Децитабин* (Decitabine)

4-Амино-1-(2-дезокси-β-D-эритропентофуранозил)-1,3,5-триазин-2(1H)-он

Категория действия на плод по FDA — D.

Лекформа. лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Фармдействие. Противоопухолевое средство, антиметаболит, аналог природного нуклеозида 2'-деоксицитидина, является ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и др. злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и др. генов, чей эффект распространяется на многие типы опухолей. Комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки. Результатом эффектов децитабина могут быть преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза. Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

Фармакокинетика. При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 ч, концентрация в плазме во время инфузии увеличивается, затем снижается двухфазно; С_max — 0,359–0,559 мкг/мл, AUC — 320–496 нг х ч/мл. У больных, получающих 72-часовую инфузию в дозе 20, 25 или 30 мг/кв.м/сут, AUC — 385–701, 645–841, 619–867 нг х ч/мл соответственно. Объем распределения (при C_ss) — 3,17–6,01 л/кг. Связь с белками — менее 1%. Основной путь метаболизма — дезаминирование цитидиндезаминазой, присутствующей в печени, в гранулоцитах, эпителии кишечника, плазме крови. Исследования in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 печени человека. При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 ч общий клиренс 104–147 мл/мин/кг (превышает печеночный кровоток), что свидетельствует о наличии внепеченочного метаболизма децитабина. Конечный T_1/2 — 30–40 мин. Выводится с мочой в основном в виде метаболитов, менее 1% — в неизмененном виде.

Показания. Миелодиспластический синдром всех типов.

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, период лактации.

С осторожностью. Почечная/печеночная недостаточность.

Дозирование. Первый цикл: в/в непрерывно 15 мг/кв.м в течение 3 ч каждые 8 ч в течение 3-х дней (премедикация противорвотными ЛС в стандартных дозах).

Циклы через 6 нед (минимум 4 нед) можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект. Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего анализа крови.

Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1000/мкл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 недель, то следующий цикл откладывают, дозу временно снижают по следующему алгоритму: если для восстановления требуется 6–8 нед, введение откладывают до 2 нед, дозу снижают до 11 мг/кв.м каждые 8 ч (33 мг/кв.м/сут, на курс — 99 мг/кв.м);

если для восстановления требуется 8–10 нед, и в случае, если заболевание не прогрессирует (проводят обследование), введение откладывают еще на 2 нед; вводят в дозе 11 мг/кв.м каждые 8 ч (33 мг/кв.м в сут, на курс — 99 мг/кв.м).

В следующих циклах дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.

При концентрации креатинина более 177 мкмоль/л, показателя АЛТ и общего билирубина, превышающих в 2 раза верхнюю границу нормы, острой инфекции, обострения хронической инфекций, неконтролируемого инфекционного процесса, лечение возобновляют после их устранения.

Побочное действие. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, гиперестезия, бессонница, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, хрипы в легких, гипоксия.

Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор, диарея, рвота, боль в животе, сыпь на слизистой оболочке полости рта, стоматит, диспепсия, асцит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в конечностях, в пояснице.

Со стороны кожных покровов: экхимоз, сыпь, эритема, кожные поражения неуточненные, зуд, петехии, бледность.

Местные реакции: болезненность в месте инъекции.

Прочие: анорексия, лихорадка, периферические отеки, дрожь, отек неуточненный, боль неуточненная, лимфаденопатия, летаргия, пневмония, воспаление подкожной клетчатки, кандидоз неуточненный, простой герпес.

Лабораторные показатели: гипергликемия, гипоальбуминемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, повышение мочевины в крови.

Передозировка. Симптомы: выраженная миелосупрессия, включая отсроченную нейтропению, тромбоцитопению, гиперкреатининемию.

Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие. Децитабин метаболизируется цитидиндезаминазой, однако, возможность взаимодействия с др. субстратами фермента мала, т.к. Кт (константа Михаэлиса) децитабина относительно велика (250 мкМ). Связь с белками плазмы менее 1%, поэтому взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из мест связывания с белками, ничтожно мало.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться др. противоопухолевыми ЛС.

Монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (тромбоцитов менее 100000/мкл) и тромбоэмболическими осложнениями (усиливаются при одновременном применении др. противоопухолевых ЛС). Следует сопоставлять риск и пользу комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными для выявления кровотечения и симптомов тромбоэмболии.

Особые указания. Применение препарата сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении, поэтому для последующих циклов лечения следует корректировать дозу и время начала цикла. Необходимо учитывать раннее применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых, противовирусных ЛС для лечения предполагаемой инфекции. Миелосупрессия и усиление нейтропении в 1 и 2 циклах не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома. Общий клинический анализ крови проводят с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов (по возможности перед каждым циклом лечения).

Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.

Во время лечения и 2 мес после, мужчинам и женщинам рекомендуется использование надежной контрацепции. В доклинических исследованиях отмечалось снижение веса, нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижение частоты беременности и увеличение частоты потери оплодотворенной яйцеклетки.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо воздержаться от беременности, то же относится к партнершам мужчин, получающих лечение. При лечении во время беременности, следует проинформировать пациентку о вреде для плода.

Неизвестно, выводится ли децитабин и его метаболиты с грудным молоком (из-за возможного развития серьезных побочных эффектов у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери).

[1] Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с.

Категория действия на плод по FDA — D.