Даназол* (Danazol)

Обладает выраженным обратимым (через 60–90 дней после прекращения приема) антигонадотропным действием в сочетании с незначительными, по сравнению с тестостероном, андрогенным и анаболическим эффектами. Антигонадотропный эффект реализуется несколькими путями, в т.ч. посредством ингибирования высвобождения гонадотропин рилизинг-гормона (ГнРГ) , или подавления продукции гипофизом ФСГ и ЛГ у мужчин и женщин. У женщин угнетает активность яичников, тормозит овуляцию. Даназол может непосредственно подавлять стероидогенез, взаимодействуя с андрогеновыми, прогестероновыми и глюкокортикоидными рецепторами в тканях-мишенях, связываясь со стероид-связывающим бета-глобулином, увеличивая метаболический клиренс прогестерона.

Оказывает иммуносупрессивное действие и подавляет пролиферацию лимфоцитов in vitro. Снижает уровень IgA, IgG и IgM, а также концентрацию фосфолипидов и продукцию аутоантител у больных эндометриозом.

При лечении эндометриоза повреждает как нормальную, так и эктопированную эндометриальную ткань, приводя к ее инактивации и атрофии. Уменьшает болевой синдром, сопутствующий эндометриозу, вызывает регрессивные изменения эндометриоидных очагов.

Изменения цервикальной слизи и цитологии вагинального мазка при приеме даназола отражают его подавляющее влияние на гипофизарно-яичниковую систему.

При фиброзно-кистозной мастопатии способствует частичному или полному исчезновению узловатых уплотнений и полному купированию болевого синдрома.

Клиническая эффективность при наследственном ангионевротическом отеке возможно обусловлена увеличением содержания ингибитора эстеразы С1 (врожденный дефицит которого характерен для данного заболевания) и, как результат этого, повышением плазменного уровня С4 компонента комплемента.

После приема внутрь даназол быстро и экстенсивно метаболизируется. Прием пищи (жиры более 30 г) задерживает абсорбцию на 30 мин, повышает биодоступность и C_max. Биодоступность не увеличивается пропорционально повышению дозы: при удвоении дозы плазменная концентрация повышается на 35–40%. C_max в плазме достигается в течение 2–8 ч. При приеме по 100 мг 2 раза в сутки C_max — 200–800 нг/мл, по 200 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед — 250 нг/мл–2 мкг/мл. Биотрансформируется в печени с образованием основных метаболитов — этистерона и 17-гидроксиметилэтистерона. Т_1/2 даназола вариабелен и может составлять от 4,5 до 29 ч. Выводится почками.

В исследованиях у беременных крыс при пероральном применении даназола в дозах до 250 мг/кг/сут (7–15 МРДЧ) с 6-го по 15-й день беременности не выявлено эмбриотоксичности и тератогенности, различий в величине приплода, жизнеспособности, массе тела потомства по сравнению с контролем. Однако в исследованиях у кроликов при пероральном введении доз 60 мг/кг/сут (2–4 МРДЧ) с 6-го по 18-й день беременности была показана задержка развития плодов.

Противопоказано при беременности. Воздействие даназола in utero может приводить к неблагоприятным андрогенным эффектам у плодов-самок.

Категория действия на плод по FDA — X.

В период грудного вскармливания использование обычно не рекомендуется, т.к. возможны андрогенные эффекты у ребенка — такие как преждевременное половое созревание у мальчиков, вирилизация у девочек.

Синтетический андроген, полученный из этистерона.

Белый или бледно-желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, растворим в хлороформе и ацетоне. Плавится при температуре 225 °C с небольшим разложением. Молекулярная масса 337,45.

Эндометриоз с сопутствующим бесплодием, доброкачественные новообразования молочной железы (в т.ч. фиброзно-кистозная мастопатия), первичная меноррагия, предменструальный синдром, первичное преждевременное половое созревание, гинекомастия. Предупреждение всех типов (кожного, абдоминального, ларингеального) обострений при наследственном ангионевротическом отеке.

В исследованиях у беременных крыс при пероральном применении даназола в дозах до 250 мг/кг/сут (7–15 МРДЧ) с 6-го по 15-й день беременности не выявлено эмбриотоксичности и тератогенности, различий в величине приплода, жизнеспособности, массе тела потомства по сравнению с контролем. Однако в исследованиях у кроликов при пероральном введении доз 60 мг/кг/сут (2–4 МРДЧ) с 6-го по 18-й день беременности была показана задержка развития плодов.

Противопоказано при беременности. Воздействие даназола in utero может приводить к неблагоприятным андрогенным эффектам у плодов-самок.

Категория действия на плод по FDA — X.

В период грудного вскармливания использование обычно не рекомендуется, т.к. возможны андрогенные эффекты у ребенка — такие как преждевременное половое созревание у мальчиков, вирилизация у девочек.

Сахарный диабет, эпилепсия, мигрень, нарушение плазменных механизмов гемостаза, пожилой возраст.

Гиперчувствительность, порфирия (возможно усугубление заболевания), рак молочной железы, андрогензависимые опухоли, в т.ч. рак предстательной железы, тромбоэмболия, генитальные кровотечения (до уточнения их причины), умеренная или тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, выраженная сердечная недостаточность, беременность, кормление грудью.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, обморок, эмоциональная лабильность, нервозность, спазм мышц, головная боль, повышение внутричерепного давления, люмбалгия, парестезия, нарушения сна, расстройства зрения.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, дисфункция печени, обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит, боль в эпигастрии, холестатическая желтуха, гепатоаденома.

Со стороны эндокринной системы: нарушения менструальной функции, в т.ч. нерегулярные менструальные периоды, аменорея; симптомы, свидетельствующие о снижении уровня эстрогенов — приливы крови к лицу, повышенная потливость, сухость влагалища, болезненная чувствительность и уменьшение размеров молочных желез.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, эксфолиативный дерматит; редко — заложенность носа; иногда — сыпь (макулопапулезная, везикулярная, папулезная), петехии.

Прочие: андрогеноподобные эффекты, в т.ч. увеличение массы тела, себорея, акне, незначительный гирсутизм, отеки, алопеция, огрубение голоса (может принимать форму хрипоты), фарингит — могут продолжаться после прекращения терапии; редко — гипертрофия клитора. Умеренное нарушение сперматогенеза у мужчин, отклонения в лабораторных тестах (включая уровень креатинфосфокиназы, толерантность к глюкозе, уровень стероид-связывающего глобулина), повышение температуры тела, боль в пояснице, изменение либидо, тромбоцитоз или тромбоцитопения, эритроцитоз, лейкоцитоз, повышенная опасность кровотечения у больных с гемофилией.

При совместном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда и производными индандиона возможно усиление эффекта антикоагулянтов (снижается печеночный синтез прокоагулянтных факторов, возможно кровотечение). Даназол может увеличивать уровень глюкозы в крови и резистентность к инсулину вследствие изменения метаболизма карбогидратов (может понадобиться корректировка дозы гипогликемических средств и инсулина). При использовании с карбамазепином возможно подавление метаболизма карбамазепина, приводящее к повышению концентрации в крови и токсичности. Даназол может повышать концентрацию в крови циклоспорина и такролимуса (риск нефротоксичности), глюкагона.

Внутрь.

Следует периодически контролировать уровень печеночных трансаминаз и билирубина в сыворотке крови.

При наступлении беременности во время лечения даназолом необходимо отменить препарат и предупредить пациентку о возможном риске для плода. Во время лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции.

При назначении пациентам с сахарным диабетом необходима коррекция дозы инсулина.

Симптомы: головная боль, головокружение, тремор, судороги, тошнота, рвота.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия.