Эпоэтин тета* (Epoetin theta)

Человеческий эритропоэтин-(1-165)-пептид, гликоформа тета

Фармакологическое действие - гемопоэтическое, эритропоэтическое.

Фармакодинамика

Эритропоэтин человека представляет собой эндогенный гликопротеиновый гормон, который является основным регулятором эритропоэза путем специфических взаимодействий с эритропоэтиновыми рецепторами на эритроидных клетках-предшественниках костного мозга. Он действует как фактор, стимулирующий митоз, и дифференцирующий гормон. Продукция эритропоэтина в первую очередь происходит и регулируется с помощью почек в ответ на изменения концентрации кислорода в тканях. У пациентов с ХПН продукция эндогенного эритропоэтина нарушается, и основной причиной анемии является дефицит эритропоэтина. У пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию, этиология анемии носит многофакторный характер; причиной анемии является как дефицит эритропоэтина, так и сниженный ответ эритроидных клеток-предщественников на эндогенный эритропоэтин.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эпоэтина тета была изучена у здоровых добровольцев, пациентов с ХПН и пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших химиотерапию. Фармакокинетика эпоэтина тета не зависит от возраста или пола.

Биодоступность эпоэтина тета при п/к введении составляет 31% показателя биодоступности при в/в введении. T_max в плазме крови 10–14 ч.

У пациентов с ХПН после п/к введения 40 МЕ/кг конечный T_1/2 выше, чем после в/в введения, в среднем 25 ч после однократной дозы и 34 ч в стабильном состоянии после повторных доз 3 раза в неделю. Эффект накопления эпоэтина тета не обнаружен.

У пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших химиотерапию, T_1/2 при п/к введении 20000 МЕ эпоэтина тета 1 раз в неделю составил 29 ч после первой дозы и 28 ч при многократном применении. Эффект накопления эпоэтина тета не обнаружен.

V_d примерно равен ОЦК.

У пациентов с ХПН, получавших гемодиализ, T_1/2 эпоэтина тета составляет 6 ч после однократной дозы и 4 ч после повторного в/в введения эпоэтина тета в дозе 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. Эффект накопления эпоэтина тета не обнаружен.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. Фармакокинетика эпоэтина тета у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена.

Информация об эффективности и безопасности применения эпоэтина тета при беременности и в период грудного вскармливания отсутствует.

Рекомбинантный эритропоэтин, стимулятор гемопоэза, идентичный по своему аминокислотному и углеводному составу эндогенному эритропоэтину человека.

Лечение анемии, связанной с ХПН, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Лечение анемии у пациентов с немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию (только п/к введение).

Информация об эффективности и безопасности применения эпоэтина тета при беременности и в период грудного вскармливания отсутствует.

Сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. заболевания сосудов головного мозга и периферических сосудов; пациенты с риском развития тромбозов и тромбоэмболий.

Повышенная чувствительность к эпоэтину тета, беременность, период грудного вскармливания, истинная эритроцитарная аплазия, неконтролируемая артериальная гипертензия, недостаточность функции печени, серповидно-клеточная анемия, возраст старше 75 лет, анемия у пациентов со злокачественными опухолями, не получающих химиотерапию и лучевую терапию; анемия при концентрации Hb более 12 г/дл (7,45 ммоль/л) у пациентов со злокачественными опухолями, получающих химиотерапию и лучевую терапию; возраст младше 18 лет (опыт применения отсутствует).

Побочные эффекты классифицированы по частоте в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (не менее 10%); часто (не менее 1%, но менее 10%); нечасто (не менее 0,1%, но менее 1%); редко (не менее 0,01%, но менее 0,1%); очень редко (менее 0,01%, включая единичные сообщения).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоз шунта (может произойти главным образом у пациентов, которые имеют склонность к гипотензии, или при наличии осложнений артериовенозной фистулы: стеноз или аневризма); очень редко — тромбоцитоз, тромбоэмболические нарушения, истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы: часто — кожная сыпь, зуд, крапивница; очень редко — анафилактоидные реакции.

Со стороны ЦНС: часто — головная боль.

Со стороны ССС: часто — возникновение или усиление уже имеющейся артериальной гипертензии, гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания, чувствительные и двигательные нарушения вплоть до тонико-клонических судорог).

Со стороны скелетно-мышечной системы и суставной ткани: часто — артралгия.

Прочие: часто — гриппоподобный синдром (особенно в начале терапии), симптомы которого обычно выражены слабо или умеренно и исчезают через несколько часов или дней, в т.ч. лихорадка, озноб, головная боль, боль в конечностях или костях, общее недомогание.

Полученные до настоящего времени данные не выявили какого-либо взаимодействия эпоэтина тета с другими ЛС.

Во избежание несовместимости или снижения активности эпоэтин тета нельзя смешивать с другими ЛС или инъекционными растворами.

В/в.

Для всех пациентов со значениями ферритина сыворотки крови менее 100 мкг/л или с насыщением трансферрина менее 20% рекомендуется дополнительное лечение препаратами железа. С целью обеспечения эффективного эритроцитопоэза следует тщательно оценивать показатели содержания железа у каждого пациента перед началом и по время терапии. Отсутствие эффекта при терапии эпоэтином тета следует считать основанием для поиска других этиопатогенетических факторов развития анемии. Поэтому до начала лечения необходимо исключить дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты, которые могут уменьшать эффективность эпоэтинов.

Эритропоэтическая реакция также может быть ослаблена при интеркуррентных инфекциях, воспалительных процессах или травмах, скрытой кровопотере, гемолизе эритроцитов, интоксикации алюминием, скрытых гематологических расстройствах или фиброзе костного мозга.

В случае исключения наиболее распространенных причин отсутствия эритропоэтической реакции, при обнаружении у пациента резкого снижения концентрации Hb, связанного с ретикулоцитопенией, следует провести определение антиэритропоэтиновых антител и исследование костного мозга для дифференциального диагноза с истинной эритроцитарной аплазией, которая является показанием к прекращению лечения эпоэтином тета. Описаны случаи, когда истинная эритроцитарная аплазия была вызвана нейтрализующим действием антиэритропоэтиновых антител в связи с применением терапии эпоэтином тета. Было показано, что эти антитела перекрестно реагируют со всеми эпоэтинами, поэтому пациентам с подозрением или подтверждением наличия нейтрализующих антител не следует применять эпоэтин тета.

При терапии эпоэтином тета у пациентов может повышаться АД, особенно на начальном этапе лечения. АД следует контролировать до начала и во время терапии, чтобы избежать острых осложнений, таких как гипертонический криз с симптомами энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания, нарушение речи, нарушение походки) и связанных с ними осложнений (судороги), которые также могут отмечаться у пациентов как с нормальным, так и с пониженным АД. Особое внимание должно быть уделено внезапной острой мигренеподобной головной боли в качестве возможного предупредительного сигнала.

Повышение АД может потребовать лечения гипотензивными ЛС или увеличения их дозы. Если АД остается высоким, может потребоваться временное прекращение терапии эпоэтином тета. При стабилизации и успешном контроле АД терапию эпоэтином тета следует начать заново в сниженной дозе.

Ошибочное применение эпоэтина тета у здоровых людей может вызвать чрезмерный прирост концентрации Hb и гематокрита, что может привести к возникновению опасных для жизни сердечно-сосудистых осложнений.

По причине ограниченного клинического опыта эффективность и безопасность эпоэтина тета не установлены у пациентов с нарушением функции печени или гомозиготной серповидно-клеточной анемией.

В клинических исследованиях у пациентов в возрасте старше 75 лет отмечалась более высокая частота серьезных и тяжелых нежелательных явлений независимо от причинно-следственных связей с терапией эпоэтином тета. Кроме того, смертельные случаи были более частыми в этой группе пациентов по сравнению с молодыми пациентами.

Анемия, связанная с ХПН, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе. Возможность применения эпоэтина тета у пациентов с нефросклерозом, не подвергавшихся диализу, должна быть определена индивидуально, поскольку нельзя исключить возможное ускоренное развитие почечной недостаточности.

Во время гемодиализа пациентам, получающим эпоэтин тета, может потребоваться повышение дозы антикоагулянтного средства с целью профилактики тромбоза артериовенозного шунта.

У пациентов с ХПН концентрация Hb в фазе стабилизации не должна превышать верхний предел. В клинических исследованиях наблюдались повышенная смертность и серьезные сердечно-сосудистые осложнения, когда эпоэтины вводили пациентам с концентрацией Hb более 12 г/дл (7,45 ммоль/л).

Анемия у пациентов с немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию. Эритропоэтины — это факторы роста, которые главным образом стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае с любым фактором роста, существует предположение, что эритропоэтины способны стимулировать рост злокачественных новообразований любого типа.

В ряде контролируемых клинических исследований применения эпоэтинов у пациентов с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием, не продемонстрировано повышение общей выживаемости или уменьшение риска прогрессирования опухоли. По данным контролируемых клинических исследований, применение эпоэтинов может привести:

- к сокращению времени до прогрессирования опухоли у пациентов с раком головы и шеи, получающих лучевую терапию, при обеспечении целевой концентрации Hb более 14 г/дл (8,69 ммоль/л);

- к сокращению общей выживаемости и увеличению числа смертельных случаев, связанных с прогрессированием заболевания в течение 4 мес с начала лечения, у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию, при обеспечении целевой концентрации Hb от 12 до 14 г/дл (от 7,45 до 8,69 ммоль/л);

- к повышению риска смерти у пациентов с активной злокачественной опухолью, не получающих химиотерапию и лучевую терапию, при обеспечении целевой концентрации Hb 12 г/дл (7,45 ммоль/л).

Эпоэтин тета противопоказан для применения у этих пациентов.

На основании вышеизложенного, в некоторых клинических ситуациях переливание крови предпочтительней для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Решение для применения рекомбинантных эритропоэтинов должно быть основано на оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску для конкретного пациента, при которой должна приниматься во внимание специфическая клиническая картина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Эпоэтин тета не оказывает существенное влияние на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

 

Симптомы: терапевтический индекс эпоэтина тета очень широкий, однако следует принимать во внимание индивидуальный ответ на терапию в начале лечения. Возможен чрезмерный фармакодинамический ответ, т.е. полицитемия с угрожающими жизни сердечно-сосудистыми осложнениями.

Лечение: при полицитемии терапию эпоэтином тета прекращают. При необходимости проводят флеботомию.