Дутастерид* (Dutasteride)

(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-N-[2,5-Бис(трифторметил)фенил]-2,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-тетрадекагидро-4a,6a-диметил-2-оксо-1H-инден[5,4-f]хинолин-7-карбоксамид

Категория действия на плод по FDA — X.

Лекформа. капсулы

Фармдействие. Селективный ингибитор 5-альфа редуктазы (изоферментов 1 и 2 типа), ответственной за превращение тестостерона в 5-альфа-дигидротестостерон. Дигидротестостерон — основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы. Максимальное снижение концентраций дигидротестостерона в плазме является дозозависимым и наблюдается через 1–2 нед после начала лечения в дозе 0,5 мг/сут (снижается на 85 и 90% соответственно). Уменьшает размер предстательной железы, улучшает мочеиспускание и снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости в хирургическом лечении.

Фармакокинетика. После приема однократной дозы 0,5 мг TС_max  — 2–3 ч. Абсолютная биодоступность — около 60% (40–94%); прием пищи снижает биодоступность на 10–15% (клинически незначимо). Объем распределения при однократном и многократном приеме — 300–500 л. Связь с белками — с альбумином (99%), альфа-1 кислым гликопротеином (96,6%). При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке достигает 65% от C_ss через 1 мес и примерно 90% — через 3 мес соответственно. C_ss (40 нг/мл) достигается через 6 мес (в т.ч. в сперме) ежедневного приема в дозе 0,5 мг. Через 52 нед лечения концентрации дутастерида в сперме составляли в среднем 3,4 нг/мл (0,4–14 нг/мл). Из сыворотки в сперму проникает около 11,5% дутастерида. In vitro дутастерид метаболизируется ферментом CYP450 3А2 до двух малых моногидроксилированных метаболитов; не метаболизируется с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После достижения C_ss дутастерида, в сыворотке обнаруживают неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2- дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15- гидроксидутастерид). При приеме терапевтических доз T_1/2 — 3–5 нед. Дутастерид обнаруживается в сыворотке (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) до 4–6 мес после прекращения его приема. После приема внутрь дутастерида в дозе 0,5 мг/сут 1–15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы выводится с калом в неизмененном виде; остальная часть — в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39, 21, 7 и 7% соответственно, и 6 малых метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5 %). С мочой выводится менее 0,1% неизмененного дутастерида. Фармакокинетика дутастерида может быть описана как процесс абсорбции первого порядка и два параллельных процесса элиминации: насыщаемый (зависит от концентрации) и ненасыщаемый (не зависит от концентрации). При низких концентрациях в сыворотке (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится с помощью обоих процессов элиминации. После однократного приема в дозах 5 мг и менее дутастерид быстро выводится из организма и имеет короткий T_1/2 — 3–5 дней. При плазменных концентрациях выше 3 нг/мл клиренс дутастерида происходит медленнее (0,35–0,58 л/ч), преимущественно посредством линейного ненасыщаемого процесса элиминации с конечным T_1/2  — 3–5 нед. При терапевтических концентрациях, на фоне ежедневного приема 0,5 мг, преобладает более медленный клиренс дутастерида; общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер. У пожилых пациентов фармакокинетические параметры не изменяются. Фармакокинетика при почечной/печеночной недостаточности не изучалась.

Показания. Симптоматическая доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к др. ингибиторам 5-альфа редуктазы), детский возраст.

С осторожностью. Печеночная недостаточность.

Дозирование. Внутрь, не зависимо от приема пищи, капсулы следует проглатывать целиком. Рекомендуемая доза 0,5 мг (1 капсулы) 1 раз в сутки. Курс лечения — не менее 6 мес.

Побочное действие. Очень редко — импотенция, снижение либидо, нарушение эякуляции, гинекомастия, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, локализованный отек).

Передозировка. Симптомы: при передозировке (в 80 раз выше терапевтической дозы) побочных эффектов не отмечалось.

Лечение: симптоматическое, поддерживающее. Специфического антидота нет.

Взаимодействие. Ингибиторы CYP3A4 могут повышать концентрацию дутастерида в плазме крови.

БМКК — ингибиторы CYP3A4 (верапамил и дилтиазем) снижают клиренс дутастерида. Вместе с тем, амлодипин не оказывает влияния на фармакокинетику дутастерида.

Снижение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрацией в крови, при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4, не является клинически значимым (нет необходимости в снижении дозы).

Не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450, участвующие в метаболизме ЛС.

Дутастерид не вытесняет варфарин, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы и наоборот.

Не отмечено значимого взаимодействия с гиполипидемическими ЛС, ингибиторами АПФ, бета- адреноблокаторами, БМКК, ГКС, диуретиками, НПВП, ингибиторами ФДЭ5, антибиотиками хинолонового ряда.

Применение в течение 2 нед дутастерида одновременно с тамсулозином или теразозином не выявило каких-либо фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. Одновременное применения дутастерида и тамсулозина в течение 9 мес, продемонстрировало хорошую переносимость этой комбинации препаратов.

Варфарин, дигоксин и колестирамин не взаимодействуют с дутастеридом.

Особые указания. Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с поврежденными капсулами. В случае контакта с поврежденными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы необходимо до начала и периодически во время лечения проводить необходимые исследования предстательной железы для исключения развития рака предстательной железы.

Исходный уровень простатспецифического антигена ниже 4 нг/мл у пациентов, получающих дутастерид, не исключает диагноза рака предстательной железы.

Дутастерид снижает сывороточную концентрацию простатспецифического антигена у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы через 6 мес терапии примерно на 50%, даже при наличии рака предстательной железы. Несмотря на индивидуальные вариации, снижение концентрации простат-специфического антигена примерно на 50% наблюдается во всем диапазоне исходных значений концентраций простатспецифического антигена (1,5–10 нг/мл). Поэтому при интерпретации показателя простатспецифического антигена на фоне лечения дутастеридом в течение 6 мес и дольше, полученную концентрацию необходимо умножать на 2, и только затем сравнивать его с нормальными показателями.

[1] Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с.

Категория действия на плод по FDA — X.