Эмпэгфилграстим* (Empegfilgrastimum)

[1-(N-{4-[омега-метоксиполи(оксиэтилен)]бутил}-L-метионин)]человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (плурипоэтин)

Фармакологическое действие - лейкопоэтическое.

Фармакодинамика

Эмпэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму. Аналогично филграстиму, эмпэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

По данным клинических исследований установлено, что однократное п/к введение эмпэгфилграстима после каждого цикла миелосупрессивной цитотоксической терапии уменьшает продолжительность нейтропении 4-й степени примерно в 2 раза по сравнению с ежедневным введением филграстима. Частота возникновения фебрильной нейтропении была сопоставима с частотой в группе пациентов, получавших ежедневное введение филграстима. Общая частота нейтропении после химиотерапии при однократном введении эмпэгфилграстима и ежедневном введении филграстима была сопоставима на первом цикле, а на последующих циклах наблюдалась явная тенденция к уменьшению общей частоты нейтропении в группе эмпэгфилграстима с каждым циклом по сравнению с группой филграстима.

Фармакокинетика

Всасывание. У здоровых добровольцев после однократного п/к введения различных доз эмпэгфилграстима (3–9 мг) С_mах эмпэгфилграстима в крови достигалась в среднем через 36–48 ч. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7,5 мг С_mах, составлявшая в среднем 192143,6 пг/мл, достигалась в крови в среднем через 61 ч, а Т_1/2 составил 78 ч.

Распределение. Концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке крови поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии. Средняя системная экспозиция AUC_0–∞ эмпэгфилграстима после однократного п/к введения в дозе 7,5 мг составила 27718704 пг·ч/мл.

Выведение. Выведение эмпэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс в основном осуществляется нейтрофилами. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро — после начала восстановления числа нейтрофилов. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7,5 мг клиренс составил 368,8 мл/(ч·кг), а константа элиминации — 0,0087 ч⁻¹.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Фармакокинетика эмпэгфилграстима у особых групп пациентов (пациенты с почечной и печеночной недостаточностью, дети и пациенты пожилого возраста) на сегодняшний день не изучалась.

Пациенты с нарушением функции печени и почек. Поскольку механизм выведения эмпэгфилграстима не связан с почками или печенью (выведение осуществляется главным образом нейтрофилами), не ожидается изменений его свойств у больных с нарушениями функции этих органов.

Дети и пациенты пожилого возраста. Данные о применении эмпэгфилграстима у детей или пожилых пациентов (старше 65 лет) отсутствуют.

Исследований у беременных женщин не проводилось. Потенциальный риск, связанный с влиянием на эмбрион или плод человека, неизвестен.

Исследования у кормящих женщин не проводились, поэтому не следует применять эмпэгфилграстим в период грудного вскармливания.

Стимулятор лейкопоэза. Эмпэгфилграстим — ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, рчГ-КСФ) с одной молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 30 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса.

Для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, при цитостатической терапии по поводу злокачественных новообразований.

Исследований у беременных женщин не проводилось. Потенциальный риск, связанный с влиянием на эмбрион или плод человека, неизвестен.

Исследования у кормящих женщин не проводились, поэтому не следует применять эмпэгфилграстим в период грудного вскармливания.

Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный); в комбинации с высокодозной химиотерапией; серповидно-клеточная анемия.

Гиперчувствительность к белкам, полученным с использованием E.coli, филграстиму, эмпэгфилграстиму, пэгфилграстиму, пегилированным белкам; нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах; острый лейкоз; для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования; одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Для оценки частоты нежелательных явлений использовалась классификация согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥ 0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Ниже приведен перечень нежелательных явлений, зарегистрированных у пациентов, получавших эмпэгфилграстим после цитотоксической химиотерапии, и у здоровых добровольцев в рамках клинического исследования. Подавляющее большинство нежелательных явлений были обусловлены основным злокачественным заболеванием или цитотоксической химиотерапией и не были связаны с применением эмпэгфилграстима.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — острая респираторная вирусная инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нейтрофилез, лимфоцитоз, лейкопения, нейтропения и лимфопения; часто — фебрильная нейтропения.

Лейкопения, нейтропения, лимфопения и фебрильная нейтропения, по всей вероятности, связаны с использовавшимися химиопрепаратами. У здоровых добровольцев зафиксирован случай увеличения селезенки.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, парестезии, сенсорная нейропатия.

Со стороны органа зрения: часто — слезотечение.

Со стороны сердца: часто — тахикардия, аритмия.

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипо - и гипертензия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея; часто — стоматит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, геморрой, отрыжка, зуд десен, потеря аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение общего билирубина, повышение АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; часто — повышение ГГТП, боль в правом подреберье, гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — сухость кожи лица, гиперемия кожи лица, зуд кожи, изменение ногтей.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, оссалгия; часто — миалгия, боль в спине, боль в конечностях.

Оссалгии и артралгии являются характерными для препаратов Г-КСФ нежелательными реакциями. Как правило, они слабые или умеренные и купируются самостоятельно.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — гиперкреатининемия; часто — повышение уровня мочевины, протеинурия, бактериурия, лейкоцитурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — боли в области молочной железы, маточное кровотечение.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышение температуры тела, слабость, утомляемость; часто — местные реакции (гиперемия кожи в месте введения), отеки, астения, гриппоподобный синдром, лимфостаз.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — гипергликемия, гиперальбуминемия, гиперкалиемия, гиперхлоремия; часто — гипернатриемия, гиперурикемия.

Исследования, посвященные специфическим взаимодействиям или метаболизму, не проводились.

Поскольку эмпэгфилграстим выводится преимущественно нейтрофилами, т.е. с помощью специфического механизма, не пересекающегося с путями метаболизма большинства ЛС, вероятность лекарственных взаимодействий представляется минимальной.

Цитотоксическая химиотерапия

Из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии эмпэгфилграстим следует вводить через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитостатиками неизвестно.

Известно, что литий усиливает высвобождение нейтрофилов. Хотя фармакодинамическое взаимодействие с литием не доказано ни для филграстима, ни для пэгфилграстима, следует учитывать его возможность при использовании эмпэгфилграстима.

Оценка безопасности и эффективности эмпэгфилграстима у пациентов, получающих химиотерапевтические препараты, применение которых сопровождается отсроченной миелосупрессией (например производные нитрозомочевины), не проводились.

Признаков взаимодействия эмпэгфилграстима с другими ЛС на настоящее время не зафиксировано.

П/к.

Лечение эмпэгфилграстимом должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей.

Не следует применять эмпэгфилграстим менее чем за 14 дней до, во время и менее чем через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств. Необходимо отменить запланированное введение эмпэгфилграстима при повышении общего количества лейкоцитов выше 5·10⁹/л.

Применение у особых групп пациентов

Дети: рекомендаций по применению эмпэгфилграстима у детей и подростков в возрасте до 18 лет нет (недостаточно данных).

Пациенты с почечной/печеночной недостаточностью: коррекция дозы не требуется.

ГКСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки, и некоторые немиелоидные клетки in vitro.

Эмпэгфилграстим не следует использовать при миелодиспластических синдромах, хроническом миелолейкозе, вторичном остром миелолейкозе, поскольку его безопасность и эффективность у данных групп пациентов не оценивалась. Следует особенно тщательно проводить дифференциальную диагностику между бласттрансформацией при хроническом миелолейкозе и острым миелолейкозом.

Безопасность и эффективность эмпэгфилграстима у больных с острым миелолейкозом не изучались.

Безопасность и эффективность эмпэгфилграстима у больных, получавших высокодозную химиотерапию, не изучались.

Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтративными изменениями, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут служить признаками респираторного дистресс-синдрома у взрослых. В таком случае, на усмотрение врача, эмпэгфилграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Зарегистрированы очень редкие случаи разрыва селезенки после применения препаратов пегилированного филграстима, некоторые — с фатальным исходом, поэтому следует тщательно наблюдать за размерами селезенки с помощью инструментального обследования (УЗИ) . Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезенки у больных с жалобами на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча.

Монотерапия эмпэгфилграстимом не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Эмпэгфилграстим не следует использовать для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с терапией препаратами пегилированного филграстима у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Терапия эмпэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией должна проводиться с осторожностью только после тщательного определения потенциального риска и пользы. Наблюдались единичные случаи лейкоцитоза 100·10⁹/л или более у больных, получающих эмпэгфилграстим. Данное явление носило временный характер и обычно наблюдалось через 24–48 ч после введения эмпэгфилграстима в соответствии с его фармакодинамическими эффектами. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Безопасность и эффективность эмпэгфилграстима при мобилизации периферических стволовых клеток крови у больных соответствующим образом не оценивались. Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Учитывая возможные побочные эффекты эмпэгфилграстима, в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания.

Максимальная дозировка эмпэгфилграстима, изучавшаяся у человека, составляет 9 мг однократно.

Симптомы: при использовании эмпэгфилграстима в дозе 9 мг у здоровых добровольцев наблюдались головная боль, миалгия, боль в спине, тромбоцитопения, гипербилирубинемия, гиперурикемия, гипергликемия, повышение ACT, ЩФ, гипонагриемия, гипохлоремия.

Все нежелательные явления прошли без последствий, самостоятельно или после применения симптоматической терапии (головная боль, миалгия, артралгия, костные боли купировались применением НПВС). Таким образом, нежелательные явления при передозировке не отличаются от явлений при применении ЛС в рекомендованных дозах.

Безопасность эмпэгфилграстима в дозе более 9 мг не изучалась. При введении более высоких доз эмпэгфилграстима можно ожидать усиления описанных нежелательных явлений, гиперлейкоцитоза и развития рикошетной нейтропении.