Дактиномицин* (Dactinomycin)

2-Амино-N,N'-бис[(6S,9R,10S,13R,18S)-6,13-диизопропил-2,5,9-триметил-1,4,7,11,14-пентаоксогексадекагидро-1H-пирроло[2,1-i][1,4,7,10,13]оксатетраазациклогексадецин-10-ил]-4,6-диметил-3-оксо-3H-феноксазин-1,9-дикарбоксамид

Фармакологическое действие - антибактериальное, противоопухолевое, противогрибковое.

Интеркалирует между парами азотистых оснований гуанин-цитозин ДНК и препятствует движению РНК-полимеразы, нарушая, таким образом, транскрипцию. Имеются сведения об ингибирующем влиянии на топоизомеразу II. Противоопухолевый эффект не зависит от фазы клеточного цикла.

Обладает антибактериальным эффектом в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и противогрибковым действием (вследствие высокой токсичности в качестве противомикробного средства не применяется). Имеет иммунодепрессивную активность.

В исследованиях на самках крыс, кроликов и хомяков установлено наличие эмбриотоксического действия. В тестах in vitro и in vivo (фибробласты и лейкоциты человека, клетки HELA) проявляет мутагенные свойства, в опытах на мышах и крысах — канцерогенное действие.

Практически не метаболизируется, накапливается в ядерных клетках, не проходит через ГЭБ, проникает через плаценту. В значительной степени связывается с белками тканей. Т_1/2 — 36 ч. Медленно выводится из организма (30% дозы в течение 1 нед) с желчью/фекалиями (50% в неизмененном виде) и с мочой (10% в неизмененном виде).

Не рекомендуется во время беременности из-за потенциального риска для плода (дактиномицин проникает через плаценту, оказывает мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода.

Категория действия на плод по FDA — D.

Кормящим женщинам необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания (неизвестно, проникает ли дактиномицин в грудное молоко. Многие ЛС экскретируются в грудное молоко женщин, существует потенциальный риск неблагоприятных эффектов).

Основной компонент из смеси актиномицинов, продуцируемой Streptomyces parvullus. Лиофилизированный порошок желтого цвета. Трудно растворим в воде при температуре от +8 °C до 10 °C. Практически нерастворим при температуре 37 °C. Молекулярная масса 1255,43.

Опухоль Вильмса (в сочетании с лучевой терапией), рабдомиосаркома (в комбинации с винкристином и циклофосфамидом), метастатическая хорионэпителиома (в комбинации с метотрексатом под контролем уровня ХГ), неметастатическая хорионэпителиома (в комбинации с метотрексатом и хирургическим лечением), метастатическая несеминомная опухоль яичка, саркома Юинга (в составе комплексной терапии), гроздевидная саркома (в сочетании с лучевой терапией).

Не рекомендуется во время беременности из-за потенциального риска для плода (дактиномицин проникает через плаценту, оказывает мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода.

Категория действия на плод по FDA — D.

Кормящим женщинам необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания (неизвестно, проникает ли дактиномицин в грудное молоко. Многие ЛС экскретируются в грудное молоко женщин, существует потенциальный риск неблагоприятных эффектов).

Подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии), предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, беременность, кормление грудью, ранний детский возраст (до 1 года).

Гиперчувствительность, угнетение функции костного мозга, ветряная оспа, опоясывающий лишай, печеночная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия (вплоть до апластической), лейкопения, тромбоцитопения; менее часто — панцитопения, агранулоцитоз и ретикулопения, необычные кровотечения или кровоизлияния.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея (отмечаются в течение первых часов после введения и могут продолжаться 4–20 ч), эзофагит, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ, проктит; менее часто — язвенный стоматит, фарингит, хейлит, дисфагия, боль в животе; редко — гепатотоксичность, в т.ч. асцит, гепатомегалия, гепатит, изменение печеночных функциональных тестов.

Со стороны мочеполовой системы: редко — гиперурикемия, нефропатия (связанная с повышенным образованием мочевой кислоты).

Со стороны кожных покровов: алопеция (начинается обычно через 7–10 дней после введения, может включать волосистую часть кожи головы и брови), акне, рецидив эритемы или усиление пигментации участков кожи, ранее подвергавшихся облучению.

Аллергические реакции: кожная сыпь, редко — анафилаксия.

Прочие: необычная усталость, лихорадка, миалгия, гипокальциемия, редко — экстравазат, целлюлит, флебит (боль в месте введения), некроз мягких тканей (при попадании под кожу).

Другие противоопухолевые препараты и лучевая терапия потенцируют эффект. При одновременном применении дактиномицина с ЛС, оказывающими миелотоксическое действие, возможно усиление токсического эффекта. Может усиливать кардиотоксическое действие доксорубицина, ослаблять эффект витамина К.

Применение дактиномицина следует проводить под строгим контролем показателей крови. Угнетение функции костного мозга наблюдается примерно через 7–10 дней после курса лечения с наиболее низким уровнем форменных элементов крови через 3 нед (восстанавливается примерно через 3 нед). При заметном уменьшении числа тромбоцитов и лейкоцитов лечение прекращают до восстановления функции костного мозга. Следует систематически определять активность печеночных ферментов, уровень билирубина, проводить общий анализ мочи. При расчете дозы для пациентов, страдающих ожирением или отеками, следует учитывать идеальную массу тела. В ходе лечения рекомендуется избегать контакта с инфекционными больными, использовать адекватные меры контрацепции и соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток. Появление необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного кала, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже, а также признаков инфекции требуют немедленной консультации врача. В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами (при введении на фоне лечения живых вирусных вакцин возможно усиление процесса репликации вакцинного вируса и усиление его побочных эффектов, инактивированных вакцин — уменьшение выработки противовирусных антител). Тошноту и рвоту, которые развиваются в течение первых часов после введения, можно купировать противорвотными средствами. В случае попадания под кожу или в ткани необходимо прервать инфузию и разъединить систему для в/в введения, но оставить канюлю/иглу на месте. После извлечения через канюлю/иглу излившегося препарата (при необходимости вводится антидот — тиосульфат натрия) можно удалить канюлю/иглу. Конечности следует придать возвышенное положение и наложить холодный компресс на 45 мин. При приготовлении раствора следует избегать вдыхания порошка и паров, контакта с кожей и слизистыми оболочками (особенно глаз). В случае попадания препарата в глаза следует немедленно промыть их большим количеством воды и проконсультироваться с офтальмологом. При попадании на кожу необходимо промыть загрязненную поверхность большим количеством воды в течение 15 мин. Если препарат вводят непосредственно в вену без инфузионной системы, должна применяться «двухигольная» методика: развести и извлечь расчетную дозу из флакона с помощью одной стерильной иглы, а вводить — другой. Следует иметь в виду, что при совместном проведении лучевой терапии увеличивается риск развития токсических реакций со стороны ЖКТ и угнетения костного мозга. С особой осторожностью назначают во время двухмесячной терапии правосторонней опухоли Вильмса, т.к. при этом отмечается гепатомегалия и повышение активности АСТ.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, стоматит, язвы ЖКТ, выраженное угнетение гемопоэза, острая почечная недостаточность, возможен летальный исход.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Рекомендуется частый контроль за функцией почек, печени и костного мозга.

Применение дактиномицина должно проводиться с соблюдением установленных мер предосторожности при приготовлении и разбавлении инъекционных растворов (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатка неиспользованного препарата. Для профилактики гиперурикемии возможно назначение аллопуринола. Искажает результаты биологических проб, используемых для определения эффективности антибактериальных препаратов.