Эмпаглифлозин* (Empagliflozin)

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлоро-3-[[4-[(3S)-оксолан-3-ил]оксифенил]метил]фенил]-6-(гидроксиметил)оксан-3,4,5-триол

Фармакологическое действие - гипогликемическое.

Фармакодинамика

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC₅₀), равной 1,3 нмоля. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1-го типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях. Натрийзависимый переносчик глюкозы 2-го типа является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток. Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа у пациентов с СД2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 ч. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4-недельного периода лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в день в среднем около 78 г/день. У пациентов с СД2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс НОМА-бета (модель для оценки гомеостаза-В) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению АД.

Статистически значимое снижение гликозилированного Hb (HbA_1c), уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижение АД и массы тела было доказано в клинических исследованиях, где применялся эмпаглифлозин в виде монотерапии; комбинированной терапии с метформином; комбинированной терапии с метформином у пациентов с впервые выявленным СД2; комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины; комбинированной терапии с пиоглитазоном +/− метформин; комбинированной терапии с линаглиптином у пациентов с впервые выявленным СД2; комбинированной терапии с линаглиптином, добавлявшимся к терапии метформином; комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом (данные 2-летнего исследования); комбинированной терапии с инсулином (режим многократных инъекций инсулина) +/− метформин; комбинированной терапии с базальным инсулином; комбинированной терапии с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), метформином +/− другое гипогликемическое пероральное ЛС.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и пациентов с СД2.

Всасывание. Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, С_mах в плазме крови достигалась через 1,5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы.

После приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в день средняя величина AUC в период равновесной плазменной концентрации составляла 4740 нмоль·ч/л, а величина С_mах — 687 нмоль/л.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и пациентов с СД2 была в целом аналогичной.

Прием пищи не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Распределение. V_ss составлял примерно 73,8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого ¹⁴С-эмпаглифлозина связывание с белками плазмы — 86,2%.

Метаболизм. Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека — глюкуронизация с участием уридин-5-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение. T_1/2 составлял примерно 12,4 ч. В случае применения эмпаглифлозина 1 раз в день плазменная C_ss достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого ¹⁴С-эмпаглифлозина у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник 41% и почками 54%). Через кишечник бóльшая часть меченого ЛС выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого ЛС.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60<СКФ<90 мл/мин/1,73 м²), средней (30<СКФ<60 мл/мин/1,73 м²), тяжелой (СКФ<30 мл/мин/1,73 м²) степени и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались соответственно примерно на 18; 20; 66 и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности С_mах эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени С_mах эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия ЛС.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались соответственно примерно на 23; 47 и 75%, а значения С_mах соответственно примерно на 4; 23 и 48% (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

Индекс массы тела, пол, раса и возраст. Не оказывали клинически значимое влияние на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети. Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей не проводились.

Применение эмпаглифлозина во время беременности противопоказано ввиду недостаточности данных по эффективности и безопасности.

Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения эмпаглифлозина в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Адекватных и строго контролируемых исследований эмпаглифлозина у беременных женщин не проведено. Эмпаглифлозин следует применять во время беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

Гипогликемическое средство для перорального применения — ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа.

Эмпаглифлозин — порошок от белого до желтоватого цвета, негигроскопичен. Очень слабо растворим в воде, трудно растворим в метаноле, незначительно растворим в этаноле и ацетонитриле, растворим в 50% растворе ацетонитрил/вода, практически нерастворим в толуоле. Молекулярная масса 450,91.

Сахарный диабет типа 2:

- в качестве монотерапии у пациентов с неадекватным гликемическим контролем только на фоне диеты и физических упражнений, назначение метформина которым считается нецелесообразным ввиду непереносимости;

- в качестве комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами, включая инсулин, когда применяемая терапия совместно с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает необходимого гликемического контроля.

Применение эмпаглифлозина во время беременности противопоказано ввиду недостаточности данных по эффективности и безопасности.

Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения эмпаглифлозина в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Адекватных и строго контролируемых исследований эмпаглифлозина у беременных женщин не проведено. Эмпаглифлозин следует применять во время беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

Пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных ЛС со случаями артериальной гипотензии в анамнезе); заболевания ЖКТ, приводящие к потере жидкости; возраст старше 75 лет; применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; инфекции мочеполовой системы; диета с низким содержанием углеводов; диабетический кетоацидоз в анамнезе; низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы.

Повышенная чувствительность; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; редкие наследственные нарушения (дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция); почечная недостаточность при стойкой СКФ <45 мл/мин на 1,73 м²; беременность и период грудного вскармливания; возраст старше 85 лет; применение в комбинации с аналогами глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности); детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших эмпаглифлозин или плацебо в клинических исследованиях была сходной. Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулина (см. Описание отдельных нежелательных реакций).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших эмпаглифлозин в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже (нежелательные реакции классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции; инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд.

Сосудистые нарушения: нечасто — гиповолемия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — учащенное мочеиспускание; нечасто — дизурия.

Oписание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия. Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину и добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (+/− метформин). В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины и применения эмпаглифлозина в комбинации с инсулином (+/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Тяжелая гипогликемия (состояние, требующее медицинского вмешательства). Частота развития случаев тяжелой гипогликемии была низкой (<1%) и сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину и добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (+/− метформин). В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины, в комбинации с инсулином (+/− метформин и +/− производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Учащенное мочеиспускание. Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг — 3,5%, в дозе 25 мг — 3,3%), чем в случае применения плацебо (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин, и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Интенсивность данных побочных эффектов была слабой или умеренной.

Инфекции мочевыводящих путей. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина 25 мг и плацебо (7 и 7,2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина 10 мг (8,8%). Также как и в случае применения плацебо инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.

Генитальные инфекции. Частота развития таких нежелательных явлений, как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг — 4%, в дозе 25 мг — 3,9%), чем при применении плацебо (1%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной.

Гиповолемия. Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением АД, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) была сходной в случae применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг — 0,6%, в дозе 25 мг — 0,4%) и плацебо (0,3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3%) и плацебо (2,1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%).

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

Объединенные данные плацебо-контролируемых исследований с целью оценки эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг

Приведенные сведения являются совокупностью данных четырех 24-недельных плацебо-контролируемых исследований и 18-недельного плацебо-контролируемого исследования с инсулином. Эмпаглифлозин применяли в качестве монотерапии в одном иссследовании и в качестве дополнительной терапии в четырех испытаниях.

Эти данные отражают экспозицию эмпаглифлозина у 1976 больных со средней продолжительностью воздействия около 23 нед. Пациенты получали плацебо (N=995), эмпаглифлозин 10 мг (N=999) или эмпаглифлозин 25 мг (N=977) один раз в день. Средний возраст пациентов составлял 56 лет, и 3% были старше 75 лет. Более половины (55%) популяции были мужского пола; 46% — европеоиды, 50% — азиаты и 3% — представители негроидной расы. Исходно 57% популяции страдали диабетом более 5 лет и имели средний уровень HbA_1c 8%. Установленные микрососудистые осложнения сахарного диабета в начале исследования включали диабетическую нефропатию (7%), ретинопатию (8%) или нейропатию (16%). Исходно функция почек была в норме или слегка нарушена у 91% пациентов, и умеренные нарушения наблюдались у 9% пациентов (среднее значение СКФ — 86,8 мл/мин/1,73 м²).

Представлены общие неблагоприятные реакции (за исключением гипогликемии), связанные с использованием эмпаглифлозина. Эти побочные реакции не присутствовали в исходном состоянии, наблюдались чаще при приеме эмпаглифлозина, чем в группе плацебо, и у ≥2% пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 или 25 мг.

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта при приеме плацебо, эмпаглифлозина в дозе 10 или 25 мг.

Инфекции мочевыводящих путей¹: 7,6%; 9,3%; 7,6%.

Генитальные грибковые инфекции у женщин²: 1,5%; 5,4%; 6,4%.

Инфекции верхних дыхательных путей³: 3,8%; 3,1%; 4%.

Учащенное мочеиспускание: 1%; 3,4%; 3,2%.

Дислипидемия: 3,4%; 3,9%; 2,9%.

Артралгия: 2,2%; 2,4%; 2,3%.

Генитальные грибковые инфекции у мужчин⁴: 0,4%; 3,1%; 1,6%.

Тошнота: 1,4%; 2,3%; 1,1%.

¹ Группировочный термин, определяющий побочные реакции, включая (но не ограничиваясь): инфекции мочевыводящих путей, бессимптомную бактериурию, цистит.

² Генитальные грибковые инфекции у женщин включают следующие: вульвовагинальную грибковую инфекцию, вагинальную инфекцию, вульвит, кандидозный вульвовагинит, генитальную инфекцию, генитальный кандидоз, генитальную грибковую инфекцию, инфекцию мочеполового тракта, вульвовагинит, цервицит, грибковую мочеполовую инфекцию, бактериальный вагинит. Процентное соотношение рассчитано с учетом числа испытуемых женского пола в каждой группе в качестве знаменателя: плацебо (N=481), эмпаглифлозин 10 мг (N=443), эмпаглифлозин 25 мг (N=420).

³ Группировочный термин, определяющий побочные реакции, включая (но не ограничиваясь): полиурию, поллакиурию и никтурию.

⁴ Генитальные грибковые инфекции у мужчин включают: баланопостит, баланит, грибковую генитальную инфекцию, инфекцию мочеполового тракта, кандидозный баланит, абсцесс мошонки, инфекции мужского полового члена. Процентное соотношение рассчитано с учетом числа испытуемых мужского пола в каждой группе в качестве знаменателя: плацебо (N=514), эмпаглифлозин 10 мг (N=556), эмпаглифлозин 25 мг (N=557).

Жажда (в т.ч. полидипсия) была отмечена у 0; 1,7 и 1,5% пациентов в группе плацебо, эмпаглифлозина 10 и 25 мг соответственно.

Снижение ОЦК. Эмпаглифлозин вызывает осмотический диурез, что может привести к сокращению внутрисосудистого объема и побочным реакциям, связанным со снижением ОЦК. По объединенным данным пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний, неблагоприятные реакции, связанные со снижением ОЦК (например снижение АД (амбулаторно), снижение сАД, дегидратация, гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и обморок) были зарегистрированы у 0,3; 0,5 и 0,3% пациентов, получавших плацебо, эмпаглифлозин 10 и 25 мг соответственно. Эмпаглифлозин может увеличивать риск гипотензии у пациентов с повышенным риском сокращения объема.

Учащенное мочеиспускание. По совокупным данным пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний, такие неблагоприятные реакции, как учащенное мочеиспускание (например полиурия, поллакиурия и никтурия) встречались чаще при приеме эмпаглифлозина, чем в группе плацебо. В частности, никтурия отмечалась у 0,4; 0,3 и 0,8% пациентов, получавших плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг соответственно.

Нарушение функции почек. Использование эмпаглифлозина было ассоциировано с повышением креатинина сыворотки крови и снижением СКФ. У пациентов с исходно умеренным нарушением функции почек имелись бóльшие средние изменения показателей (см. «Меры предосторожности»).

Генитальные грибковые инфекции. По объединенным данным пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний, случаи генитальных грибковых инфекций (например вагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, генитальная грибковая инфекция, вульвовагинальный кандидоз и вульвит) были чаще у пациентов, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с плацебо, и наблюдались у 0,9; 4,1 и 3,7% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг соответственно. Выбыли из исследования в связи с развитием генитальной инфекции 0% пациентов, получавших плацебо, и 0,2% пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 либо 25 мг.

Половые грибковые инфекции чаще отмечались у пациентов женского пола, чем у пациентов мужского пола.

Фимоз выявляли чаще у пациентов мужского пола, получавших эмпаглифлозин 10 мг (менее 0,1%) и эмпаглифлозин 25 мг (0,1%), чем в группе плацебо (0%).

Инфекции мочевыводящих путей. В соответствии с совокупными данными пяти плацебо-контролируемых клинических испытаний, частота инфекций мочевыводящих путей (например инфекции мочевыводящих путей, бессимптомная бактериурия и цистит) была выше у пациентов, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с плацебо. У пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе инфекции мочевыводящих путей развивались чаще. Частота прекращения лечения из-за инфекций мочевыводящих путей составила 0,1; 0,2 и 0,1% при приеме плацебо, эмпаглифлозина 10 и 25 мг соответственно.

Инфекции мочевыводящих путей чаще возникали у женщин. Частота инфекций мочевыводящих путей у пациенток женского пола, рандомизированных в группы плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг составила 16,6%; 18,4% и 17% соответственно. Частота инфекций мочевыводящих путей у пациентов мужского пола, рандомизированных в группы плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг, составила 3,2; 3,6 и 4,1% соответственно.

Лабораторные тесты

Увеличение ЛПНП-холестерина. Дозозависимое увеличение ЛПНП-холестерина наблюдалось у больных, получавших эмпаглифлозин. Уровень ЛПНП-холестерина был увеличен у 2,3; 4,6 и 6,5% пациентов, получавших плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг соответственно (см. «Меры предосторожности»). Диапазон средних исходных уровней холестерина-ЛПНП был от 90,3 до 90,6 мг/дл во всех группах лечения.

Увеличение гематокрита. По данным четырех плацебо-контролируемых исследований, средний показатель гематокрита снизился у 1,3% пациентов в группе плацебо и увеличился у 2,8% пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 мг, и 2,8% пациентов, получавших эмпаглифлозин 25 мг. В конце лечения 0,6; 2,7 и 3,5% пациентов с первоначальным показателем гематокрита в пределах референсного диапазона имели значения выше ВГН при приеме плацебо, эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг соответственно.

Постмаркетинговый опыт

Дополнительные побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования эмпаглифлозина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Кетоацидоз (см. «Меры предосторожности»).

Уросепсис и пиелонефрит (см. «Меры предосторожности»).

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики. Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, что в свою очередь может увеличить риск развития дегидратации и apтериальной гипотензии.

Диуретики. Сочетанное применение эмпаглифлозина с диуретиками приводило к увеличению объема мочи и частоты мочеиспускания, которые могут привести к снижению ОЦК.

Инсулин и ЛС, усиливающие его секрецию. Инсулин и ЛС, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут увеличивать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином и ЛС, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение их дозы во избежание риска развития гипогликемии.

Фармакокинетические взаимодействия

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro. Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронизация с участием уридин-5-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGTIA9 или UGT2B7. Лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина и ЛС, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT, считаются маловероятными.

Эмпаглифлозин является субстратом для P-gp и белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP) , но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействие с ЛС, которые являются субстратами для P-gp, маловероятна. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: ОАТ3, ОATP1B1 и ОАTP1B3, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (ОАТ1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Однако лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина с ЛС, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.

Оценка лекарственных взаимодействий in vivo. При совместном применении эмпаглифлозина с другими часто используемыми ЛС клинически существенных фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют об отсутствии необходимости изменять дозу эмпаглифлозина при одновременном его применении с часто используемыми ЛС.

Фармакокинетика эмпаглифлозина не меняется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом. При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59; 35 и 53% соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных ЛС у здоровых добровольцев.

Положительные результаты определения глюкозы в моче. Мониторинг гликемического контроля с помощью теста на определение глюкозы в моче не рекомендуется у пациентов, принимающих ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, т.к. эти ЛС увеличивают выведение глюкозы с мочой, что приводит к положительным результатам теста на определение глюкозы в моче. Рекомендуется использование альтернативных методов для мониторинга гликемического контроля.

Помехи при измерении уровня 1,5-ангидроглюцитола. Мониторинг гликемического контроля на основе измерения уровня 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, т.к. результаты измерения уровня 1,5-ангидроглюцитола являются недостоверными для осуществления гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа. Рекомендуется использование альтернативных методов для мониторинга гликемического контроля.

Внутрь.

Эмпаглифлозин не рекомендуется применять пациентам с сахарным диабетом типа 1 и для лечения диабетического кетоацидоза.

Диабетический кетоацидоз. При применении ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, включая эмпаглифлозин, сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл).

Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость. Если такие симптомы развиваются, пациенты должны незамедлительно обследоваться в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы крови. Применение эмпаглифлозина должно быть прекращено или временно приостановлено до тех пор, пока диагноз не будет установлен.

Более высокий риск развития диабетического кетоацидоза возможен у пациентов, находящихся на диете с очень низким содержанием углеводов, пациентов с выраженной дегидратацией, пациентов с кетоацидозом в анамнезе или пациентов, у которых отмечается низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы. У таких пациентов эмпаглифлозин должен применяться с осторожностью. Требуется соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина.

Кетоацидоз. Сообщения о кетоацидозе, серьезном жизнеугрожающем состоянии, требующем срочной госпитализации, были выявлены в постмаркетинговом периоде у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2 при приеме ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, включая эмпаглифлозин. Эмпаглифлозин не показан для лечения пациентов сахарным диабетом типа 1 (см. «Показания»).

В случае, если у пациента, принимающего эмпаглифлозин, обнаруживаются признаки и симптомы выраженного метаболического ацидоза, следует обследовать пациента в отношении кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови, т.к. кетоацидоз, ассоциированный с приемом эмпаглифлозина, может развиться даже при уровне глюкозы в крови менее 250 мг/дл. При подозрении на кетоацидоз прием эмпаглифлозина должен быть прекращен, пациент должен быть обследован и немедленно должно быть начато лечение. При лечении кетоацидоза может потребоваться применение инсулина, введение жидкости и пополнение углеводов.

Во многих постмаркетинговых отчетах, и особенно у пациентов с сахарным диабетом типа 1, наличие кетоацидоза не всегда было сразу распознано и лечение было задержано, поскольку уровни глюкозы в крови были ниже, чем обычно ожидаемые при диабетическом кетоацидозе (часто менее 250 мг/дл). Признаки и симптомы, связанные с обезвоживанием и тяжелым метаболическим ацидозом, включали тошноту, рвоту, боль в животе, общее недомогание, затруднение дыхания. В некоторых, но не во всех случаях факторы, предрасполагающие к развитию кетоацидоза, такие как снижение дозы инсулина, острое лихорадочное заболевание, снижение потребления калорий из-за болезни или хирургического вмешательства, заболевания поджелудочной железы, предполагающие дефицит инсулина (например сахарный диабет типа 1, панкреатит в анамнезе или операции на поджелудочной железе), и злоупотребление алкоголем были установлены.

Перед началом терапии эмпаглифлозином необходимо принять во внимание факторы в истории болезни пациента, которые могут предрасполагать к кетоацидозу, включая панкреатическую инсулиновую недостаточность по любой причине, ограничение калорийности и злоупотребление алкоголем. У пациентов, получающих эмпаглифлозин, следует рассмотреть вопрос о мониторинге на предмет кетоацидоза и временном прекращении приема эмпаглифлозина в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).

Гипотензия. Эмпаглифлозин вызывает снижение внутрисосудистого объема. Симптоматическая гипотензия может развиваться после начала приема эмпаглифлозина (см. «Побочные действия»), особенно у пациентов с почечной недостаточностью, пожилого возраста, у пациентов с низким сАД, а также у пациентов, получающих диуретики. Перед началом приема эмпаглифлозина необходимо оценить ОЦК и скорректировать его, если это необходимо. Следует проводить мониторинг на предмет обнаружения признаков и симптомов гипотензии после начала терапии эмпаглифлозином и усилить контроль в клинических ситуациях, когда есть риск развития гиповолемии.

Клинические исследования показали, что лечение эмпаглифлозином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Применение эмпаглифлозина в дозе 25 мг не приводит к удлинению интервала QT.

При совместном применении эмпаглифлозина с производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины/инсулина из-за риска развития гипогликемии.

Неизучавшиеся комбинации гипогликемических ЛС. Эмпаглифлозин не изучался в комбинации с аналогами ГПП-1.

Мониторирование функции почек. Эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек перед его назначением и периодически во время лечения (как минимум 1 раз в год), а также перед назначением сопутствующей терапии, которая может отрицательно повлиять на функцию почек. Пациентам с почечной недостаточностью (стойкая СКФ менее 45 мл/мин) прием эмпаглифлозина не рекомендуется.

Нарушение функции почек. Эмпаглифлозин увеличивает уровень креатинина сыворотки и уменьшает СКФ (см. «Побочные действия»). Риск нарушения функции почек при использовании эмпаглифлозина увеличивается у пациентов пожилого возраста и пациентов с умеренным нарушением функции почек. У этих пациентов рекомендуется более частый контроль функции почек. Оценка функции почек должна проводиться перед началом лечения эмпаглифлозином и периодически впоследствии.

Почечная недостаточность. Эффективность и безопасность эмпаглифлозина были оценены в исследовании у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. В этом исследовании у 195 пациентов, принимавших эмпаглифлозин, СКФ составляла 60–90 мл/мин/1,73 м², у 91 пациента — 45–60 мл/мин /1,73 м² и у 97 пациентов — 30–45 мл/мин /1,73 м². Глюкозоснижающий эффект эмпаглифлозина в дозе 25 мг уменьшался у пациентов с ухудшением функции почек. Риск развития почечной недостаточности, побочных реакций, связанных со снижением ОЦК, и побочных реакций, ассоциированных с инфекциями мочеполовых путей, увеличивается с ухудшением функции почек.

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина не были установлены у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, терминальной стадией ХПН или находящихся на диализе. Не ожидается, что эмпаглифлозин будет эффективным у этих групп пациентов (см. «Противопоказания»).

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск обезвоживания, поэтому эмпаглифлозин следует назначать с осторожностью у данной категории пациентов. У таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, более часто (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) отмечались нежелательные реакции, вызывавшиеся гиповолемией. Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому им назначать эмпаглифлозин не рекомендуется.

Применение в гериатрии. Изменение дозы эмпаглифлозина в зависимости от возраста не рекомендуется. В общей сложности 2721 пациент (32%), принимавший эмпаглифлозин, был в возрасте 65 лет и старше, 491 (6%) — в возрасте 75 лет и старше. Эффективность эмпаглифлозина, как ожидается, может снижаться у пациентов пожилого возраста в связи с нарушением функции почек. Риск побочных реакций, связанных со снижением ОЦК, повышался у пациентов в возрасте 75 лет и старше: 2,1; 2,3 и 4,4% в группе плацебо, эмпаглифлозина 10 и 25 мг. Риск инфекций мочевыводящих путей повышался у пациентов, которые были в возрасте 75 лет и старше: 10,5; 15,7 и 15,1% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, эмпаглифлозин 10 и 25 мг соответственно (см. «Побочные действия»).

Применение у пациентов с риском развития гиповолемии. Согласно механизму действия, прием эмпаглифлозина может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует применять его с осторожностью в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные средства (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.

В случае, если у пациента, принимающего эмпаглифлозин, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема ЛС.

Инфекции мочевыводящих путей. Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (такие как пиелонефрит и уросепсис) отмечались со сравнимой частотой у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии эмпаглифлозином.

Уросепсис и пиелонефрит. Имеются постмаркетинговые сообщения о серьезных инфекциях мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, требующих госпитализации, у пациентов, получающих ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, включая эмпаглифлозин. Лечение с использованием ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Необходимо осуществлять контроль за пациентами для выявления признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и сразу начинать терапию, если это показано (см. «Побочные действия»).

Генитальные грибковые инфекции. Эмпаглифлозин увеличивает риск генитальных грибковых инфекций (см. «Побочные действия»). Больные с хроническими или рецидивирующими генитальными грибковыми инфекциями в анамнезе были более склонны к развитию грибковых инфекций половых органов. Необходимо проводить мониторинг и соответствующее лечение при необходимости.

Лабораторный анализ мочи. Согласно механизму действия у пациентов, принимающих эмпаглифлозин, определяется глюкоза в моче.

Увеличение ЛПНП-холестерина. Увеличение ЛПНП-холестерина может отмечаться при приеме эмпаглифлозина (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить мониторинг и соответствующее лечение при необходимости.

Макроваскулярный риск. Не проведено клинических исследований, представляющих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска при применении эмпаглифлозина или любого другого противодиабетического ЛС.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Клинических исследований по влиянию эмпаглифлозина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, т.к. при применении эмпаглифлозина (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.

Симптомы: во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы эмпаглифлозина, достигавшие 800 мг (в 32 раза превышавшие максимальную суточную дозу), и многократные дозы, достигавшие 100 мг (в 4 раза превышавшие максимальную суточную дозу), у пациентов с СД2 переносились хорошо. Наблюдавшееся увеличение объема мочи не зависело от величины дозы и не имело клинического значения. Опыта применения дозы, превышающей 800 мг, нет.

Лечение: в случае передозировки эмпаглифлозина поддерживающее лечение должно проводиться соответственно клиническому состоянию пациента. Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

В таблетках эмпаглифлозина в дозировке 10 мг содержится 162,5 мг лактозы и в дозировке 25 мг — 113 мг лактозы, поэтому эмпаглифлозин не следует применять пациентам с такими редкими наследственными нарушениями как дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.