Флувастатин* (Fluvastatin)

[R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-Фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1H-индол-2-ил]-3,5- дигидрокси-6-гептеновая кислота (в виде натриевой соли)

Фармакологическое действие - гипохолестеринемическое.

Конкурентный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, которая ответственна за превращение ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стеринов, включая холестерин. Ингибирование биосинтеза холестерина приводит к уменьшению содержания холестерина в гепатоцитах, что стимулирует синтез рецепторов ЛПНП и, следовательно, увеличивает захват частиц ЛПНП. Конечным результатом этих биохимических процессов является уменьшение плазменной концентрации холестерина.

Клиническая фармакология

В ряде клинических исследований продемонстрировано, что повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина B (мембранно-транспортный комплекс для ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза у человека. Аналогичным образом с развитием атеросклероза ассоциируются пониженные уровни холестерина ЛПВП и его транспортного комплекса — аполипопротеина A. В эпидемиологических исследованиях установлено, что заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний напрямую зависят от уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорциональны уровню холестерина ЛПВП.

Подобно ЛПНП, развитию атеросклероза могут также способствовать липопротеиды с высоким содержанием холестерина и триглицеридов, включая ЛПОНП, липопротеиды средней плотности и др.

Лечение флувастатином натрия пациентов с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией приводило к понижению уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина B и триглицеридов при одновременном повышении уровня холестерина ЛПВП. Увеличение уровня холестерина ЛПВП было выше у пациентов с низким содержанием холестерина ЛПВП (<35 мг/дл). Не выявлено стойкого влияния флувастатина натрия на уровень липопротеина (а) или фибриногена. Влияние флувастатина, включающее изменение уровней липопротеидов, в т.ч. понижение уровня сывороточного холестерина, на заболеваемость или смертность от сердечно-сосудистых заболеваний не определено.

Клинические исследования

Гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия

В 12 плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa или IIb флувастатин натрия назначали в виде монотерапии 1621 пациенту в суточной дозе 20, 40 и 80 мг (по 40 мг 2 раза в сутки) в течение не менее 6 нед. После 24 нед лечения вышеуказанными суточными дозами медиана уровня холестерина ЛПНП понижалась на 22% (n=747), 25% (n=748) и 36% (n=257) соответственно. Лечение вызывало дозозависимое понижение уровня аполипопротеина B, триглицеридов и повышение уровня холестерина ЛПВП. Процент изменения медианы (25-й и 75-й процентиль) содержания холестерина ЛПВП по сравнению с исходным уровнем после 12 нед лечения флувастатином натрия в суточной дозе 20, 40 и 80 мг (по 40 мг 2 раза в сутки) составил +2 (−4, +10), +5 (−2, +12) и +4 (−3, +12) соответственно. У пациентов с первичной смешанной дислипидемией с исходным содержанием триглицеридов ≥200 мг/дл лечение флувастатином натрия также вызывало значительное понижение уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина B и вариабельное повышение уровня холестерина ЛПВП. Процент изменения медианы (25-й и 75-й процентиль) содержания холестерина ЛПВП по сравнению с исходным уровнем после 12 нед лечения флувастатином натрия в суточной дозе 20, 40 и 80 мг (по 40 мг 2 раза в сутки) составил в этой популяции +4 (−2, +12), +8 (+1, +15) и +4 (−3, +13) соответственно.

В длительных открытых исследованиях со свободным титрованием дозы после 96 нед лечения наблюдалось 25% (20 мг, n=68), 31% (40 мг, n=298) и 34% (80 мг, n=209) уменьшение уровня холестерина ЛПНП. Заметного влияния на уровень липопротеина (а) не наблюдалось.

Флувастатин натрия в форме таблеток ретард изучали в 5 контролируемых исследованиях при лечении пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa или IIb. Препарат назначали более чем 900 пациентам в течение от 4 до 26 нед. В 3 наиболее крупномасштабных исследованиях флувастатин натрия, назначенный в разовой суточной дозе 80 мг, значительно уменьшал уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина B. Терапевтический ответ устанавливался в пределах 2 нед, а максимальный ответ достигался в пределах 4 нед. Через 4 нед терапии медиана уровня холестерина ЛПНП снижалась на 38%, а к концу 24-й недели уменьшение медианы уровня холестерина ЛПНП составило 35%. Наблюдалось также значительное увеличение уровня холестерина ЛПВП. Процент изменения медианы (25-й и 75-й процентиль) содержания холестерина ЛПВП по сравнению с исходным уровнем после 24 нед лечения флувастатином натрия в форме таблеток ретард составил +7 (+0, +15).

У пациентов с первичной смешанной дислипидемией (тип IIb по Фредриксону) с исходным содержанием триглицеридов ≥200 мг/дл применение флувастатина натрия в форме таблеток ретард приводило к понижению медианы уровня триглицеридов на 25%. У этих пациентов процент изменения медианы (25-й и 75-й процентиль) содержания холестерина ЛПВП по сравнению с исходным уровнем составил +11 (+3, +20). Достигалось также значительное понижение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина B. В этих исследованиях исключались пациенты с уровнем триглицеридов >400 мг/дл.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей и подростков

Флувастатин натрия изучали в 2 открытых неконтролируемых исследованиях. В первом исследовании препарат назначали 29 мальчикам в возрасте 9–12 лет (средний исходный уровень ЛПНП составлял 226 мг/дл, диапазон — 137–354 мг/дл). Во втором исследовании участвовали 85 детей и подростков обоего пола в возрасте 10–16 лет (средний исходный уровень ЛПНП составлял 225 мг/дл, диапазон — 148–343 мг/дл). В обоих исследованиях начальная доза препарата составляла 20 мг/сут, затем дозу увеличивали через 6 нед до 40 мг/сут и далее до 80 мг/сут. Результаты исследований показали, что при терапии флувастатином натрия в течение двух лет у 26–30% пациентов в обоих исследованиях достигался уровень ЛПНП <130 мг/дл.

Атеросклероз

Влияние терапии флувастатином натрия на коронарный атеросклероз оценивали в исследовании «Липопротеиды и коронарный атеросклероз» с помощью количественной коронарной ангиографии у пациентов с заболеванием коронарных артерий и гиперхолестеринемией от легкой до умеренной степени (исходный уровень холестерина ЛПНП — в пределах 115–190 мг/дл). В этом рандоминизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 429 пациентов были пролечены с применением общепринятых мероприятий (ступень 1 диеты AHA, American Heart Association) и либо флувастатина натрия в дозе 40 мг/сут, либо плацебо. Чтобы обеспечить лечение пациентов, получавших плацебо, у которых исходный уровень холестерина ЛПНП составлял ≥160 мг/дл, всем пациентам, участвовавшим в исследовании и имевшим исходный уровень холестерина ЛПНП ≥160 мг/дл, после 12-й недели назначали адъювантную терапию колестирамином. Этот исходный уровень отмечался у 25% пациентов в исследованной популяции. Коронарная ангиограмма оценивалась в начале исследования и через 2,5 года у 340 (79%) пациентов.

Флувастатин натрия значительно замедлял прогрессирование коронарного атеросклероза. По сравнению с плацебо, флувастатин натрия значительно снижал прогрессирование повреждений, которые оценивались по изменению минимального диаметра просвета, процента стенозирования сосуда и образованию новых повреждений (13% общего числа пациентов, получавших флувастатин натрия, по сравнению с 22% в группе плацебо). Кроме того, значительные различия в пользу флувастатина натрия обнаружены у всех пациентов, получавших флувастатин натрия и плацебо, при распределении их по трем следующим категориям: определенный прогресс, определенный регресс, прогресс/регресс или без изменений. Лечебный эффект по данным ангиографии (изменение минимального диаметра просвета) не зависел от пола пациента и был стойким в интервале всех значений исходного уровня холестерина ЛПНП.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений

Эффективность и безопасность применения флувастатина натрия для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений (внезапная кардиальная смерть, инфаркт миокарда, реваскуляризация) оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у больных ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики  (n=1677). Флувастатин натрия достоверно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений на 22% (p=0,013, 181 пациент из 844 пациентов, получавших 40 мг препарата 2 раза в сутки в течение 4 лет) по сравнению с плацебо.

Влияние на эндокринную функцию. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы нарушают синтез холестерина и понижают уровень циркулирующего холестерина и поэтому теоретически могут снижать продукцию стероидных гормонов надпочечниками и гонадами.

Флувастатин не влияет на нестимулированный уровень кортизола и метаболизм в щитовидной железе, определяемый по уровню тиреотропного гормона. У леченных пациентов отмечено небольшое уменьшение общего тестостерона, однако соответствующего увеличения ЛГ не происходит, что свидетельствует об отсутствии прямого влияния на продукцию тестостерона. Не обнаружено влияния на уровень ФСГ у мужчин. Поскольку в проведенных по настоящее время исследованиях участвовало ограниченное число пациенток в пременопаузе, нет возможности сделать заключение о влиянии флувастатина на уровень женских половых гормонов.

Два клинических исследования у пациентов, получавших флувастатин в дозах до 80 мг/сут в течение 24–28 нед, показали, что лечение не влияет на ответную реакцию надпочечников на АКТГ. В одном клиническом исследовании оценивали эффект флувастатина в дозах до 80 мг/сут в течение 28 нед на ответ гонад в отношении стимулирования ХГ. Хотя средний общий тестостероновый ответ был значительно снижен (p<0,05) относительно исходного уровня в группе, принимавшей 80 мг, это снижение не было существенным по сравнению с изменениями, наблюдавшимися в группах, принимавших 40 мг флувастатина или плацебо.

Пациенты, получающие флувастатин натрия, у которых во время лечения развилась клинически значимая эндокринная дисфункция, должны находиться под соответствующим наблюдением. Требуется соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или других гипохолестеринемических средств пациентам, получающим другие препараты (например кетоконазол, спиронолактон или циметидин), способные снижать уровень эндогенных стероидных гормонов.

Токсическое действие на ЦНС. Влияние на ЦНС, проявляющееся случаями пониженной активности, атаксии, потери выпрямительных рефлексов и птоза, наблюдалось в следующих экспериментах на животных: восемнадцатимесячное изучение канцерогенности у мышей в дозе 50 мг/кг/сут, шестимесячное изучение у собак в дозе 36 мг/кг/сут, шестимесячное изучение у хомячков в дозе 40 мг/кг/сут и краткосрочные высокодозовые исследования у крыс и хомячков (50 мг/кг), кроликов (300 мг/кг) и мышей (1500 мг/кг). Токсическое действие на ЦНС в высокодозовых исследованиях характеризовалось (у мышей) заметной вакуолизацией вентральных столбов спинного мозга в дозе 5000 мг/кг и (у крыс) отеком с разделением миелинизированных волокон вентральных спинальных трактов спинного мозга и седалищного нерва в дозе 1500 мг/кг. Токсическое действие на ЦНС в виде периаксональной вакуолизации наблюдалось в костном мозге собаки, умершей после лечения в течение 5 нед в дозе 48 мг/кг/сут; это явление отсутствовало у других собак, когда дозу уменьшили до 36 мг/кг/сут. При лечении собак другими представителями ЛС этого класса наблюдались повреждения сосудов ЦНС, выражавшиеся в периваскулярных геморрагиях, отеках и мононуклеарной инфильтрации периваскулярных пространств. Не обнаружено повреждений ЦНС при длительном (до 2 лет) лечении флувастатином мышей (при дозах до 350 мг/кг/сут), крыс (до 24 мг/кг/сут) или собак (до 16 мг/кг/сут).

У собак после лечения в течение 2 лет в дозах 1, 8 и 16 мг/кг/сут наблюдались изменения хрусталика глаза.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Было проведено одно двухгодичное исследование на крысах при дозах 6, 9 и 18–24 (постепенное повышение после первого года) мг/кг/сут. Эти дозы обеспечивали плазменный уровень препарата, примерно в 9, 13 и 26–35 раз превосходящий таковой у человека после приема пероральной дозы 40 мг. Редкие случаи сквамозных папиллом в кардиальном отделе желудка и один случай карциномы кардиального отдела желудка при дозе 24 мг/кг/сут объяснялись скорее продолжительной гиперплазией, вызванной прямым контактом с флувастатином натрия, чем системным действием препарата. Кроме того, у самцов крыс при дозе 18–24 мг/кг/сут были зарегистрированы случаи фолликулярно-клеточной аденомы и карциномы щитовидной железы. Увеличение числа фолликулярных новообразований у самцов крыс при приеме флувастатина натрия согласуется с данными исследований других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. В отличие от других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы не наблюдались случаи аденомы или карциномы печени.

Изучение канцерогенности, проведенное на мышах при дозах 0,3; 15 и 30 мг/кг/сут, так же как и исследование на крысах, показало статистически достоверное увеличение числа случаев сквамозно-клеточных папиллом в кардиальном отделе желудка у самцов и самок при дозе 30 мг/кг/сут и у самок при дозе 15 мг/кг/сут. Эти дозы обеспечивали плазменный уровень препарата примерно в 0,05; 2 и 7 раз больше, чем таковой у человека после приема пероральной дозы 40 мг.

Не проявлял мутагенных свойств in vitro с или без метаболической активации клеток печени крыс в следующих экспериментах: микробные мутагенные тесты с применением мутантных штаммов Salmonella typhimurium или Escherichia coli, тест на злокачественную трансформацию в клетках BALB/3T3, тест внепланового синтеза ДНК в первичных гепатоцитах крыс, тест выявления хромосомных аберраций на клетках китайского хомячка (V79) и тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой (ГГФРТ) на клетках китайского хомячка (V79/ГГФРТ). Кроме того, ни у крыс, ни у мышей не было свидетельств мутагенности в экспериментах in vivo по данным микроядерного теста.

В исследовании на крысах при дозах 0,6; 2 и 6 мг/кг/сут у самок и 2, 10 и 20 мг/кг/сут у самцов флувастатин натрия не влиял на фертильность и репродуктивность.

Семенные пузырьки и яички были маленькими у хомячков, леченных флувастатином в течение 3 мес в дозе 20 мг/кг/сут (что приблизительно в 3 раза больше суточной дозы 40 мг у человека, в пересчете на площадь поверхности тела в мг/м²). Отмечались тубулярная дегенерация и асперматогенез в яичках, а также воспаление семенных пузырьков. Воспаление семенных пузырьков и отек яичек отмечались также у крыс, получавших флувастатин в дозе 18 мг/кг/сут в течение 2 лет (приблизительно в 4 раза больше, чем C_max, достигаемая при суточной дозе 40 мг у человека).

Фармакокинетика

При приеме внутрь в форме капсул флувастатин быстро и полностью абсорбируется, C_max достигается в течение менее 1 ч. При приеме в дозе 10 мг абсолютная биодоступность составляет 24% (варьирует от 9 до 50%). Одновременный прием с пищей снижает скорость, но не степень абсорбции. В стадии равновесия прием флувастатина одновременно с ужином приводит к двукратному уменьшению C_max и более чем двукратному увеличению T_max по сравнению с приемом препарата через 4 ч после ужина. Не наблюдалось значительных различий в степени абсорбции или липидоснижающем эффекте при этих двух способах применения флувастатина. После однократного или многократного приема в дозах выше 20 мг наблюдается эффект насыщения «первого прохождения» через печень, что приводит к более высокому, чем ожидаемый, уровню плазменной концентрации флувастатина.

Флувастатин имеет два оптических энантиомера (активную 3R,5S- и неактивную 3S,5R-формы). В исследованиях in vivo показано, что при «первом прохождении» происходит стереоселективное связывание активной формы в печени, что проявляется различием в значениях C_max этих двух энантиомеров (соотношение C_max активной и неактивной форм составляет около 0,7). После достижения C_max соотношение активной и неактивной форм приближается к единице, и они исчезают из плазмы с одинаковым T_1/2. После в/в введения, при котором не наблюдается эффект «первого прохождения» через печень, соотношение энантиомеров в плазме было подобным на протяжении всего периода присутствия их в организме.

При приеме внутрь флувастатина в форме таблеток ретард в дозе 80 мг натощак, сразу после или через 2,5 ч после приема пищи с невысоким содержанием жиров, C_max достигалась в течение 3 ч. Значение относительной биодоступности флувастатина в форме таблеток ретард составляет приблизительно 29% (варьирует от 9 до 66%) по сравнению с биодоступностью флувастатина в форме капсул при приеме натощак. Прием пищи с высоким содержанием жиров задерживает всасывание флувастатина из таблеток ретард и увеличивает его биодоступность приблизительно на 50%. После начала абсорбции концентрация флувастатина быстро возрастает. После приема жирной пищи С_max флувастатина в форме таблеток ретард намного меньше по сравнению с приемом флувастатина в форме капсул в дозе 40 мг (1 или 2 раза в день). Вариабельность значений С_max и AUC флувастатина в форме таблеток ретард высокая, особенно после приема жирной пищи. При приеме этой формы наблюдаются множественные пики плазменной концентрации флувастатина.

Связывание с белками плазмы — 98%. Средний объем распределения — около 0,35 л/кг. В терапевтических концентрациях на связывание флувастатина с белками плазмы не влияют варфарин, салициловая кислота и глибурид.

Метаболизируется в печени, в основном гидроксилированием индольного кольца в положениях 5 и 6. Также подвергается N-дезалкилированию и бета-окислению боковой цепочки. Гидроксиметаболиты обладают некоторой фармакологической активностью, но не циркулируют в крови. Оба энантиомера флувастатина метаболизируются сходным образом.

В исследованиях in vitro показано, что флувастатин окисляется в основном системой изофермента 2С9 (75%), а также системами изоферментов 2С8 (приблизительно 5%) и 3А4 (приблизительно 20%).

Выводится преимущественно с фекалиями в виде метаболитов — около 90%, в неизмененном виде — менее 2%, почками — около 5%. После приема однократной дозы радиомеченного флувастатина клиренс составил 0,8 л/ч/кг. При многократном приеме радиомеченного соединения кумуляции флувастатина не происходило, однако общая радиоактивность возрастала в 2,3 раза.

Значения плазменных концентраций в стабильном состоянии не свидетельствуют о кумуляции флувастатина при приеме его в форме капсул немедленного высвобождения в дозе до 80 мг/сут, доказательством чего является также низкое (менее 3 ч) значение  T_1/2бета (элиминации). Однако в условиях максимальной скорости абсорбции (например натощак) системное воздействие флувастатина при однократном приеме в дозе 20 или 40 мг (в капсулах) увеличивается на 33–53%. Системное воздействие флувастатина при приеме его в течение 7 дней в суточной дозе 80 мг (в таблетках ретард) увеличивается на 20–30% по сравнению с однократным приемом той же дозы. Терминальный Т_1/2 флувастатина при приеме таблеток составил около 9 ч, что является следствием пролонгированного высвобождения.

Фармакокинетика в специальных популяциях

Почечная недостаточность. Почечная экскреция флувастатина у человека незначительна (<6%).

Печеночная недостаточность. Флувастатин подвергается значительному метаболизму при «первом прохождении» через печень и выводится главным образом через желчные пути, поэтому существует вероятность кумуляции препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

У пациентов с печеночной недостаточностью AUC и С_max флувастатина увеличивались приблизительно в 2,5 раза. Это происходило в результате снижения пресистемного метаболизма флувастатина из-за дисфункции печени. Соотношение энантиомеров флувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью было сравнимо с таковым у здоровых пациентов.

Возраст. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что плазменные концентрации флувастатина натрия в общей популяции пациентов не являются функцией возраста. Пожилые пациенты (в возрасте ≥65 лет) демонстрировали больший ответ на лечение в отношении холестерина ЛПНП, общего холестерина и соотношения ЛПНП/ЛПВП, чем пациенты в возрасте менее 65 лет.

Пол. У женщин при приеме капсул концентрация флувастатина была несколько выше (статистически незначимо), чем у мужчин. Это в большей степени связано с различиями в массе тела, поскольку регулирование массы тела нивелировало эти различия. При приеме таблеток ретард биодоступность флувастатина у женщин увеличивалась на 67% (при приеме натощак) и 77% (при приеме жирной пищи) по сравнению с мужчинами.

Детский возраст. В настоящее время нет данных по фармакокинетике флувастатина у детей.

Противопоказано при беременности. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 мг/кг/сут. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 мг/кг, которая была токсической для самки-матери.

Исследование, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 и 24 мг/кг/сут, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. Кроме того, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 и 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 или 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 дней после родов.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, терапию необходимо прекратить, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

Категория действия на плод по FDA — X.

Противопоказано при кормлении грудью (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

Флувастатин (в виде натриевой соли) — гигроскопичный порошок от белого до слабо-желтого цвета, растворимый в воде, этаноле и метаноле. Молекулярная масса 433,46.

По данным Physicians Desk Reference (2009), флувастатин натрия показан взрослым (старше 18 лет):

- для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

- для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).

- для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;

детям и подросткам:

- в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (в т.ч. ранняя ИБС у родственников);

Противопоказано при беременности. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 мг/кг/сут. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 мг/кг, которая была токсической для самки-матери.

Исследование, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 и 24 мг/кг/сут, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. Кроме того, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 и 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 или 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 дней после родов.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, терапию необходимо прекратить, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

Категория действия на плод по FDA — X.

Противопоказано при кормлении грудью (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

Возраст до 10 лет (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

Гиперчувствительность, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, беременность, грудное вскармливание.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) пациентов, получавших флувастатин натрия в виде капсул, прервали лечение из-за побочных эффектов (продолжительность лечения — от 1 до 36 мес и более, среднее значение — 16 мес). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) пациентов, получавших плацебо. Интенсивность побочных действий была от слабой до умеренной.

В контролируемых клинических исследованиях 3,9% (36/912) пациентов, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 мг, прервали лечение из-за побочных эффектов (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (капсулы, таблетки ретард), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

Таблица

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

Побочное действие	Флувастатин капсулы* (N=2326),%	Плацебо (N=960), %	Флувастатин таблетки ретард** (N=912), %
Скелетно-мышечная система
Миалгия	5,0	4,5	3,8
Артрит	2,1	2,0	1,3
Артропатия	NA	NA	3,2
Респираторная система
Синусит	2,6	1,9	3,5
Бронхит	1,8	1,0	2,6
Желудочно-кишечная система
Диспепсия	7,9	3,2	3,5
Диарея	4,9	4,2	3,3
Абдоминальная боль	4,9	3,8	3,7
Тошнота	3,2	2,0	2,5
Метеоризм	2,6	2,5	1,4
ЦНС
Головокружение	2,2	2,5	1,9
Психические нарушения
Инсомния	2,7	1,4	0,8
Мочеполовая система
Инфекция мочевого тракта	1,6	1,1	2,7
Прочие
Головная боль	8,9	7,8	4,7
Гриппоподобные симптомы	5,1	5,7	7,1
Травма	5,1	4,8	4,2
Усталость	2,7	2,3	1,6
Аллергия	2,3	2,2	1,0

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 и 40 мг ежедневно или 40 мг два раза в день)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 мг

NA - данные отсутствуют

Ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. Не все перечисленные ниже эффекты обязательно связаны с терапией флувастатином натрия.

Скелетно-мышечные: мышечные судороги, миалгия, миопатия, рабдомиолиз, артралгия.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, паралич лицевого нерва), тремор, головокружение, вертиго, потеря памяти, парестезия, периферическая невропатия, периферический паралич, психические нарушения, тревога, инсомния, депрессия.

Реакции гиперчувствительности: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: анафилаксия, ангионевротический отек, волчаночно-подобный синдром; ревматическая полимиалгия, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение скорости оседания эритроцитов, эозинофилия, артрит, артралгия, крапивница, астения, фоточувствительность, лихорадка, озноб, прилив крови, недомогание, одышка, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона).

Желудочно-кишечные: панкреатит, гепатит (включая хронический активный гепатит), холестатическая желтуха, жировые изменения в печени и редко — цирроз, фульминантный некроз печени, гепатома; анорексия, рвота.

Дерматологические: алопеция, прурит. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, изменение цвета, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

Репродуктивные: гинекомастия, потеря либидо, эректильная дисфункция.

Офтальмологические: прогрессирование катаракты (помутнение хрусталика), офтальмоплегия.

Отклонения лабораторных показателей: повышение уровня трансаминаз, ЩФ, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; нарушения функции щитовидной железы.

Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грипп и инфекция.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (см. также «Меры предосторожности»).

В исследованиях in vitro показано, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

В исследованиях in vivo показано, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% и C_max на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.

Флувастатин (20 мг/сут) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 раза, C_max — в 1,3 раза по сравнению с контролем.

В перекрестном исследовании с участием 18 пациентов, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его C_max на 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

Эритромицин (однократная доза 500 мг) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 мг/сут).

Совместное применение флувастатина (40 мг) и итраконазола (100 мг/сут в течение 4 дней) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 мг 2 раза в сутки) или гемфиброзила (600 мг 2 раза в сутки) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) повышает C_max флувастатина (40 мг) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_max фенитоина на 5% и AUC на 20%. Пациенты, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 мг) повышает C_max и AUC диклофенака на 60 и 25% соответственно.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 мг/сут) и толбутамида (1 г) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N=32), назначение флувастатина (40 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней) вызывало повышение C_max, AUC и T_1/2 глибенкламида на 50, 69 и 121% соответственно. Глибенкламид (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_max и AUC флувастатина на 44 и 51% соответственно. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. Однако пациенты, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 мг 2 раза в сутки.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_max (43, 70 и 50% соответственно) и AUC (24–33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_max (59%) и AUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах in vitro по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 мг) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 мг/сут в течение 8 дней), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Поэтому у пациентов, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

Внутрь.

Перед началом лечения, через 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, гемфиброзилом, эритромицином или никотиновой кислотой. В клинических исследованиях у 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 мг (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

ЛД₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 мг (в форме капсул), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 мг за 2 нед. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (АСТ, АЛТ).

Лечение: симптоматическое, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. В настоящее время неизвестно, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

Терапию липидизменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 мг/дл (<4,5 ммоль/л) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 мг/дл (>4,5 ммоль/л) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 нед, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина неЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина неЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, по крайней мере, через 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.