Фоллитропин альфа + Лутропин альфа (Follitropin alfa + Lutropin alfa)

Фармакодинамика

Комбинированное ЛС, содержащее рекомбинантный ФСГ человека (фоллитропин альфа, р-ФСГч) и рекомбинантный ЛГ человека (лутропин альфа, р-ЛГч). Получают генно-инженерным методом на культуре клеток яичников китайского хомячка.

Основная роль ФСГ состоит в инициировании фолликулогенеза посредством воздействия на клетки гранулезы развивающегося фолликула, тогда как ЛГ играет важную роль в усилении выработки эстрадиола зрелым фолликулом, индуцирует созревание фолликула и овуляцию на пике своей активности. ЛГ поддерживает функционирование желтого тела и тем самым обеспечивает наступление и развитие беременности на ранних сроках.

В процессе развития фолликула ФСГ вместе с эстрадиолом индуцирует рецепторы ЛГ на мембране клеток гранулезы. Воздействие ЛГ на клетки теки обеспечивает выработку андрогенов для клеток гранулезы, где происходит трансформация андрогенов в эстрогены через систему ароматаз. Таким образом, при отсутствии ЛГ — ФСГ может индуцировать рост фолликула, но при этом синтез эстрадиола снижен. Без достаточного количества эстрадиола нарушаются условия для наступления беременности, а также секреция цервикальной слизи, рост эндометрия и созревание полноценного желтого тела в ответ на введение ХГ человека (ХГч).

В клинических исследованиях эффективность комбинации фоллитропина альфа и лутропина альфа была показана при гипогонадотропном гипогонадизме у женщин. При стимуляции развития фолликулов у женщин с ановуляцией с дефицитом ЛГ и ФСГ основным эффектом лутропина альфа является увеличение секреции эстрадиола фолликулами, рост которых, в свою очередь, стимулируется ФСГ.

Показано, что у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом и концентрацией ЛГ в сыворотке крови ниже 1,2 МЕ/л ежедневное применение комбинации лутропина альфа в дозе 75 ME и фоллитропина альфа в дозе 150 ME приводит к адекватному развитию фолликулов и увеличению синтеза эстрадиола, в то время как комбинация лутропина альфа 25 ME и фоллитропина альфа 150 ME не обеспечивает такого эффекта.

Хотя эффективность монотерапии р-ФСГч при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) доказана, опубликованные результаты клинических исследований свидетельствуют о преимуществах дополнительного назначения р-ЛГч у пациенток с недостаточной (субоптимальной) эффективностью монотерапии р-ФСГч. Добавление р-ЛГч предназначено для повышения чувствительности яичников к р-ФСГч, для стимуляции секреции эстрадиола преовуляторным фолликулом, вызывающей рост эндометрия, а также для обеспечения более поздней лютеинизации фолликулов, приводящей к нормализации уровня прогестерона в лютеиновой фазе.

Фармакокинетика

Фоллитропин альфа и лутропин альфа, вводимые в комбинации, сохраняют те же фармакокинетические характеристики, что и по отдельности.

Фоллитропин альфа

Абсорбция. При п/к введении абсолютная биодоступность составляет около 70%. После повторных инъекций наблюдается трехкратная кумуляция в крови по сравнению с однократной инъекцией. C_ss в крови достигается в течение 3–4 дней. Было показано также, что у женщин с подавленной секрецией эндогенных гонадотропинов фоллитропин альфа эффективно стимулирует развитие фолликулов и стероидогенез, несмотря на недоступно малый для количественного измерения уровень ЛГ.

Распределение. После в/в введения фоллитропин альфа распределяется во внеклеточных жидкостях, его начальный T_1/2 из организма составляет около 2 ч. Величина V_ss составляет 10 л.

Метаболизм. Рекомбинантный ФСГ метаболизируется как и эндогенный ФСГ. Особые исследования по метаболизму рекомбинантного ФСГ не проводили.

Выведение. Конечный T_1/2 фоллитропина альфа — около 24 ч. Общий клиренс — 0,6 л/ч. Одна восьмая введенной дозы фоллитропина альфа выводится почками.

Лутропин альфа

Абсорбция. После п/к введения лутропин альфа быстро распределяется в органах и тканях, абсолютная биодоступность составляет около 60%. Лутропин альфа демонстрирует линейный фармакокинетический профиль, что подтверждается прямой пропорциональной зависимостью AUC от вводимой дозы.

Распределение. После в/в введения лутропин альфа быстро распределяется с начальным T_1/2 около 1 ч. V_ss составляет от 10 до 14 л.

Выведение. Общий клиренс составляет около 2 л/ч. Менее 5% дозы выводится почками. Конечный T_1/2 — около 10–12 ч после в/в введения. После п/к введения конечный T_1/2 несколько удлиняется. Среднее время нахождения ЛС в организме — 6 ч.

Фармакокинетика лутропина альфа при однократном введении сравнима с таковой при многократном, степень кумуляции минимальна. При одновременном введении лутропина альфа с фоллитропином альфа фармакокинетическое взаимодействие не наблюдалось.

Противопоказано применение во время беременности и грудного вскармливания.

Стимуляция роста и созревания фолликулов у женщин с выраженным дефицитом ЛГ и ФСГ.

Субоптимальный ответ у пациенток при ранее проведенной контролируемой овариальной стимуляции, который характеризовался или небольшим количеством полученных преовуляторных фолликулов/ооцитов (менее 7), или использованием высоких доз ФСГ (3000 ME и более/на 1 цикл), или возрастом пациентки (35 лет и старше) как по отдельности, так и в сочетании, — при проведении программы вспомогательных репродуктивных технологий: экстракорпоральном оплодотворении, интрацитоплазматической инъекции сперматозоида, трансплантации гамет/зигот в маточные трубы.

Противопоказано применение во время беременности и грудного вскармливания.

Пациентки с порфирией либо ее наличием в семейном анамнезе, с тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе.

Гиперчувствительность; опухоли гипоталамуса и/или гипофиза; объемные новообразования или кисты яичников, не обусловленные синдромом поликистозных яичников; кровотечения из половых путей неясной этиологии; рак яичника, рак матки, рак молочной железы; клинически значимые нарушения функции печени и почек; первичная овариальная недостаточность; аномалии развития женских половых органов, несовместимые с беременностью; миома матки, несовместимая с беременностью; нелеченные заболевания щитовидной железы или надпочечников; беременность и период грудного вскармливания.

При применении комбинации фоллитропин альфа + лутропин альфа возможно развитие побочных эффектов, которые в зависимости от частоты возникновения подразделяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — сонливость.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто — кисты яичников; часто — синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) легкой степени тяжести (сопровождается болями внизу живота, тошнотой, рвотой, увеличением массы тела, увеличением яичников, в т.ч. за счет образования кист); часто — СГЯ средней степени тяжести (кроме болей внизу живота, тошноты, рвоты, увеличения массы тела и яичников, могут отмечаться одышка, олигурия, асцит, плевральный выпот, накопление жидкости в перикардиальной полости) (см. «Меры предосторожности»); часто — боль в области молочных желез, тазовая боль; нечасто — тяжелая форма СГЯ (может сопровождаться выраженными формами асцита, плевральным выпотом, накоплением жидкости в перикардиальной полости, олигоурией, острым респираторным дистресс-синдромом и ТЭЛА (очень редко) (см. «Меры предосторожности»); редко — перекрут кисты яичника (как осложнение СГЯ).

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, тошнота, рвота, диарея, боли в животе спастического характера, метеоризм.

Со стороны сердца и сосудов: очень редко — тромбоэмболия, как правило, связанная с тяжелой формой СГЯ.

Со стороны дыхательной системы: очень редко — ухудшение течения или обострение астмы у пациенток с бронхиальной астмой.

Со стороны иммунной системы: очень редко — системные аллергические реакции различной степени выраженности (покраснение кожи, крапивница, сыпь, отек лица, затруднение дыхания, генерализованный отек, анафилаксия, лихорадка, артралгия).

Местные реакции: очень часто — реакции различной степени выраженности в месте инъекции (боль, покраснение, кровоподтек, припухлость).

При применении фоллитропина альфа (р-ФСГч) возможны следующие нежелательные явления: редко — апоплексия яичника, внематочная беременность (у женщин, имеющих в анамнезе воспалительные заболевания маточных труб), многоплодная беременность.

Обо всех нежелательных явлениях, возникающих при применении ЛС, следует немедленно сообщить лечащему врачу.

О несовместимости комбинации фоллитропин альфа + лутропин альфа с другими ЛС не сообщалось. Не допускается смешивание с каким-либо другим ЛС в одном шприце, за исключением препарата фоллитропина альфа.

П/к.

Комбинация фоллитропин альфа + лутропин альфа содержит активные субстанции гонадотропинов, которые могут вызывать побочные реакции различной степени тяжести, поэтому она должна назначаться только врачом, имеющим соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Началу терапии должно предшествовать обследование бесплодной пары, в частности должны быть проведены обследования для исключения гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипофиза и гипоталамуса; непроходимости маточных труб, аномалий развития половых органов или миомы матки, препятствующих пролонгированию беременности.

Для проведения терапии гонадотропинами лечащий врач должен располагать необходимым оборудованием и достаточным временем для наблюдения за пациенткой.

Безопасность и эффективность применения требует регулярного мониторинга развития фолликулов с помощью УЗИ, и, по-возможности, контроля концентрации эстрадиола в сыворотке крови.

У пациенток с порфирией, а также при наличии порфирии у родственников во время терапии требуется проводить тщательный мониторинг. При ухудшении состояния или появлении первых признаков этого заболевания требуется прекращение введения ЛС.

При овариальной стимуляции повышается риск гиперстимуляции яичников ввиду возможности чрезмерного эстрогенного ответа и множественного развития фолликулов. Следует использовать минимальные эффективные дозы.

Известно о существовании индивидуальной вариабельности ответа при лечении р-ФСГч/р-ЛГч, в т.ч. недостаточного ответа у некоторых пациенток. В клинических исследованиях применение комбинации лутропина альфа и фоллитропина альфа приводило к увеличению чувствительности яичников к гонадотропинам. В случае необходимости увеличения дозы р-ФСГч ее рекомендуется повышать на 37,5–75 ME фоллитропина альфа каждые 7–14 дней.

Синдром гиперстимуляции яичников

СГЯ необходимо дифференцировать от неосложненного увеличения яичников. Клинические симптомы СГЯ могут проявляться с нарастающей выраженностью. Характерно значительное увеличение размеров яичников, высокая концентрация половых гормонов, увеличение сосудистой проницаемости, приводящей к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и реже — перикардиальной полостях.

Для легкой степени тяжести СГЯ характерны следующие симптомы: тазовая боль и гипертрофия яичников. Средняя степень тяжести СГЯ может дополнительно сопровождаться тошнотой, рвотой, асцитом или выраженной гипертрофией яичников выявленных при УЗИ. Как правило, СГЯ легкой и средней степени тяжести могут самопроизвольно исчезать с наступлением менструации.

Для СГЯ тяжелой степени наиболее характерны следующие симптомы: боль и чувство распирания в животе, выраженное увеличение размера яичников, повышение массы тела, одышка, олигурия, желудочно-кишечная симптоматика (тошнота, рвота, диарея); имеют место гиповолемия, гемоконцентрация, нарушение электролитного баланса, асцит, гемоперитонеум, плевральный выпот, острый респираторный дистресс-синдром, тромбоэмболические нарушения.

В очень редких случаях тяжелой степени СГЯ может осложниться перекрутом яичника, ТЭЛА, ишемическим инсультом или инфарктом миокарда. Если для индуцирования овуляции не назначался ХГч, то избыточный ответ яичников вызывает развитие существенной гиперстимуляции в редких случаях. Поэтому при чрезмерном ответе яичников на стимуляцию, ХГч не назначают, а пациенткам рекомендуют воздержаться от коитуса или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней.

СГЯ может быстро прогрессировать (от суток до нескольких дней) до тяжелого состояния, поэтому после введения ХГч необходимо наблюдение в течение как минимум двух недель. Для минимизации риска СГЯ и многоплодной беременности регулярно используют УЗИ и оценку концентрации эстрадиола в сыворотке крови. При ановуляции риск развития СГЯ увеличивается при концентрации эстрадиола >900 пг/мл (3300 пмоль/мл) и наличии более 3 фолликулов диаметром не менее 14 мм.

Строгое соблюдение рекомендованной дозировки комбинации фоллитропин альфа + лутропин альфа и фоллитропина альфа, а также тщательный мониторинг терапии минимизирует риск развития СГЯ и многоплодной беременности.

При наступлении беременности степень тяжести СГЯ может усугубиться, а его длительность — увеличиться. Наиболее часто СГЯ возникает после прекращения гормональной терапии и достигает своего максимума через 7–10 дней после этого. Как правило, СГЯ самопроизвольно исчезает с наступлением менструации.

При развитии тяжелой формы СГЯ терапия гонадотропинами, если она еще продолжается, должна быть прекращена. Пациентку следует госпитализировать и назначить специфическую для СГЯ терапию.

У пациенток с синдромом поликистозных яичников риск развития СГЯ выше.

Многоплодная беременность

Частота многоплодной беременности и родов при индукции овуляции выше по сравнению с естественным зачатием, наиболее частым вариантом при многоплодии является двойня. Для минимизации риска многоплодной беременности необходим тщательный мониторинг овариального ответа.

При ВРТ риск многоплодной беременности связан главным образом с количеством перенесенных эмбрионов, их жизнеспособностью и возрастом пациентки.

Невынашивание беременности

Частота невынашивания беременности после индукции овуляции и программ ВРТ выше, чем в популяции.

Эктопическая беременность

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе повышен риск внематочной беременности. Вероятность внематочной беременности после применения ВРТ составляет от 2 до 5% по сравнению с 1–1,5% в общей популяции.

Новообразования органов репродуктивной системы

Имеются сообщения о доброкачественных и злокачественных новообразованиях яичника и других репродуктивных органов у женщин после проведения многочисленных и разнообразных курсов лечения бесплодия. На сегодня связи между терапией гонадотропинами и повышенным риском новообразований при бесплодии установлено не было.

Врожденные аномалии развития

Частота врожденных аномалий развития плода после применения программ ВРТ может быть слегка выше, чем при естественной беременности и родах. Тем не менее неизвестно, связано ли это с факторами, обусловливающими бесплодие пары или же непосредственно с процедурами ВРТ.

Тромбоэмболические осложнения

У пациенток с недавно перенесенными или текущими тромбоэмболическими заболеваниями, а также при вероятном риске их возникновения применение гонадотропинов может увеличить этот риск или осложнить течение данных заболеваний. Для пациенток данной группы польза от терапии должна быть соотнесена с возможным риском. Следует отметить, что беременность сама по себе несет повышенный риск тромбоэмболических нарушений.

Пациентки должны быть осведомлены о вышеперечисленных рисках перед началом терапии. При непосредственном возникновении СГЯ или многоплодной беременности следует рассмотреть решение о прекращении терапии.

Необходимо информировать врача обо всех типах аллергических реакций, которые имеются у пациентки, а также обо всех ЛС, используемых до начала применения комбинации фоллитропин альфа + лутропин альфа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами. Исследований влияния на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами не проводилось.

Случаи передозировки неизвестны.

Возможно развитие СГЯ и других побочных реакций, описанных в разделах «Побочные действия» и «Меры предосторожности».