Бриварацетам* (Brivaracetam)

(2S)-2-[(4R)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил]бутанамид

Фармакологическое действие - противосудорожное.

Фармакодинамика

Бриварацетам обладает высокой и селективной аффинностью в отношении белка синаптических везикул 2А (SV2A) в головном мозге — трансмембранного гликопротеина, содержащегося в нейронах и эндокринных клетках на пресинаптическом уровне. Хотя точная роль данного белка в настоящее время неизвестна, было показано, что он модулирует экзоцитоз нейротрансмиттеров.

Связывание с гликопротеином SV2A представляется основным механизмом противосудорожного эффекта бриварацетама.

Эффективность и безопасность клинического применения

Эффективность бриварацетама в качестве дополнительной терапии парциальных судорожных припадков (ПСП) была установлена в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях в фиксированной дозе у пациентов в возрасте 16 лет и старше.

Бриварацетам получали 1558 пациентов, из них 1099 пациентов — в дозе от 5 до 200 мг/сут. Во всех исследованиях был исходный период 8 нед, после которого следовало 12 нед лечения без повышения дозы. В исследование включали пациентов с наличием неконтролируемых ПСП на фоне приема 1 или 2 сопутствующих противоэпилептических ЛС (ПЭЛС). В период лечения в исследование были включены пациенты, у которых в течение исходного периода возникало не менее 8 ПСП.

Первичными конечными точками в исследованиях III фазы были процент снижения частоты ПСП в сравнении с плацебо и доля пациентов, достигших снижения частоты ПСП не менее чем на 50% относительно исходного уровня. При включении в исследование пациенты наиболее часто принимали такие ПЭЛС, как карбамазепин (40,6%), ламотриджин (25,2%), вальпроат (20,5%), окскарбазепин (16%), топирамат (13,5%), фенитоин (10,2%) и леветирацетам (9,8%). При включении во все три исследования медиана частоты судорожных припадков за 28 дней была равна 9. Длительность эпилепсии в среднем составила около 23 лет.

Была продемонстрирована эффективность бриварацетама в качестве дополнительной терапии ПСП у пациентов в возрасте 16 лет и старше в дозах от 50 до 200 мг/сут.

В клинических исследованиях снижение частоты судорожных припадков в сравнении с группой плацебо было более выраженным при применении бриварацетама в дозе 100 мг/сут, чем в дозе 50 мг/сут. За исключением небольшого дозозависимого учащения случаев сонливости и утомляемости, применение бриварацетама в дозах 50 и 100 мг/сут характеризовалось сопоставимой безопасностью, в т.ч. в отношении нежелательных явлений со стороны ЦНС и на фоне длительной терапии.

По данным объединенного анализа, доля пациентов, у которых частота ПСП снизилась по меньшей мере на 50% относительно исходного уровня на фоне приема бриварацетама в дозах 50, 100 и 200 мг/сут, составила соответственно 34,2; 39,5 и 37,8% в сравнении с 20,3% в группе плацебо (в данный анализ не были включены пациенты, получавшие леветирацетам).

При объединенном анализе данных трех базовых исследований не выявлены различия эффективности (определенной как снижение частоты ПСП на 50% относительно исходного уровня) доз бриварацетама в диапазоне от 50 до 200 мг/сут в комбинации с индуцирующими или неиндуцирующими ПЭЛС.

В течение периода лечения, который составил 12 нед, свобода от приступов была достигнута у 2,5 (4/161), 5,1 (17/332) и 4% (10/249) пациентов, получавших бриварацетам в дозах 50, 100 и 200 мг/сут соответственно, по сравнению с 0,5% (2/418) пациентов в группе плацебо.

Уменьшение частоты судорожных припадков за 28 дней отмечено у пациентов, исходно страдавших 1C-типом судорожных припадков (вторичные генерализованные тонико-клонические судороги), принимавших бриварацетам в дозах 50, 100 и 200 мг/сут, на 66,6 (N=62), 61,2 (N=100) и 82,1% (N=75) соответственно в сравнении с плацебо — на 33,3% (N=115).

Эффективность бриварацетама при монотерапии не подтверждена. Бриварацетам не рекомендуется применять в качестве монотерапии.

Терапия леветирацетамом

В двух рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях леветирацетам был сопутствующим ПЭЛС приблизительно у 20% пациентов. Хотя число таких пациентов ограничено, было отмечено, что преимущества бриварацетама в сравнении с плацебо у них не наблюдали, что могло быть следствием конкурентного связывания с гликопротеином SV2A. Дополнительных проблем в безопасности и переносимости данной терапии также не было выявлено.

В третьем исследовании было показано преимущество бриварацетама в дозах 100 и 200 мг/сут в сравнении с плацебо у пациентов, ранее получавших леветирацетам. У данной подгруппы пациентов меньшая эффективность бриварацетама в сравнении с пациентами, нелеченными ранее леветирацетамом, могла быть следствием приема большего числа ПЭЛС в анамнезе и большей исходной частоты судорожных припадков.

Пожилые пациенты (в возрасте 65 лет и старше)

В три базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследования были включены 38 пациентов в возрасте от 65 до 80 лет. Эффективность бриварацетама у пожилых пациентов была сопоставима с таковой у лиц более молодого возраста, хотя данные ограничены.

Дети

Эффективность и переносимость бриварацетама у детей в возрасте младше 16 лет не установлены (см. «Фармакокинетика»).

Открытые продленные исследования

После завершения рандомизированных исследований 81,7% пациентов были включены в длительные открытые фазы применения бриварацетама. Через 6 мес от включения в рандомизированное исследование отсутствие судорожных припадков было отмечено у 5,3% (N=1500) пациентов, через 12 мес — у 4,6% (N=1188) и через 24 мес — у 3,7% (N=847), пациентов, получавших бриварацетам. Однако учитывая тот факт, что значительная часть пациентов (26%) досрочно прекратила участие в продленных исследованиях из-за отсутствия эффективности, нельзя исключить, что в анализ данных была включена непредставительная выборка, т.к. оставшиеся пациенты лучше отвечали на терапию, чем досрочно выбывшие.

Доклинические данные по безопасности

В фармакологических исследованиях безопасности выявлено преимущественное влияние на ЦНС (в основном транзиторное угнетение ЦНС и снижение спонтанной двигательной активности), наблюдавшееся при введениии бриварацетама в дозах, значительно (более чем в 50 раз) превышавших фармакологически активную дозу бриварацетама (2 мг/кг). Бриварацетам не оказывал влияние на обучаемость и память.

Не были выявлены патологические изменения в печени крыс и обезьян при хроническом применении бриварацетама в дозах, намного (от 5 до 42 раз) превышающих терапевтическую — 200 мг/сут. Были зарегистрированы признаки поражения ЦНС, которые с течением времени ослабевали (подавленность, потеря равновесия, дискоординация), у обезьян при применении бриварацетама в дозах, в 64 раза превышающих клиническую С_mах. У собак применение бриварацетама привело к развитию изменений в печени, в основном к порфирии, в дозах, обеспечивающих экспозицию (определялась по AUC), близкую к средней экспозиции у человека при приеме дозы 200 мг/сут. Однако токсикологические данные по бриварацетаму и структурно близким веществам показывают, что развитие изменений в печени собак происходит по механизмам, не свойственным людям.

В исследованиях генотоксичности не была выявлена мутагенная или кластогенная активность. Исследования канцерогенности на крысах не обнаружили онкогенный потенциал, тогда как возросшая частота случаев гепатоцеллюлярных опухолей у самцов мышей была расценена как обусловленная негенотоксичным механизмом действия, имеющим отношение к фенобарбиталоподобной индукции печеночных ферментов, что является известным феноменом, специфичным для грызунов.

Бриварацетам не оказывал влияние на фертильность самцов и самок, не выявлен тератогенный потенциал в экспериментах на крысах и кроликах. Эмбриотоксичность отмечена при применении бриварацетама у беременных самок кроликов в дозе, токсичной для самки, при которой экспозиция в 8 раз превышает клиническую экспозицию при максимальной рекомендуемой дозе. У крыс бриварацетам быстро проникал через ГПБ и выделялся с молоком лактирующих самок в концентрации, близкой к концентрации в плазме животного.

Исследования на крысах не выявили потенциальную возможность развития лекарственной зависимости.

Исследования на неполовозрелых животных

У неполовозрелых крыс при экспозиции бриварацетама, в 6–15 раз превышающей клиническую экспозицию при максимальной рекомендуемой дозе, было отмечено неблагоприятное влияние на процессы развития (смертность, клинические признаки, снижение массы тела и снижение массы мозга).

Не было выявлено негативное влияние на функцию ЦНС, а также нейропатологические и гистопатологические изменения мозга. У неполовозрелых собак при применении бриварацетама в дозе, обеспечивающей экспозиции в 6 раз выше терапевтического уровня, изменения были сходными с изменениями у взрослых животных.

Не были отмечены побочные эффекты с учетом стандартных критериев оценки процессов развития и созревания.

Фармакокинетика

Бриварацетам характеризуется линейной и независимой от длительности терапии фармакокинетикой, низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью, а также полной абсорбцией, очень небольшой степенью связывания с белками плазмы, экскрецией почками после экстенсивной биотрансформации и наличием фармакологически неактивных метаболитов.

Всасывание. Бриварацетам быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь и его абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100%. Среднее Т_mах при приеме натощак составляет 1 ч (разброс значений — от 0,25 до 3 ч).

Одновременный прием бриварацетама с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания (среднее Т_mах — 3 ч) и снижает C_max в плазме на 37%, в то время как степень всасывания остается неизменной.

Распределение. Бриварацетам мало связывается с белками плазмы (<20%). V_d составляет 0,5 л/кг, что близко по значению к общему объему жидкости в организме. Благодаря липофильности бриварацетам хорошо проникает через клеточные мембраны.

Метаболизм. Бриварацетам первично метаболизируется путем гидролиза амидной составляющей с образованием соответствующей карбоновой кислоты (приблизительно 60% от дозы), вторично — путем гидроксилирования пропиловой боковой цепи (приблизительно 30% от дозы). Гидролиз амидной составляющей с образованием карбоновой кислоты (34% дозы, выведенной почками) опосредуется печеночной и внепеченочной амидазой. In vitro гидроксилирование бриварацетама опосредуется первично изоферментом CYP2C19 системы цитохрома Р450. Оба метаболита при дальнейшем превращении образуют гидроксилированную кислоту. In vivo у людей с неактивным изоферментом CYP2C19 вследствие мутации образование гидроксиметаболита снижено в 10 раз, тогда как концентрация бриварацетама повышается на 22 или 42% у субъектов с одной или обеими мутировавшими аллелями. Указанные три метаболита не обладают фармакологической активностью.

Выведение. Бриварацетам преимущественно выводится почками. Более 95% дозы, включая метаболиты, выводится почками в течение 72 ч после приема.

Менее 1% дозы выводится кишечником и менее 10% дозы выводится в неизмененном виде почками. Терминальный T_1/2 бриварацетама составляет приблизительно 9 ч. Общий плазменный клиренс бриварацетама у пациентов составляет 3,6 л/ч.

Линейность. Фармакокинетика пропорциональна дозе в диапазоне от 10 до по крайней мере 600 мг.

Лекарственные взаимодействия. Бриварацетам выводится по нескольким путям, включая экскрецию почками, неопосредованный изоферментами системы цитохрома Р450 гидролиз и опосредованное изоферментами системы цитохрома Р450 окисление. В исследованиях in vitro показано, что бриварацетам не является субстратом человеческого P-gp, протеинов человека, отвечающих за множественную лекарственную резистентность (MRP1 и MRP2) и, вероятно, полипептидов — переносчиков органических анионов (ОАТР1В1 и ОАТР1В3).

Эксперименты in vitro показали, что биотрансформация бриварацетама существенно не зависит от ингибиторов изоферментов CYP (например CYP1А, CYP2С8, CYP2С9, CYP2D6 и CYP3А4).

В исследованиях in vitro показано, что бриварацетам не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2D6, CYP3А4 или транспортера P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, МАТЕ-К, MATE-1, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТ1 и ОСT1 в концентрациях, сопоставимых с применяемыми в клинике. Также в исследованиях in vitro бриварацетам не индуцировал изофермент CYP1А2.

Особые группы пациентов

Пожилые люди (65 лет и старше). В исследовании у пациентов пожилого возраста (в возрасте 65–79 лет с Cl креатинина 53–98 мл/мин/1,73 м²), получавших бриварацетам в дозе 400 мг/сут за два приема, T_1/2 составил 7,9 и 9,3 ч в группах 65–75 лет и старше 75 лет соответственно. В равновесном состоянии клиренс бриварацетама у пожилых пациентов был близким (0,76 мл/мин/кг) к клиренсу у здоровых молодых мужчин (0,83 мл/мин/кг).

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м² без потребности в гемодиализе) концентрация бриварацетама в плазме (определяемая по AUC) была умеренно повышена (на 21%) по сравнению с аналогичным показателем у здоровых добровольцев. При этом концентрация кислотных, гидроксильных и гидроксикислотных метаболитов повышалась в 3; 4 и 21 раз соответственно. Почечный клиренс указанных неактивных метаболитов снижался в 10 раз. По результатам доклинических исследований, безопасность гидроксикислотных метаболитов не вызвала опасений.

Бриварацетам не изучали у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Нарушение функции печени. Фармакокинетическое исследование у пациентов с циррозом печени (А, В, С по шкале Чайлд-Пью) выявило сопоставимое повышение экспозиции бриварацетама, независимо от степени выраженности заболевания (50, 57 и 59%) в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев.

Дети. В фармакокинетическом исследовании у 99 детей в возрасте от 1 мес до 16 лет, получавших раствор бриварацетама внутрь, концентрация бриварацетама в плазме была пропорциональна принятой дозе во всех возрастных группах. Данные популяционного фармакокинетического моделирования показали, что доза 2 мг/кг 2 раза в сутки приводит к такой же средней C_ss в плазме, как доза 100 мг 2 раза в сутки у взрослых.

Масса тела. Выявлено снижение C_ss бриварацетама в плазме крови на 40% у пациентов с массой тела в диапазоне от 46 до 115 кг. Однако такое различие в фармакокинетике бриварацетама расценено как клинически незначимое.

Пол. Клинически значимые различия в фармакокинетике бриварацетама у пациентов разного пола не выявлены.

Раса. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования у больных эпилепсией, раса (европеоидная, монголоидная) не оказывала значимое влияние на параметры фармакокинетики бриварацетама. Количество пациентов другого этнического происхождения было ограниченным.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение. Значение концентрации бриварацетама в плазме, составляющее 50% от максимально эффективной концентрации (ЕС₅₀), соответствует 0,57 мг/л. Данная концентрация в плазме несколько превышает медиану значения экспозиции бриварацетама после приема дозы 50 мг/сут. Дальнейшее снижение частоты судорожных припадков отмечено при увеличении дозы до 100 мг/сут, эффективность достигает плато при приеме в дозе 200 мг/сут.

Риск, обусловленный эпилепсией и приемом ПЭЛС. Среди детей, рожденных женщинами, получавшими ПЭЛС, число врожденных пороков развития в 2–3 раза превышает значение около 3%, характерное для популяции в целом. Одновременная терапия несколькими ПЭЛС связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, однако вклад каждого ЛС и/или самого заболевания отдельно не оценивали.

Прекращение противоэпилептической терапии может привести к обострению заболевания, что, возможно, окажется опасным для матери и плода.

Риск, обусловленный бриварацетамом. Исследования бриварацетама на животных не выявили тератогенный потенциал.

Данные применения бриварацетама у беременных женщин ограничены.

В клинических исследованиях при применении бриварацетама в качестве дополнительной терапии в комбинации с карбамазепином отмечено дозозависимое повышение концентрации активного метаболита карбамазепина — эпоксида карбамазепина (см. «Взаимодействие»). Данных для определения клинической значимости указанного эффекта у беременных недостаточно. Отсутствуют данные о проникновении бриварацетама через ГПБ у человека. У крыс бриварацетам легко проникает через плаценту. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Бриварацетам не следует применять во время беременности, кроме случаев клинической необходимости, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода.

Прекращение приема бриварацетама может вызвать обострение заболевания, что может быть опасным для матери и плода.

Неизвестно, выделяется ли бриварацетам с грудным молоком человека. У лактирующих крыс бриварацетам выделяется с молоком. Решение о прекращении грудного вскармливания или приема бриварацетама принимается на основе оценки необходимости терапии для матери. При одновременном приеме бриварацетама и карбамазепина возможно увеличение количества эпоксида карбамазепина, экскретируемого в грудное молоко. Данных для оценки клинической значимости недостаточно.

Фертильность. Данных о влиянии бриварацетама на фертильность человека нет. У крыс прием бриварацетама не влиял на фертильность.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом. Перед назначением бриварацетама врач должен обсудить планирование семьи и меры контрацепции с женщинам, у которых детородная функция сохранена. При планировании женщиной беременности вопрос о продолжения приема бриварацетама следует пересмотреть.

Парциальные судорожные припадки с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет, страдающих эпилепсией (в качестве дополнительной терапии).

Риск, обусловленный эпилепсией и приемом ПЭЛС. Среди детей, рожденных женщинами, получавшими ПЭЛС, число врожденных пороков развития в 2–3 раза превышает значение около 3%, характерное для популяции в целом. Одновременная терапия несколькими ПЭЛС связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, однако вклад каждого ЛС и/или самого заболевания отдельно не оценивали.

Прекращение противоэпилептической терапии может привести к обострению заболевания, что, возможно, окажется опасным для матери и плода.

Риск, обусловленный бриварацетамом. Исследования бриварацетама на животных не выявили тератогенный потенциал.

Данные применения бриварацетама у беременных женщин ограничены.

В клинических исследованиях при применении бриварацетама в качестве дополнительной терапии в комбинации с карбамазепином отмечено дозозависимое повышение концентрации активного метаболита карбамазепина — эпоксида карбамазепина (см. «Взаимодействие»). Данных для определения клинической значимости указанного эффекта у беременных недостаточно. Отсутствуют данные о проникновении бриварацетама через ГПБ у человека. У крыс бриварацетам легко проникает через плаценту. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Бриварацетам не следует применять во время беременности, кроме случаев клинической необходимости, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода.

Прекращение приема бриварацетама может вызвать обострение заболевания, что может быть опасным для матери и плода.

Неизвестно, выделяется ли бриварацетам с грудным молоком человека. У лактирующих крыс бриварацетам выделяется с молоком. Решение о прекращении грудного вскармливания или приема бриварацетама принимается на основе оценки необходимости терапии для матери. При одновременном приеме бриварацетама и карбамазепина возможно увеличение количества эпоксида карбамазепина, экскретируемого в грудное молоко. Данных для оценки клинической значимости недостаточно.

Фертильность. Данных о влиянии бриварацетама на фертильность человека нет. У крыс прием бриварацетама не влиял на фертильность.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом. Перед назначением бриварацетама врач должен обсудить планирование семьи и меры контрацепции с женщинам, у которых детородная функция сохранена. При планировании женщиной беременности вопрос о продолжения приема бриварацетама следует пересмотреть.

Пациенты с наличием суицидальных мыслей и попыток суицида; нарушение функции печени (см. «Меры предосторожности»).

Повышенная чувствительность к бриварацетаму или другим производным пирролидона; терминальная почечная недостаточность, требующая гемодиализа (в связи с отсутствием клинических данных); возраст до 16 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

Профиль безопасности

Безопасность бриварацетама оценивали у 2388 пациентов, из которых 1740 получали бриварацетам в течение >6 мес, 1363 — >12 мес, 923 — >24 мес и 569 — >60 мес (5 лет).

Наиболее часто (>10%) на фоне лечения бриварацетамом отмечали сонливость (14,3%) и головокружение (11%). Эти нежелательные лекарственные реакции (НЛР) обычно имели легкую или среднюю степень тяжести. Частота развития сонливости и повышенной утомляемости (8,2%) повышалась с увеличением дозы. Виды НЛР, отмечавшиеся в течение первых 7 дней терапии, были аналогичны тем, которые регистрировали на протяжении всего периода лечения.

Частота досрочного завершения терапии вследствие развития НЛР составила 3,5; 3,4 и 4% у пациентов, рандомизированных для получения бриварацетама в дозах 50, 100 и 200 мг/сут соответственно; аналогичный показатель в группе плацебо составил 1,7%. Наиболее частыми НЛР, приводившими к досрочной отмене бриварацетама, являлись головокружение (0,8%) и судороги (0,8%).

Ниже перечислены НЛР, представленные в соответствии с органно-системной классификацией MedDRA и расположенные по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — грипп.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита.

Нарушения психики: часто — депрессия, тревожность, бессонница, раздражительность; нечасто — суицидальные мысли, психотическое расстройство, агрессивность, возбуждение.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, сонливость; часто — судороги, вертиго.

Cо стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, запор.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость.

Описание отдельных HЛP

Нейтропения отмечена у 0,5% (6 из 1099) пациентов, получавших бриварацетам, и 0% (0 из 459) пациентов, получавших плацебо. У 4 из этих пациентов количество нейтрофилов было сниженным исходно и отмечено дальнейшее снижение показателя на фоне лечения бриварацетамом. Ни один из 6 случаев нейтропении не был серьезным, не требовал специального лечения, не привел к прекращению приема бриварацетама и не сопровождался инфекционными осложнениями.

Суицидальные намерения отмечены у 0,3% (3 из 1099) пациентов, получавших бриварацетам, и 0,7% (3 из 459) пациентов, получавших плацебо. В рамках краткосрочных клинических исследований применения бриварацетама у пациентов с эпилепсией случаев самоубийства и суицидальных попыток не отмечали, однако оба этих явления зарегистрированы в фазе открытого продленного исследования.

Открытые продленные исследования

Профиль безопасности бриварацетама в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях был сопоставим с профилем безопасности у пациентов, которые продолжали применение бриварацетама в длительных открытых фазах на протяжении до 8 лет.

Применение у детей

Данные о безопасности применения бриварацетама в рамках открытых исследований у детей в возрасте от 1 мес до <16 лет ограничены. В общей сложности 152 ребенка (от 1 мес до <16 лет) получали бриварацетам в рамках исследования фармакокинетики и последующего наблюдения. Согласно имеющимся ограниченным данным, наиболее частыми нежелательными явлениями, расцененными врачом-исследователем как связанные с бриварацетамом, были сонливость (10%), сниженный аппетит (8%), повышенная утомляемость (5%) и снижение веса (5%). Профиль безопасности у детей был сопоставим с профилем безопасности бриварацетама у взрослых. Данные о влиянии на развитие нервной системы отсутствуют. Отсутствуют сведения о результатах клинического применения бриварацетама у новорожденных.

Применение у пожилых людей

Из 130 пожилых пациентов, включенных в клинические исследования бриварацетама II–III фазы (44 с эпилепсией), 100 пациентов были в возрасте 65–74 лет и 30 — в возрасте 75–84 лет. Профиль безопасности бриварацетама оказался сходным у пациентов пожилого возраста и у более молодых взрослых пациентов.

Исследования межлекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Фармакодинамические взаимодействия

Сочетанное применение с леветирацетамом. В ограниченном числе клинических исследований не было отмечено преимущество бриварацетама в сравнении с плацебо у пациентов, одновременно принимавших леветирацетам. Дополнительное влияние на безопасность или переносимость также не было выявлено.

Взаимодействие с этанолом. В исследовании фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между бриварацетамом (при однократном приеме в дозе 200 мг) и этанолом (при его длительной инфузии в концентрации 0,6 г/л) у здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. Однако эффект алкоголя на психомоторную функцию, внимание и память удваивался при одновременном применении с бриварацетамом. Не рекомендуется употреблять алкоголь на фоне терапии бриварацетамом.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других ЛС на фармакокинетику бриварацетама. Бриварацетам характеризуется низким потенциалом к участию в межлекарственных взаимодействиях in vitro. Основной путь биотрансформации бриварацетама заключается в CYP-независимом гидролизе. Второй путь биотрансформации включает гидроксилирование, опосредованное изоферментом CYP2C19. Возможно повышение концентрации бриварацетама при его комбинировании с сильными ингибиторами изофермента CYP2C19 (флуконазол, флувоксамин), однако риск клинически значимого взаимодействия, опосредованного изоферментом CYP2C19, считается низким.

Рифампицин. Одновременное применение у здоровых добровольцев с сильным индуктором ферментов рифампицином (600 мг/сут в течение 5 дней) сопровождалось снижением значения экспозиции бриварацетама на 45%. Следует корректировать дозу бриварацетама у пациентов, начинающих или завершающих терапию рифампицином.

ПЭЛС, являющиеся сильными индукторами ферментов. Концентрация бриварацетама в плазме крови снижается при его совместном применении с ПЭЛС, являющимися сильными индукторами ферментов (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин), однако коррекция дозы в данной ситуации не требуется.

Другие индукторы ферментов. Другие сильные индукторы ферментов (такие как зверобой продырявленный) также могут снижать системную экспозицию бриварацетама. Следовательно, следует соблюдать осторожность в начале и при завершении приема зверобоя продырявленного на фоне лечения бриварацетамом.

Влияние бриварацетама на другие ЛС. Бриварацетам в дозах от 50 до 150 мг/сут не влиял на AUC мидазолама (метаболизируется изоферментом CYP3A4). Риск развития клинически значимых взаимодействий, опосредованных изоферментом CYP3A4, считается низким. Исследования in vitro показали, что бриварацетам ингибирует изоферменты цитохрома P450 в незначительной степени либо не ингибирует их вообще, за исключением CYP2C19. Бриварацетам может повышать концентрацию в плазме крови ЛС, метаболизируемых с участием изофермента CYP2C19 (например лансопразол, омепразол, диазепам). В экспериментах in vitro бриварацетам не индуцировал изофермент CYP1A1/2, но индуцировал изоферменты CYP3A4 и CYP2B6. Не отмечено индукции изофермента CYP3A4 in vivo (см. мидазолам). Влияние на изофермент CYP2B6 не изучалось in vivo, бриварацетам может снижать концентрацию в плазме крови ЛС, метаболизирующихся при участии изофермента CYP2B6 (например эфавиренз).

В исследованиях in vitro межлекарственного взаимодействия с целью оценки потенциального ингибирующего влияния бриварацетама на транспортеры было сделано заключение об отсутствии клинически значимых эффектов, за исключением влияния на ОАТ3. Концентрация бриварацетама in vitro, обеспечивающая 50% от максимального ингибирующего ОАТ3-эффекта, была в 42 раза выше, чем С_mах при приеме максимальной терапевтической дозы. Бриварацетам в дозе 200 мг/сут может повышать концентрацию в плазме крови ЛС, переносимых ОАТ3.

ПЭЛС. Потенциальные взаимодействия между бриварацетамом (в дозах от 50 до 200 мг/сут) и другими ПЭЛС оценивали в рамках объединенного анализа значений концентрации бриварацетама в плазме крови, полученных во всех исследованиях II и III фазы (включая популяционный фармакокинетический анализ плацебо-контролируемых исследований II и III фазы) и в специальных исследованиях лекарственных взаимодействий для следующих ПЭЛС: карбамаземин, ламотриджин, фенитоин и топирамат.

Данные о влиянии взаимодействия на концентрацию приведенных ниже ЛС в плазме крови

Карбамазепин. Бриварацетам — снижение AUC на 29%, снижение С_max на 13%; коррекция дозы не требуется. Карбамазепин — не влияет. Повышение концентрации эпоксида карбамазепина (см. ниже). Коррекция дозы не требуется.

Клобазам. Бриварацетам — данные отсутствуют. Клобазам — не влияет.

Клоназепам. Бриварацетам — данные отсутствуют. Клоназепам — не влияет.

Лакосамид. Бриварацетам — данные отсутствуют. Лакосамид — не влияет.

Ламотриджин. Бриварацетам — не влияет. Ламотриджин — не влияет.

Леветирацетам. Бриварацетам — не влияет. Леветирацетам — не влияет.

Окскарбазепин. Бриварацетам — не влияет. Окскарбазепин — не влияет (моногидроксилированное производное).

Фенобарбитал. Бриварацетам — снижение AUC на 19%, коррекция дозы не требуется. Фенобарбитал — не влияет.

Фенитоин. Бриварацетам — снижение AUC на 21%, коррекция дозы не требуется. Фенитоин — повышение AUC и С_mах на 20% (пo данным исследования, включавшего применение бриварацетама в дозах выше терапевтических (до 400 мг/сут).

Прегабалин. Бриварацетам — данные отсутствуют. Прегабалин — не влияет.

Топирамат. Бриварацетам — не влияет. Топирамат — не влияет.

Вальпроевая кислота. Бриварацетам — не влияет. Вальпроевая кислота — не влияет.

Зонизамид. Бриварацетам — данные отсутствуют. Зонизамид — не влияет.

Бриварацетам представляет собой умеренный обратимый ингибитор эпоксидгидролазы, способствующий повышению концентрации эпоксида карбамазепина (активный метаболит карбамазепина) в крови. В контролируемых исследованиях концентрация эпоксида карбамазепина в плазме крови возрастала в среднем на 37, 62 и 98% (при низкой вариабельности) на фоне одновременного применения бриварацетама в дозах 50, 100 или 200 мг/сут соответственно. Профиль безопасности не изменялся. Не обнаружен дополнительный эффект бриварацетама и вальпроата на AUC эпоксида карбамазепина.

Пероральные контрацептивы. Сочетанное применение бриварацетама (в дозе 100 мг/сут) с пероральным контрацептивом, содержащим этинилэстрадиол (0,03 мг) и левоноргестрел (0,15 мг) не оказывало влияние на параметры фармакокинетики любого из компонентов этой комбинации. При одновременном приеме бриварацетама дозе 400 мг/сут (доза, превышающая максимальную рекомендуемую суточную дозу в 2 раза) с пероральным контрацептивом, содержащим этинилэстрадиол (0,03 мг) и левоноргестрел (0,15 мг), отмечено снижение значений AUC эстрогена и прогестина на 27 и 23% соответственно, что не оказывало влияние на степень подавления овуляции. Не зарегистрировано и изменение профиля зависимости концентрации от времени для эндогенных маркеров эстрадиола, прогестерона, ЛГ, ФСГ и ГСПГ.

Внутрь.

Отмена лечения

При необходимости прекратить лечение бриварацетамом рекомендуется отменять его постепенно, уменьшая дозу на 50 мг/сут в неделю. После 1 нед приема в дозе 50 мг/сут рекомендуется последнюю неделю принимать бриварацетам в дозе 20 мг/сут.

Суицидальные намерения и попытки суицида

Суицидальные намерения и попытки суицида отмечены у пациентов, получавших ПЭЛС, включая бриварацетам, по разным показаниям. Метаанализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭЛС также показал небольшое увеличение риска возникновения суицидальных намерений и попыток. Механизм появления риска суицида неизвестен, и не исключена возможность повышения риска при применении бриварацетама.

Необходимо контролировать признаки суицидальных намерений и попыток у пациентов, своевременно начать соответствующее лечение. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении суицидальных намерений или попыток.

Нарушение функции печени

Клинические данные по применению бриварацетама у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Рекомендуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Бриварацетам незначительно или умеренно влияет на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Из-за различий в индивидуальной чувствительности у ряда пациентов может развиться сонливость, головокружение и другие эффекты со стороны ЦНС. Пациентам не рекомендуется управлять автомобилем и не работать с другими потенциально опасными механизмами, пока влияние бриварацетама на их способность к выполнению такой деятельности не станет им понятным.

Клинический опыт передозировки бриварацетама у человека ограничен.

Симптомы: у здоровых добровольцев, принимавших однократно бриварацетам в дозе 1400 мг, отмечалась сонливость и головокружение.

Лечение: специфического антидота для бриварацетама нет. В случае передозировки проводится общая поддерживающая терапия. Поскольку с мочой выводится менее 10% бриварацетама, маловероятно, что гемодиализ будет в значительной степени повышать клиренс бриварацетама.