Доксазозин* (Doxazosin)

1-(4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)карбонил]пиперазин (и в виде монометансульфоната)

Фармакологическое действие - сосудорасширяющее, спазмолитическое, гипотензивное, гиполипидемическое.

Селективно блокирует постсинаптические альфа₁-адренорецепторы (соотношение сродства к альфа₁ /альфа₂ менее 600). Снижает ОПСС. Антигипертензивный эффект частично обусловлен экранированием альфа₁-адренорецепторов в ЦНС. Адренолитическое действие в наибольшей степени проявляется в сосудах почек, кожи, в меньшей — в чревных, церебральных и легочных сосудах. Во время физической активности вазодилатирующий эффект сильно выражен в почках и коже и меньше — в мышцах. Снижает пред- и постнагрузку, уменьшает потребность миокарда в кислороде. Системное АД снижается умеренно без возникновения рефлекторной тахикардии. Редуцирует уровень общего холестерина, атерогенных фракций липопротеидов и повышает содержание ЛПВП. Подавляет синтез коллагена в сосудистой стенке. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, увеличивает концентрацию тканевого активатора плазминогена. Уменьшает тонус гладкомышечных клеток стромы и капсулы предстательной железы, а также шейки мочевого пузыря.

При приеме внутрь всасывается быстро и достаточно полно, одновременный прием пищи замедляет всасывание на 1 ч. Биодоступность составляет 62–69%, что отражает эффект «первого прохождения» через печень. C_max достигается через 2–3 ч. При вечернем приеме время достижения C_max удлиняется до 5 ч. В плазме 98–99% препарата связано с белками. Интенсивно биотрансформируется в печени, в основном путем деметилирования или гидроксилирования. Выявляется несколько активных метаболитов. Конечный T_1/2 — 19–22 ч. Включается в энтерогепатическую циркуляцию, и поэтому большая часть (63%) экскретируется через кишечник с фекалиями, в т.ч. 5–19% в неизмененном виде; через почки выделяется лишь 9%.

Действие начинает проявляться через 1–2 ч после приема внутрь и достигает максимума через 5–6 ч. Антигипертензивный эффект развивается постепенно и продолжается до 24 ч, сохраняясь при перемене положения тела. Нарушение функции печени удлиняет действие. При длительном применении АД снижается в среднем на 22/15 мм рт. ст. Уменьшает степень гипертрофии левого желудочка. Эффект первой дозы в виде постуральной гипотонии выражен незначительно. Ортостатическая гипотензия может развиваться только при длительном приеме высоких доз. Эффективен при изолированной систолической гипертензии и ее сочетании с метаболическими нарушениями (ожирение, гиперлипидемия, снижение толерантности к глюкозе). При сердечной недостаточности снижает уровень высвобождения предсердного натрийуретического пептида. Часто используется для лечения пожилых пациентов с аденомой предстательной железы. Высоко действенен при ее консервативной терапии: эффект оценивают от 9 до 18 баллов IPSS (Международная система суммарной оценки симптомов). Отчетливое уменьшение выраженности обструктивных и воспалительных симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы (неполное опорожнение мочевого пузыря, никтурия, учащение мочеиспускания, жжение) и улучшение показателей уродинамики отмечается у 66–71% пациентов. Улучшение обычно наступает в течение 1–2 нед лечения, достигает максимума на 14 нед и сохраняется в течение длительного времени. Прием препарата у нормотоников не сопровождается снижением АД.

Показана эффективность при лечении хронической сердечной недостаточности и феохромоцитоме.

Категория действия на плод по FDA — C.

Порошок белого цвета. Легко растворим в диметилсульфоксиде, растворим в диметилформамиде, трудно растворим в метаноле, этаноле, воде, ацетоне, метиленхлориде.

Артериальная гипертензия (монотерапия и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, в т.ч. с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, БКК, ингибиторами АПФ), доброкачественная гиперплазия предстательной железы (как при наличии артериальной гипертензии, так и при нормальном АД).

Категория действия на плод по FDA — C.

Стеноз аортального и митрального клапанов, ортостатическая гипотензия, тяжелые нарушения функции печени, беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет.

Гиперчувствительность.

Эффект «первой дозы» — гипотензия, головокружение, синкопальные состояния (редко); постуральная ортостатическая гипотензия (при длительном лечении), отеки, тахикардия, нарушения ритма, утомляемость, одышка, головокружение, головная боль, нервозность, раздражительность, патологическая сонливость, затуманенность зрения, ринит, ксеростомия, дискомфорт в брюшной полости, тошнота, обстипация, боль в грудной клетке, нарушение мозгового кровообращения, недержание мочи (редко).

Доксазозин усиливает гипотензивный эффект антигипертензивных ЛС. Эстрогены, вызывая задержку жидкости, способствуют повышению АД. НПВС (особенно индометацин) могут снижать гипотензивное действие доксазозина. Доксазозин снижает прессорный эффект метараминола, эфедрина. Блокирует альфа-адренергические эффекты эпинефрина, что может приводить к тяжелой артериальной гипотензии и тахикардии. Не отмечено неблагоприятного взаимодействия при одновременном применении доксазозина и тиазидных диуретиков, фуросемида, бета-адреноблокаторов, БКК, ингибиторов АПФ, антибиотиков, пероральных гипогликемических средств, непрямых антикоагулянтов и урикозурических средств. Алкоголь может усиливать нежелательные реакции.

Внутрь.

Необходимо иметь в виду, что эффект первого приема особенно выражен на фоне терапии диуретиками, а также при диете с ограничением натрия. У пожилых людей снижают дозировку. При вождении автотранспорта и работе на производстве следует учитывать возможность ортостатической гипотензии, а также снижение концентрации внимания и скорости реакции (как правило, в начале лечения). С осторожностью применяют при нарушении функции печени (в случае ухудшения показателей функционального состояния печени препарат немедленно отменяют). Перед началом терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы необходимо исключить ее раковое перерождение.

Симптомы: выраженная гипотензия, синкопальные состояния.

Лечение: необходимо придать пациенту горизонтальное положение на спине, голова на уровне туловища, в случае неэффективности — в/в инфузии и введение вазопрессорных препаратов.