Фезотеродин* (Fesoterodine)

[2-[(1R)-3-(Ди(пропан-2-оил)амино)-1-фенилпропил]-4-(гидроксиметил)фенил] 2-метилпропаноат (в виде фумарата)

Фармакологическое действие - м-холинолитическое.

Фармакодинамика

Фезотеродин — конкурентный, специфический антагонист мускариновых рецепторов. Фезотеродин снижает число мочеиспусканий и эпизодов императивного недержания мочи, увеличивает средний объем при мочеиспускании.

Не изменяет интервал QT на ЭКГ.

Электрофизиология сердца. Эффект фезотеродина в дозе 4 и 28 мг на интервал QT оценивали в двойном слепом рандомизированном плацебо- и позитив-контролируемом (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) параллельном исследовании с ежедневным лечением в течение периода от 3 до 261 дня мужчин и женщин в возрасте от 44 до 65 лет. Параметры ЭКГ были измерены в течение 24-часового периода до приема дозы, после первого приема и после третьего приема исследуемого ЛС. Доза фезотеродина 28 мг была выбрана, потому что эта доза при приеме быстрыми метаболизаторами по CYP2D6 приводит к экспозиции активного метаболита, схожей с экспозицией у медленных метаболизаторов по CYP2D6, принимающих фезотеродин в дозе 8 мг вместе с блокаторами CYP3A4. Корригированные интервалы QT (QTc) рассчитывали, используя коррекцию Фредерика и метод индивидуальной коррекции. Чувствительность исследования была подтверждена пролонгацией QTc под действием моксифлоксацина.

Анализ показывает, что фезотеродин в дозах 4 и 28 мг/день не пролонгирует интервал QT.

Прием фезотеродина связан с увеличением ЧСС, что коррелирует с увеличением дозы. В исследовании, описанном выше, в сравнении с плацебо, среднее увеличение ЧСС, связанное с дозами 4 и 28 мг/день, составило 3 и 11 уд./мин соответственно.

В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 у больных с гиперактивным мочевым пузырем среднее увеличение ЧСС по сравнению с плацебо было примерно 3–4 уд./мин при дозе фезотеродина 4 мг/день и 3–5 уд./мин при дозе 8 мг/день соответственно.

Фезотеродин быстро и интенсивно гидролизуется неспецифическими эстеразами плазмы крови до 5-гидроксиметилового производного — основного фармакологически активного метаболита, определяющего антимускариновую активность фезотеродина.

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема внутрь фезотеродин не определяется в плазме крови вследствие быстрого и интенсивного гидролиза неспецифическими эстеразами. Биодоступность активного метаболита составляет 52%. После однократного или многократного перорального приема фезотеродина в дозах от 4 до 28 мг концентрации активного метаболита в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе. Т_mах в плазме крови — приблизительно 5 ч. При многократном приеме не кумулирует.

Абсорбция. После приема внутрь фезотеродин хорошо абсорбируется. Из-за быстрого и экстенсивного гидролиза неспецифическими эстеразами до активного метаболита — 5-гидроксиметил-толтеродина — фезотеродин не обнаруживается в плазме крови. Биодоступность активного метаболита составляет 52%. После однократного или многократного перорального приема фезотеродина в дозах от 4 мг до 28 мг плазменные концентрации активного метаболита пропорциональны дозе. Т_mах в плазме достигается примерно через 5 ч. При многократном применении не кумулирует.

Влияние пищи. Прием пищи не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику фезотеродина. В исследовании воздействия пищи на фармакокинетику фезотеродина у 16 здоровых мужчин-добровольцев сопутствующий прием пищи увеличивал AUC активного метаболита фезотеродина примерно на 19% и C_mах на 18%. Фезотеродин можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение. Активный метаболит плохо связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 50%, преимущественно с альбуминами и альфа₁-кислым гликопротеином).

Метаболизм. После перорального приема фезотеродин быстро и интенсивно гидролизируется до активного метаболита, который в дальнейшем метаболизируется в печени до карбоксилированного, карбокси-N-дезизопропилового и N-дезизопропилового метаболитов с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Ни один из этих метаболитов не вносит существенный вклад в антимускариновую активность фезотеродина. Средние значения C_max и AUC активного метаболита были соответственно в 1,7 и 2,1 раза выше у пациентов медленных метаболизаторов по изоферменту CYP2D6, чем у быстрых метаболизаторов.

RxList.com

Вариабельность CYP2D6 метаболизма. C_max и AUC активного метаболита были выше в 1,7 и 2 раза соответственно у медленных метаболизаторов по CYP2D6 (примерно 7% людей европеоидной расы и 2% афроамериканцев) по сравнению с быстрыми метаболизаторами.

Выведение. Выведение активного метаболита осуществляется преимущественно через почки (приблизительно 70%). Выводится через почки в виде активного метаболита (16%), карбоксиметаболита (34%), карбокси-N-дезизопропилового метаболита (18%) и N-дезизопропилового метаболита (1%); небольшое количество (7%) выводится через кишечник. T_1/2 активного метаболита после перорального приема фезотеродина составляет приблизительно 7 ч.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Возраст и пол. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста и пола пациентов не требуется.

Дети. Фармакокинетика фезотеродина у детей не исследовалась.

Пожилые пациенты. После перорального приема однократной дозы фезотеродина 8 мг средние значения (±SD) AUC и C_max активного метаболита — 5-гидроксиметил толтеродина — у 12 пожилых мужчин (средний возраст 67 лет) были (51,8±26,1) нг·ч/мл и (3,8±1,7) нг/мл соответственно. В том же исследовании средние значения (±SD) AUC и C_max у 12 молодых мужчин (средний возраст 30 лет) были (52±31,5) нг·ч/мл и (4,1±2,1) нг/мл соответственно. Фармакокинетика фезотеродина не зависит существенным образом от возраста (см. «Меры предосторожности»).

Пол. После однократного перорального приема фезотеродина в дозе 8 мг средние значения (±SD) AUC и C_max активного метаболита у 12 пожилых мужчин (средний возраст 67 лет) были (51,8±26,1) нг·ч/мл и (3,8±1,7) нг/мл соответственно. В том же исследовании средние значения (±SD) AUC и C_max у 12 пожилых женщин (средний возраст 68 лет) были (56±28,8) нг·ч/мл и (4,6±2,3) нг/мл соответственно. Фармакокинетика фезотеродина не зависит существенным образом от пола.

Раса. Фармакокинетика фезотеродина рассматривалась у молодых мужчин-добровольцев, среди которых было 12 представителей европеоидной и 12 — негроидной расы, каждый из которых получал однократную дозу 8 мг фезотеродина. Средние значения (± SD) AUC и C_max активного метаболита — 5-гидроксиметил толтеродина — у мужчин европеоидной расы были (73±27,8) нг·ч/мл и (6,1±2,7) нг/мл соответственно. Средние значения (± SD) AUC и C_max чернокожих мужчин были (65,8±23,2) нг·ч/мл и (5,5±1,9) нг/мл соответственно. Фармакокинетика фезотеродина не зависит существенным образом от расы.

Нарушение функции почек. При нарушении функции почек легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 30–80 мл/мин) С_max возрастает в 1,5 раза, AUC — в 1,8 раза. При тяжелом нарушении функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) C_max возрастает в 2 раза, AUC — в 2,3 раза.

RxList.com

Нарушение функции почек. При нарушении функции почек легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 30–80 мл/мин) С_max активного метаболита возрастает в 1,5 раза, AUC — в 1,8 раз по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев. При тяжелом нарушении функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) C_max возрастает в 2 раза, AUC — в 2,3 раза.

Нарушение функции печени. При нарушении функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) С_max возрастает в 1,4 раза, AUC — в 2,1 раза. Фармакокинетика фезотеродина у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовалась.

Нарушение функции печени. При нарушении функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) С_max активного метаболита возрастает в 1,4 раза, AUC — в 2,1 раза по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев. Фармакокинетика фезотеродина у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовалась.

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватные и строго контролируемые исследования применения фезотеродина у беременных женщин не проведены. Применение фезотеродина при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли фезотеродин в молоко женщин. Фезотеродин не следует применять в период кормления грудью, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для новорожденного.

Фезотеродина фумарат — белый или почти белый порошок; легко растворим в воде. Молекулярная масса 527,66.

Симптоматическая терапия синдрома гиперактивного мочевого пузыря (частое мочеиспускание и/или императивные позывы на мочеиспускание, и/или императивное недержание мочи).

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватные и строго контролируемые исследования применения фезотеродина у беременных женщин не проведены. Применение фезотеродина при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли фезотеродин в молоко женщин. Фезотеродин не следует применять в период кормления грудью, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для новорожденного.

Обструктивные заболевания мочевыводящей системы, приводящие к развитию задержки мочи (например ДГПЖ), обструктивные заболеваниях ЖКТ (например пилоростеноз), гастроэзофагеальный рефлюкс и/или одновременный прием ЛС, которые могут вызвать или усилить проявления эзофагита (например пероральные бисфосфонаты), снижение моторики ЖКТ, нейропатия, контролируемая закрытоугольная глаукома, нарушение функции почек, нарушение функции печени, одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней и высокой активности (при комбинировании указанных выше факторов — нарушение функции почек, нарушение функции печени, прием ингибиторов изофермента CYP3A4 — возможно дополнительное увеличение экспозиции и дозозависимое повышение риска развития побочных эффектов, обусловленных блокадой м-холинорецепторов), одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6. Фезотеродин должен применяться с осторожностью у пациентов, имеющих риск удлинения интервала QT (например при гипокалиемии, брадикардии и параллельном приеме ЛС, способных удлинять интервал QT), и при наличии сопутствующей патологии со стороны сердца (в частности ишемия миокарда, аритмия, ХСН), что особенно важно при параллельном приеме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Гиперчувствительность, задержка мочи, заболевания ЖКТ, сопровождающиеся замедленной эвакуацией содержимого желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, миастения gravis, язвенный колит, токсический мегаколон, тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью), совместный прием фезотеродина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 пациентами с тяжелым или умеренным нарушением функции печени или почек, дети и подростки младше 18 лет.

Наиболее распространенные реакции: сухость в полости рта, запор, сухость глаз и диспепсия.

Ниже представлены нежелательные реакции, встречающиеся очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10) или нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — извращение вкуса, сонливость.

Со стороны органа зрения: часто — сухость глаз, нечасто — нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто — сухость в горле; нечасто — боль в гортани и глотке, кашель, сухость слизистых носовой полости.

Со стороны ЖКТ: очень часто — сухость слизистой оболочки полости рта; часто — боль в животе, диарея, диспепсия, запор, тошнота, метеоризм; нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, дискомфорт в животе.

Со стороны мочевыделителъной системы: часто — дизурия; нечасто — задержка мочи (в т.ч. ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, нарушения мочеиспускания), затрудненное начало мочеиспускания.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — кожные высыпания; сухость кожи, кожный зуд; редко — крапивница, ангионевротический отек.

Прочие: часто — бессонница; нечасто — инфекции мочевыводящих путей, утомляемость, повышение активности АЛТ; повышение активности ГГТП; редко — спутанность сознания. В клинических исследованиях случаи повышения активности ферментов печени в группе фезотеродина регистрировались с одинаковой частотой по сравнению с таковой в группе плацебо.

Результаты клинических испытаний

Безопасность фезотеродина оценивали в контролируемых клинических испытаниях фаз 2 и 3, в которые были включены 2859 пациентов с гиперактивным мочевым пузырем, 2288 из которых принимали фезотеродин. Из общего количества пациентов 782 получали фезотеродин в дозе 4 мг/день, и 785 получали фезотеродин в дозе 8 мг/день в исследованиях фаз 2 или 3 в течение 8 или 12 нед. Около 80% из этих пациентов принимали фезотеродин более 10 нед в этих испытаниях.

В общей сложности 1964 пациента принимали участие в двух 12-недельных исследованиях эффективности и безопасности фазы 3 и последующих открытых расширенных исследованиях. В этих двух объединенных исследованиях 554 пациента получали фезотеродин в дозе 4 мг/день, и 566 пациентов получали фезотеродин в дозе 8 мг/день.

В объединенных плацебо-контролируемых исследованиях фаз 2 и 3 частота серьезных неблагоприятных эффектов у пациентов, получавших плацебо, фезотеродин 4 мг и фезотеродин 8 мг, была 1,9; 3,5 и 2,9% соответственно. Все серьезные нежелательные явления были оценены исследователями как не связанные или маловероятно связанные с исследуемым ЛС, за исключением получавших фезотеродин 4-х пациентов, у каждого из которых развился один из перечисленных серьезных побочных эффектов: стенокардия, боль в груди, гастроэнтерит, пролонгация интервала QT на ЭКГ.

Наиболее частым побочным эффектом у пациентов, получавших фезотеродин, была сухость в полости рта. Частота этого эффекта была выше у пациентов, принимавших фезотеродин в дозе 8 мг/сут (35%), чем при дозе 4 мг/сут (19%), по сравнению с плацебо (7%). Сухость во рту привела к прекращению лечения в 0,4; 0,4 и 0,8% случаев у пациентов, получавших плацебо, фезотеродин 4 мг и фезотеродин 8 мг соответственно. Среди сообщений от пациентов о сухости во рту большинство сообщений было в течение первого месяца лечения.

Второй наиболее частый побочный эффект — запор. Частота возникновения запора была 2% у пациентов, принимавших плацебо, 4% — фезотеродин в дозе 4 мг/сут и 6% — фезотеродин в дозе 8 мг/сут.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях фаз 2 и 3 при продолжительности лечения в течение 12 нед

Представлены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов, получавших фезотеродин в дозах 4 мг/сут (n=554) или 8 мг/сут (n=554) или плацебо (n=566) в течение 12 нед; указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные не менее чем у 1% пациентов и превышающие по частоте плацебо.

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта при дозе фезотеродина 4/8 мг, в скобках — аналогичные данные в группе плацебо.

Со стороны органов ЖКТ: сухость в полости рта 18,8/34,6% (7%), запор 4,2/6% (2%), диспепсия 1,6/2,3% (0,5%), тошнота 0,7/1,9% (1,3%), боль в верхней части живота 1,1/0,5% (0,5%).

Инфекции: инфекции мочевыводящего тракта 3,2/4,2% (3,1%), инфекции верхних дыхательных путей 2,5/1,8% (2,2%).

Со стороны глаз: сухость глаз 1,4/3,7% (0%).

Со стороны мочеполовой системы: дизурия 1,3/1,6% (0,7%), задержка мочи 1,1/1,4% (0,2%).

Со стороны респираторной системы: кашель 1,6/0,9% (0,5%), сухость в горле 0,9/2,3% (0,4%).

Общие расстройства: периферические отеки 0,7/1,2% (0,7%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине 2/0,9% (0,4%).

Со стороны ЦНС: инсомния 1,3/0,4% (0,5%).

Со стороны кожных покровов: сыпь 0,7/1,1% (0,5%).

Изменение лабораторных показателей: повышение АЛТ 0,5/1,2% (0,9%), повышение ГГТ 0,4/1,2% (0,4%).

Пациенты также получали фезотеродин в течение периода до 3 лет в одном открытом расширенном исследовании фазы 2 и двух контролируемых исследованиях фазы 3. По объединенным данным всех открытых испытаний 857, 701, 529 и 105 пациентов получали фезотеродин по крайней мере 6 мес, 1 год, 2 года и 3 года соответственно. Неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся во время длительных открытых исследований, были аналогичны наблюдаемым в 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях и включали сухость в полости рта, запор, сухость глаз, диспепсию и боль в животе. Наиболее частые побочные эффекты — сухость в полости рта и запор — в большинстве случаев были легкой или умеренной степени выраженности.

Серьезные побочные эффекты, возможно связанные с приемом фезотеродина и отмеченные более чем 1 раз в течение открытого трехгодичного исследования, включают следующие: задержка мочи (3 случая), дивертикулит (3 случая), запор (2 случая), синдром раздраженного кишечника (2 случая), удлинение интервала QT на ЭКГ (2 случая ).

Постмаркетинговый опыт

Со стороны глаз: нечеткость зрения.

Со стороны ССС: пальпитация.

Общие расстройства: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек с обструкцией дыхательных путей, отеком лица.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны кожных покровов:  крапивница, зуд.

Поскольку эти сообщения являются спонтанными, их частота и причинно-следственная связь с приемом фезотеродина не может быть достоверно определена.

Фармакологическое взаимодействие

Следует соблюдать осторожность при параллельном назначении с фезотеродином других м-холиноблокаторов (например амантадин, трициклические антидепрессанты, некоторые нейролептики), т.к. это может привести к усилению терапевтических и побочных эффектов (в частности запор, сухость слизистой оболочки полости рта, сонливость, задержка мочи).

Фезотеродин может снижать эффективность ЛС, стимулирующих моторику ЖКТ, например метоклопрамида.

RxList.com

Антимускариновые ЛС. Совместное применение фезотеродина с другими антимускариновыми ЛС, которые вызывают сухость в полости рта, запор, задержку мочи и другие антихолинергические фармакологические эффекты, может увеличивать частоту и/или тяжесть таких эффектов. Антихолинергические средства потенциально могут изменять абсорбцию некоторых одновременно применяемых ЛС за счет антихолинергических эффектов на моторику ЖКТ.

Фармакокинетическое взаимодействие

В терапевтических концентрациях активный метаболит фезотеродина не ингибирует активность изоферментов CYP1A2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 или CYP3А4 и не индуцирует активность изоферментов CYP1A2, CYP2В6, CYP2С9, CYP2С19 или CYP3А4. Таким образом, вероятность влияния фезотеродина на клиренс ЛС, метаболизирующихся при участии данных ферментов, незначительна.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. При применении кетоконазола в дозе 200 мг два раза в сутки в течение 5 дней отмечалось угнетение изофермента CYP3A4, что приводило к увеличению С_mах и AUC активного метаболита фезотеродина после приема 8 мг фезотеродина в 2 и 2,3 раза соответственно у быстрых метаболизаторов по изоферменту CYP2D6 и в 2,1 и 2,5 раза у медленных метаболизаторов по изоферменту CYP2D6.

При параллельном приеме сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, ритонавир и все усиленные ритонавиром режимы антиретровирусной терапии на основе ингибиторов протеаз), максимальная доза фезотеродина не должна превышать 4 мг.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 средней активности. Исследований, оценивающих влияние ингибиторов изофермента CYP3A4 средней активности (например ампренавир, апрепитант, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, фосампренавир, верапамил, грейпфрутовый сок) на фармакокинетику фезотеродина, не проводилось. Однако в этом случае также ожидается увеличение экспозиции активного метаболита фезотеродина, хотя и в меньшей степени, нежели при параллельном приеме сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.

Ингибиторы CYP3A4. При совместном применении фезотеродина и кетоконазола (по 200 мг 2 раза в день в течение 5 дней) — сильного ингибитора CYP3A4 — С_mах и AUC активного метаболита фезотеродина увеличивались в 2 и 2,3 раза соответственно после перорального приема фезотеродина 8 мг быстрыми метаболизаторами по CYP2D6. У медленных метаболизаторов по CYP2D6 С_mах и AUC активного метаболита фезотеродина увеличивались в 2,1 и 2,5 раза соответственно при совместном приеме кетоконазола (по 200 мг 2 раза в день в течение 5 дней). С_mах и AUC были в 4,5 и 5,7 раза выше соответственно у лиц, которые были медленными метаболизаторами по CYP2D6 и принимали кетоконазол, по сравнению с субъектами, которые были быстрыми метаболизаторами по CYP2D6 и не принимали кетоконазол. В отдельном исследовании при совместном применении фезотеродина с кетоконазолом (по 200 мг 1 раз в день в течение 5 дней) С_mах и AUC активного метаболита фезотеродина были увеличены в 2,2 раза у быстрых метаболизаторов по CYP2D6 и в 1,5 и 1,9 раза соответственно у слабых метаболизаторов по CYP2D6. С_mах и AUC были в 3,4 и 4,2 раза выше соответственно у лиц, которые были медленными метаболизаторами по CYP2D6 и принимали кетоконазол, по сравнению с субъектами, которые были быстрыми метаболизаторами по CYP2D6 и не принимали кетоконазол.

Клинически значимого эффекта умеренных ингибиторов CYP3A4 на фармакокинетику фезотеродина не выявлено. В исследовании взаимодействия ЛС, оценивающего совместное применение умеренного ингибитора CYP3A4 — флуконазола (200 мг два раза в день в течение 2 дней) при однократной дозе 8 мг фезотеродина, принятой через 1 ч после первой дозы флуконазола в 1-й день исследования, средние показатели (90% доверительный интервал) увеличения С_mах и AUC активного метаболита фезотеродина были приблизительно 19% (11–28%) и 27% (18–36%) соответственно.

Эффект слабых ингибиторов CYP3A4 (например циметидин) не оценивали; не ожидается, что он будет превышать эффект умеренных ингибиторов.

Индукторы изофермента CYP3A4. При применении рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки отмечается индукция изофермента CYP3A4, что приводит к снижению С_mах и AUC активного метаболита фезотеродина соответственно на 70 и 75% после применения 8 мг фезотеродина внутрь. Терминальный T_1/2 активного метаболита не изменялся. Индукция изофермента CYP3A4 может приводить к снижению концентрации фезотеродина ниже терапевтической. Прием совместно с фезотеродином сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) не рекомендуется.

Ингибиторы изофермента CYP2D6. Совместный прием фезотеродина с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 может приводить к увеличению экспозиции и риска развития нежелательных явлений. Может потребоваться снижение дозы фезотеродина до 4 мг.

Ингибиторы CYP2D6. Взаимодействие с ингибиторами CYP3D6 не изучали. У медленных метаболизаторов по CYP2D6, демонстрирующих максимальное ингибирование изофермента CYP2D6, С_mах и AUC активного метаболита были увеличены в 1,7 и 2 раза соответственно. Корректировка дозы фезотеродина в присутствии ингибиторов CYP2D6 не требуется.

Пероральные контрацептивы. Фезотеродин не нарушает подавление овуляции, вызванное пероральными гормональными контрацептивами. В присутствии фезотеродина изменений концентрации в плазме крови компонентов комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, не отмечалось.

RxList.com

Пероральные контрацептивы. Исследование взаимодействия проводилось у 30 здоровых женщин, принимающих пероральные контрацептивы, содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела, в перекрестном исследовании с 2-мя периодами. Пациенты были рандомизированы для сопутствующего получения плацебо или фезотеродина (8 мг 1 раз в день) на 1–14-й день гормонального цикла в течение 2-х последовательных циклов. Фармакокинетика этинилэстрадиола и левоноргестрела были оценены на 13-й день каждого цикла. Фезотеродин увеличивал AUC и С_mах этинилэстрадиола на 1–3% и снижал AUC и С_mах левоноргестрела на 11–13%.

Варфарин. В перекрестном исследовании 14 здоровых мужчин-добровольцев (18–55 лет) получали однократную пероральную дозу варфарина 25 мг, либо получали ту же дозу на 3-й день после применения фезотеродина 1 раз в сутки в течение 9 дней в дозе 8 мг. По сравнению с приемом только варфарина, С_mах и AUC S-варфарина были ниже на ~ 4%, наряду с тем что С_mах и AUC R-варфарина были ниже примерно на 8 и 6% при совместном приеме, что предполагает отсутствие значимого фармакокинетического взаимодействия.

Не выявлено статистически значимых изменений измеренных фармакодинамических параметров антикоагулянтной активности варфарина (МНО_mах, AUC_МНО), отмечено только небольшое снижение МНО_mах ~ 3% при совместном применении по сравнению с применением только одного варфарина.

Внутрь.

Имеются сообщения о развитии ангионевротического отека при применении фезотеродина. В некоторых случаях данный побочный эффект развивался после приема первой дозы ЛС. В случае развития ангионевротического отека следует отменить прием фезотеродина и назначить соответствующую терапию.

Ангионевротический отек. Имеются сообщения об отеке лица, губ, языка и/или гортани при приеме фезотеродина. В некоторых случаях ангионевротический отек развивался после приема первой дозы. Ангионевротический отек, ассоциированный с обструкцией верхних дыхательных путей, может быть опасным для жизни. При развитии ангионевротического отека терапия фезотеродином должна быть немедленно прекращена и незамедлительно проведена соответствующая терапия и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

Перед началом терапии фезотеродином следует исключить органические причины симптоматики. До настоящего времени безопасность и эффективность фезотеродина у больных нейрогенной гиперактивностью детрузора не установлены.

Перед назначением фезотеродина необходимо оценить другие причины учащенного мочеиспускания (проводимое лечение сердечной недостаточности или заболеваний почек). При наличии инфекций мочевыводящих путей следует провести соответствующую антибактериальную терапию.

Детский возраст. Безопасность и эффективность фезотеродина у детей не исследовалась.

Пожилой возраст. Нет необходимости в корректировке дозы у людей пожилого возраста. Фармакокинетика фезотеродина существенным образом не зависит от возраста.

Из 1567 пациентов, получавших фезотеродин в дозе 4 или 8 мг/день в плацебо-контролируемых исследованиях эффективности и безопасности фезотеродина в фазах 2 и 3, 515 (33%) были в возрасте 65 лет или старше и 140 (9%) — в возрасте 75 лет и старше. В этих исследованиях не обнаружено различий в безопасности или эффективности фезотеродина между пациентами моложе 65 лет и людьми в возрасте 65 лет и старше. Тем не менее процент антимускариновых неблагоприятных эффектов, в т.ч. сухость в полости рта, запор, диспепсия, увеличение остаточной мочи, головокружение (только при дозе 8 мг) и инфекции мочевыводящих путей, был выше у пациентов в возрасте 75 лет и старше, по сравнению с более молодыми пациентами.

Нарушение функции печени. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) применение фезотеродина противопоказано (см. «Противопоказания», «Фармакокинетика»), т.к. исследования у данной группы больных не проводили. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) корректировка дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. При тяжелом нарушении функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не рекомендуется принимать дозу фезотеродина более 4 мг. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 80 мл/мин) (см. «Фармакокинетика») корректировка дозы не требуется.

Пол. Корректировка дозы в зависимости от пола больных не требуется.

Раса. Корректировка дозы у пациентов европеоидной и негроидной расы не требуется.

Псевдопаралитическая миастения (миастения gravis). Фезотеродин следует использовать с осторожностью у пациентов с миастения gravis — заболеванием, характеризующимся снижением холинергической активности в нервно-мышечном синапсе.

Сочетанное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4. Дозы фезотеродина больше, чем 4 мг, не рекомендуются у пациентов, принимающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин).

В присутствии умеренных ингибиторов CYP3A4 (например эритромицин, флуконазол, дилтиазем, верапамил и грейпфрутовый сок) коррекция дозы не требуется. Несмотря на то что влияние слабых ингибиторов CYP3A4 (например циметидин) не было оценено в клиническом исследовании, некоторое фармакокинетическое взаимодействие ожидалось, хотя и меньшее, чем это наблюдается в случае умеренных ингибиторов CYP3А4 (см. «Взаимодействие»).

Сочетанное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4

Совместное применение фезотеродина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 пациентами с тяжелым (Cl креатинина ≤30 мл/мин) и умеренным (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) нарушением функции почек или нарушением функции печени средней степени тяжести противопоказано. Следует избегать применения фезотеродина с сильными ингибиторами CYP3A4 пациентами с нарушением функции почек легкой степени (Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин) и нарушении функции печени легкой степени тяжести.

Следует избегать одновременного применения фезотеродина с умеренными ингибиторами CYP3A4 пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени или нарушением функции печени средней степени тяжести.

При одновременном применении фезотеродина и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 пациентами с легкой или средней степенью почечной недостаточности или нарушением функции печени легкой степени не следует превышать дозу 4 мг.

У пациентов с нормальной функцией печени и почек при совместном приеме сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) суточная доза не должна превышать 4 мг 1 раз в сутки; при одновременном приеме с умеренными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. эритромицин, флуконазол, дилтиазем, верапамил, грейпфрутовый сок) перед увеличением дозы следует оценить индивидуальный ответ и переносимость фезотеродина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и пользоваться сложной техникой. Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами вследствие возможного развития таких побочных эффектов, как снижение четкости зрения, головокружение и сонливость.

Влияние на ЦНС. Прием фезотеродина ассоциирован с антихолинергическими эффектами со стороны ЦНС (см. «Побочные действия»). Сообщалось о разнообразных антихолинергических эффектах со стороны ЦНС, включая такие как головная боль, головокружение и сонливость. Следует мониторировать пациентов для обнаружения признаков антихолинергических эффектов со стороны ЦНС, особенно в начале лечения и при увеличении дозы. Следует посоветовать больным не управлять транспортным средством и не работать со сложной техникой, пока они не знают, как влияет на них фезотеродин. Если у пациента развиваются антихолинергические эффекты со стороны ЦНС, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении приема фезотеродина.

Симптомы: передозировка м-холиноблокирующих средств, в т.ч. фезотеродина, может приводить к развитию тяжелых антихолинергических эффектов. В клинических исследованиях фезотеродин показал себя как безопасный препарат в дозах до 28 мг/сут включительно.

Лечение: симптоматическая терапия, промывание желудка, назначение активированного угля, мониторинг ЭКГ и коррекция интервала QT.

При развитии тяжелых центральных антихолинергических эффектов (например галлюцинации, выраженное возбуждение) рекомендовано назначение физостигмина. При судорогах или резко выраженном возбуждении назначаются бензодиазепины. При дыхательной недостаточности проводится ИВЛ. При тахикардии используются бета-адреноблокаторы. При задержке мочи производится катетеризация мочевого пузыря. При мидриазе назначаются глазные капли с пилокарпином.

Таблетки с пролонгированным высвобождением фезотеродина содержат лактозу. Поэтому их нельзя назначать лицам, страдающим редкими врожденными нарушениями обмена веществ: непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.