О-дезметил).

Тимолол и его метаболиты выводятся в основном почками. Около 20% тимолола выводится с мочой в неизменном виде, остальная часть — в виде метаболитов. Т_1/2 тимолола составляет 4,8 ч после местного применения комбинации бринзоламид + тимолол.

Снижение повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме и внутриглазной гипертензии у пациентов, у которых монотерапия оказалась недостаточной для снижения внутриглазного давления.

Индивидуальная повышенная чувствительность к бринзоламиду и/или другим сульфонамидам, тимололу и/или другим β-адреноблокаторам; реактивные заболевания дыхательных путей, в т.ч. бронхиальная астма, бронхиальная астма в анамнезе, ХОБЛ тяжелого течения; синусовая брадикардия; синдром слабости синусного узла; синоатриальная блокада; AV-блокада II–III степени; выраженная сердечная недостаточность или кардиогенный шок; аллергический ринит тяжелого течения; гиперхлоремический ацидоз; тяжелая почечная недостаточность; беременность; период кормления грудью; возраст до 18 лет.

Обзор профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были затуманивание зрения, раздражение глаз, боль в глазу, которые встречались примерно у 2–7% пациентов.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные во время клинических исследований комбинации бринзоламид + тимолол и ее индивидуальных компонентов — бринзоламида и тимолола.

Нежелательные реакции перечислены с использованием следующих обозначений частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В рамках каждой категории частоты нежелательные реакции приведены в порядке снижения серьезности.

Со стороны психики: нечасто — бессонница¹; частота неизвестна — депрессия¹, потеря памяти², апатия³, депрессивное настроение³, снижение либидо³, ночные кошмары^2,3, нервозность³.

Со стороны нервной системы: часто — дисгевзия¹; частота неизвестна — церебральная ишемия², цереброваскулярное нарушение², обморок², усиление признаков и симптомов миастении gravis², сонливость³, моторные дисфункции³, амнезия³, ухудшение памяти³, парестезии^2,3, тремор³, гипестезия³, агевзия³, головокружение^1,2, головная боль¹.

Со стороны органа зрения: часто — затуманивание зрения¹, боль в глазу¹, раздражение глаз¹; нечасто — эрозия роговицы¹, точечный кератит¹, выпот в переднюю камеру глаза¹, фотофобия¹, синдром сухого глаза¹, выделения из глаза¹, зуд в глазу^1,3, ощущение инородного тела в глазах¹, гиперемия глаз¹, гиперемия склеры¹, повышенное слезотечение¹, гиперемия конъюнктивы¹, эритема век¹; частота неизвестна — увеличение эскавации диска зрительного нерва³, отслойка сосудистой оболочки после фильтрующей операции², кератит^2,3, кератопатия³, дефект эпителия роговицы³, нарушение эпителия роговицы³, повышение ВГД³, отложения в глазу³, окрашивание роговицы³, отек роговицы³, снижение чувствительности роговицы³, конъюнктивит³, воспаление мейбомиевых желез³, диплопия^2,3, снижение контрастности зрения³, фотопсия³, снижение остроты зрения^2,3, нарушение зрения¹, птеригиум³, ощущение дискомфорта в глазу³, сухой кератоконъюнктивит³, гипестезия глаза³, пигментация склеры³, субконъюнктивальная киста³, расстройство зрения³, припухлость глаз³, аллергические реакции глаза³, мадароз³, нарушения век³, отек век¹, птоз², блефарит³, астенопия³, образование корок на краях век³, повышенное слезотечение³.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна — вертиго³, звон в ушах³.

Со стороны сердца: частота неизвестна — остановка сердца², сердечная недостаточность², ХСН², AV-блокада², кардио-респираторный дистресс-синдром³, стенокардия³, брадикардия^2,3, нерегулярная ЧСС³, аритмия^2,3, ощущение сердцебиения^2,3, тахикардия³, увеличение ЧСС³, боль в груди², отек².

Со стороны сосудов: нечасто — снижение АД¹; частота неизвестна — гипотензия², гипертензия³, повышение АД¹, феномен Рейно², холодные кисти и стопы².

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель¹; частота неизвестна — бронхоспазм² (преимущественно у пациентов с бронхоспастической болезнью в анамнезе), одышка¹, астма³, носовое кровотечение¹, гиперреактивность бронхов³, раздражение гортани³, заложенность носа³, заложенность верхних дыхательных путей³, синдром постназального затека³, чихание³, ощущение сухости носа³, фаринголарингитная боль³, ринорея³.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна — рвота^2,3, боль в верхней части брюшной полости^1,3, боль в животе², диарея^1,3, сухость во рту¹, тошнота^1,3, эзофагит³, диспепсия^2,3, ощущение дискомфорта в брюшной полости³, ощущение дискомфорта в желудке³, усиление перистальтики³, желудочно-кишечное расстройство³, гипестезия и парестезия полости рта³, метеоризм³.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — нарушение показателей функции печени³.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — крапивница³, макулопапулезная сыпь^2,3, генерализованный зуд³, уплотнение кожи³, дерматит³, алопеция¹, псориазоформная сыпь или обострение псориаза², сыпь¹, эритема^1,3.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — миалгия¹, мышечные спазмы³, артралгия³, боль в спине³, боль в конечностях³.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — боль в области почек³, поллакиурия³.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — эректильная дисфункция³, сексуальная дисфункция², снижение либидо².

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — уменьшение количества эритроцитов³, повышение содержания хлоридов в крови³.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилаксия², системная красная волчанка², системные аллергические реакции, в т.ч. ангионевротический отек², местная и генерализованная сыпь², гиперчувствительность¹, крапивница², зуд².

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна — гипогликемия², снижение аппетита³.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна — назофарингит³, фарингит³, синусит³, ринит³.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна — боль в груди¹, боль³, утомляемость^1,2, астения^2,3, недомогание³, ощущение дискомфорта в груди³, аномальные ощущения³, ощущение тревожности³, раздражительность³, периферический отек³.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — увеличение содержания калия в крови¹, увеличение содержания ЛДГ в крови¹.

¹Побочные реакции, наблюдаемые при применении комбинации бринзоламид + тимолол.

²Побочные реакции, наблюдаемые при монотерапии тимололом.

³Побочные реакции, наблюдаемые при монотерапии бринзоламидом.

Отдельные нежелательные реакции

Дисгевзия (горький или необычный вкус во рту после инстилляции) — часто сообщаемая системная нежелательная реакция, связанная с применением комбинации бринзоламид + тимолол во время клинических испытаний. Вероятно, это связано с бринзоламидом и вызвано проникновением комбинации в виде капель глазных в носоглотку через слезный канал. Окклюзия слезных каналов или осторожное закрывание век после инстилляции может помочь уменьшить этот эффект (см. «Способ применения и дозы»).

Описываемая комбинация содержит бринзоламид, который является ингибитором карбоангидразы и обладает системной абсорбцией. Эффекты, возникающие со стороны ЖКТ, нервной системы, крови и лимфатической системы, почек и мочевыводящих путей, обмена веществ и питания, в основном связаны с системным действием ингибиторов карбоангидразы. Аналогичные нежелательные реакции, характерные для пероральных форм ингибиторов карбоангидразы, могут наблюдаться и при местном их применении.

При местном применении тимолол проникает в системный кровоток, что может вызвать нежелательные реакции, подобные тем, которые возникают при системном применении β-адреноблокаторов. Перечисленные нежелательные реакции включают реакции, встречающиеся при применении прочих β-адреноблокаторов в форме капли глазные. Дополнительные нежелательные реакции, связанные с использованием индивидуальных активных компонентов, которые могут потенциально быть при применении комбинации бринзоламид + тимолол, описаны выше. Частота системных нежелательных реакций при местном применении ниже, чем при системном введении. Информация о снижении системной абсорбции — см. «Способ применения и дозы».

Описываемая комбинация содержит бринзоламид — ингибитор карбоангидразы, — который при местном применении может абсорбироваться системно. Описаны случаи нарушения КЩС в результате применения пероральных ингибиторов карбоангидразы. Следует учитывать возможность таких нарушений и у пациентов, применяющих комбинацию бринзоламид + тимолол.

Не рекомендуется одновременное применение с пероральными ингибиторами карбоангидразы, т.к. существует вероятность усиления системных побочных реакций.

За метаболизм бринзоламида отвечают изоферменты цитохрома Р450: CYP3A4 (в основном), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Следует с осторожностью назначать ЛС, ингибирующие изофермент CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, вследствие возможного ингибирования метаболизма бринзоламида изоферментом CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении ингибиторов изофермента CYP3A4. Однако накопление бринзоламида маловероятно, т.к. он выводится почками. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р450.

Усиление системного действия β-адреноблокаторов (снижение ЧСС, депрессия) может развиваться при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) и тимолола.

Существует вероятность усиления гипотензивного действия и/или развития выраженной брадикардии при одновременном применении β-адреноблокаторов для местного применения с БКК для приема внутрь, гуанетидином, β-адреноблокаторами, антиаритмическими ЛС (включая амиодарон), гликозидами наперстянки и парасимпатомиметиками.

β-адреноблокаторы могут уменьшать отклик на адреналин при лечении анафилактических реакций. Следует с осторожностью назначать комбинацию пациентам с атопией или анафилаксией в анамнезе (см. «Меры предосторожности»).

В некоторых случаях в результате одновременного применения β-адреноблокаторов для местного применения и эпинефрина, может развиваться мидриаз.

Эффект, оказываемый на ВГД, или известные эффекты системных β-адреноблокаторов могут усиливаться, если тимолол назначается пациенту, уже получающему системный β-адреноблокатор. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.

Применение двух β-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется.

В случае применения с другими местными офтальмологическими ЛС интервал между их применением должен составлять не менее 5 мин.

В конъюнктивальный мешок глаза.

Системные эффекты

Бринзоламид и тимолол могут подвергаться системной абсорбции.

Тимолол при местном применении может вызывать такие же побочные реакции со стороны ССС и дыхательной системы, а также другие нежелательные реакции, как и системные β-адреноблокаторы.

Реакции гиперчувствительности, характерные для всех производных сульфонамидов, могут развиться при применении комбинации бринзоламид + тимолол вследствие системной абсорбции. В случае появления серьезных нежелательных реакций или реакций гиперчувствительности следует прекратить прием этой комбинации.

Нарушения со стороны сердца

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например ИБС, стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность) и гипотензией, терапия β-адреноблокаторами должна быть критически оценена и рассмотрена возможность лечения другими ЛС. Следует внимательно следить за появлением признаков обострения заболевания и нежелательных реакций у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Нарушения со стороны сосудов

С осторожностью следует назначать пациентам с выраженным нарушением/расстройством периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром Рейно тяжелой формы).

Гипертиреоз

β-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипертиреоза.

Мышечная слабость

Сообщалось о том, что β-адреноблокаторы усиливают мышечную слабость, которая наблюдается при некоторых симптомах миастении (например диплопии, птозе и общей слабости).

Нарушения со стороны дыхательной системы

Сообщалось о реакциях со стороны дыхательной системы, включая смерть от бронхоспазма, у больных с бронхиальной астмой после приема β-адреноблокаторов для местного применения.

Гипогликемия/диабет

β-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к спонтанной гипогликемии или пациентам, страдающим лабильным течением диабета, поскольку эти ЛС могут маскировать симптомы острой гипогликемии.

Нарушение КЩС

Описано развитие нарушения КЩС при применении пероральных форм ингибиторов карбоангидразы. У пациентов с риском почечной недостаточности комбинацию бринзоламид + тимолол следует применять с осторожностью, в связи с возможным риском возникновения метаболического ацидоза.

Концентрация внимания

Ингибиторы карбоангидразы, применяемые перорально, могут влиять на способность заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и (или) физической координации у пожилых пациентов. Данные явления могут наблюдаться, т.к. бринзоламид проникает в системный кровоток при местном применении.

Анафилактические реакции

Пациенты с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе, получающие β-адреноблокаторы, могут сильнее реагировать на воздействие этих аллергенов, а также могут быть резистентны к обычным дозам адреналина при лечении анафилактических реакций.

Отслойка сосудистой оболочки глаза

Описаны случаи отслойки сосудистой оболочки глаза при применении ЛС, препятствующих образованию внутриглазной жидкости (например тимолол, ацетазоламид), после фильтрующих операций.

Хирургическая анестезия

Действие β-адреноблокаторов в составе офтальмологических ЛС может блокировать системное действие β-агонистов, например адреналина. Анестезиолог должен быть проинформирован о приеме пациентом тимолола.

Сопутствующая терапия

При применении комбинации бринзоламид + тимолол пациентами, которые принимают системные β-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия ЛС как в отношении известных системных эффектов β-адреноблокаторов, так и в отношении снижения ВГД. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.

Совместное применение двух β-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется.

Существует вероятность усиления системных эффектов, возникающих вследствие ингибирования карбоангидразы у пациентов, принимающих пероральные ингибиторы карбоангидразы и комбинацию бринзоламид + тимолол. Одновременное назначение этой комбинации и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

Эффекты со стороны органа зрения

Влияние бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у пациентов с нарушениями роговицы (особенно пациентов с низким числом эндотелиальных клеток) не изучалось. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием роговицы пациентов, носящих контактные линзы, при применении бринзоламида, т.к. ингибиторы карбоангидразы могут влиять на гидратацию роговицы. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов с нарушениями роговицы, в т.ч. с сахарным диабетом или дистрофией роговицы.

Нарушение функции печени

Следует применять комбинацию бринзоламид + тимолол с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Комбинация бринзоламид + тимолол оказывает незначительное влияние на способность к вождению и управлению механизмами.

Если у пациента после применения этой комбинации возникло временное затуманивание зрения, не рекомендуется управлять автомобилем и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и реакции, до его восстановления.

Ингибиторы карбоангидразы могут ослабить способность выполнять задачи, требующие концентрации внимания и/или координации движений.

Симптомы: при передозировке β-адреноблокаторов в случае случайного приема внутрь — брадикардия, гипотензия, сердечная недостаточность и бронхоспазм.

В результате действия бринзоламида может произойти нарушение электролитного баланса, развитие ацидозного состояния, нарушения со стороны ЦНС.

Лечение: необходимо следить за уровнем электролитов в сыворотке крови (в частности, содержанием калия) и рН крови. Гемодиализ неэффективен.