Дексразоксан* (Dexrazoxane)

(S)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)бис-2,6-пиперазиндион (и в виде гидрохлорида)

Фармакологическое действие - кардиопротективное.

Оказывает антидотное действие, уменьшает побочные эффекты антрациклиновых антибиотиков. Обладает комплексообразующими свойствами, обеспечивает кардиопротекцию на фоне антрациклинов (в т.ч. доксорубицина).

Быстро проникает в кардиомиоциты, подвергается интрацеллюлярной биотрансформации (гидролиз) с образованием хелатного метаболита с открытой кольцевой структурой, связывающего катионы металлов, преимущественно железа (и, возможно, меди). Нарушается формирование комплекса антрациклин-железо и предотвращается появление железосодержащих свободных радикалов, опосредующих кардиотоксический эффект антрациклинов. Селективность действия на кардиомиоциты обусловлена различием в процессах внутриклеточного метаболизма в клетках опухоли и миокарда. У больных со злокачественными новообразованиями при одновременном использовании с доксорубицином в кумулятивных дозах 150–400 мг/м² снижает частоту обострений хронической сердечной недостаточности (в 13 раз), нарушений левожелудочковой функции, эпизодов пароксизмальной ночной одышки и других проявлений кардиотоксичности.

После в/в инфузии в дозе 500 мг/м² C_max достигается к 15 мин и составляет 36,5 мкг/мл. С белками плазмы связывается менее 2%. Проходит гистогематические барьеры (кроме ГЭБ), создает высокие концентрации в печени и почках. Объем распределения — 1,1 л/кг (или 25 л/м²), время распределения — 2–4 ч. Системный Cl — 15,1 л/г/м², плазменный — 7,88 л/г/м², почечный — 3,35 л/г/м². Т_1/2 — 2,5 ч. Выводится с мочой в неизмененном виде (42%) и в виде метаболитов. При почечной недостаточности экскреция снижается.

При беременности использование возможно, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено). Дексразоксан токсичен для материнского организма в дозе 2 мг/кг (1/40 дозы для человека, в мг/м² основания) и оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие при дозе 8 мг/кг (примерно 1/10 дозы для человека, в мг/м² основания) при ежедневном введении беременным самкам крыс в период органогенеза. Тератогенные эффекты у крыс включают следующие: анальная атрезия, микрофтальмия, анофтальмия. Отмечено нарушение фертильности у потомства (самцы и самки крыс), которое внутриутробно подвергалось воздействию дозы 8 мг/кг. У кроликов при дозе 5 мг/кг (примерно 1/10 дозы для человека, в мг/м² основания) при ежедневном применении в период органогенеза был токсичен для материнского организма, а при дозе 20 мг/кг (1/2 дозы для человека, в мг/м² основания) оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие. Тератогенные эффекты у кроликов включали выраженные изменения скелета, такие как укороченный хвост, изменения ребер и грудных костей, различные изменения в тканях, включая подкожные, глазные и сердечные геморрагии, неправильное развитие желчного пузыря, долей легких.

Категория действия на плод по FDA — C.

В период кормления грудью необходимо прекратить прием ЛС, либо грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли в грудное молоко).

Средство профилактики кардиотоксичности при химиотерапии опухолей.

Циклический аналог ЭДТА. Белый кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде и 0,1 н. растворе соляной кислоты, слабо — в этиловом и метиловом спиртах, практически нерастворим в органических растворителях. Молекулярная масса 268,28.

Профилактика кардиомиопатии, кумулятивной хронической кардиотоксичности антрациклинов (при проведении цитотоксичной терапии антрациклинами у пациентов с благоприятным отдаленным прогнозом; получавших ранее или получающих одновременно лучевую терапию; с рецидивом опухолевого заболевания после адъювантной химиотерапии антрациклинами; с артериальной гипертензией; сахарным диабетом; у людей старше 65 лет и детей с онкологическими заболеваниями), саркома Капоши на фоне СПИДа (моно- или комбинированная терапия).

При беременности использование возможно, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено). Дексразоксан токсичен для материнского организма в дозе 2 мг/кг (1/40 дозы для человека, в мг/м² основания) и оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие при дозе 8 мг/кг (примерно 1/10 дозы для человека, в мг/м² основания) при ежедневном введении беременным самкам крыс в период органогенеза. Тератогенные эффекты у крыс включают следующие: анальная атрезия, микрофтальмия, анофтальмия. Отмечено нарушение фертильности у потомства (самцы и самки крыс), которое внутриутробно подвергалось воздействию дозы 8 мг/кг. У кроликов при дозе 5 мг/кг (примерно 1/10 дозы для человека, в мг/м² основания) при ежедневном применении в период органогенеза был токсичен для материнского организма, а при дозе 20 мг/кг (1/2 дозы для человека, в мг/м² основания) оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие. Тератогенные эффекты у кроликов включали выраженные изменения скелета, такие как укороченный хвост, изменения ребер и грудных костей, различные изменения в тканях, включая подкожные, глазные и сердечные геморрагии, неправильное развитие желчного пузыря, долей легких.

Категория действия на плод по FDA — C.

В период кормления грудью необходимо прекратить прием ЛС, либо грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли в грудное молоко).

Печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, детский возраст.

Гиперчувствительность.

Тошнота, рвота (непосредственно после введения), диарея, гипокальциемия, слабость, нарушение функций ЦНС, повышение температуры, развитие инфекции вплоть до сепсиса, алопеция, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности печеночных трансаминаз, снижение содержания гемоглобина, сывороточного железа и витамина B₁₂, увеличение уровня триглицеридов и амилазы, гипокоагуляция, аллергические реакции, кожные эритематозные реакции; болезненность при введении, флебит (при использовании неразведенного препарата); редко — черное окрашивание ногтей.

Усиливает миелосупрессивный эффект противоопухолевых препаратов, лучевой терапии. Фармацевтически несовместим с другими ЛС (нельзя смешивать в одном шприце).

В/в (капельно, инфузионно).

Применяют под наблюдением квалифицированных специалистов, имеющих опыт проведения противоопухолевой терапии. С осторожностью назначают при нарушении функции печени и почек (при почечной недостаточности клиренс может снижаться, а гепатотоксическое действие — усиливаться) и у детей. Во время лечения рекомендуется тщательный мониторинг кардиальной функции, гематологических показателей (особенно в первые 2 цикла). В период терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, лейкопения, кожные реакции.

Лечение: поддержание жизненно важных функций, перитонеальный или гемодиализ.

При приготовлении, разбавлении и использовании инфузионных растворов работать следует в перчатках; в случае попадания препарата на поверхность кожи (слизистой) лиофилизат или раствор немедленно смывают водой с мылом. Приготовленный раствор необходимо использовать не позднее чем через 6 ч после приготовления.