Фондапаринукс натрия* (Fondaparinux sodium)

Фармдействие. Синтетический ингибитор активированного фактора X (Ха), антитромботическая активность является результатом селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, усиливает (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Не инактивирует тромбин (активированный фактор IIа) и не обладает антиагрегационным действием в отношении тромбоцитов. В дозе 2,5 мг не влияет на результаты коагуляционных тестов (АЧТВ, активированное время свертывания, протромбиновое время, международное нормализованное отношение в плазме крови), на время кровотечения или фибринолитическую активность. Не вызывает перекрестных реакций с сывороткой больных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией.

Фармакокинетика. После п/к введения полностью и быстро всасывается (абсолютная биодоступность 100%). При однократном п/к введении 2,5 мг C_max — 0,34 мг/л, TC_max — 2 ч. TC_max 50% — 25 мин. В диапазоне доз 2–8 мг фармакокинетика — линейная. При однократном введении в сутки устойчивая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 дня при увеличении в 1,3 раза значений C_max и AUC. Объем распределения ограничен. In vitro фондапаринукс натрия в высокой степени и специфически связывается с белком антитромбин III, причем степень связывания зависит от концентрации вещества в плазме крови (98,6–97% в диапазоне концентраций 0,5–2 мг/л). Связь с др. белками плазмы, в т.ч. с тромбоцитарным фактором IV, незначительна. Проникает в молоко крыс (данные о проникновении в молоко корящей женщины отсутствуют). Окончательная оценка метаболизма фондапаринукса натрия не проведена, но образования активных метаболитов не обнаружено.T_1/2 — 17 ч, у пожилых — 21 ч. Выводится почками в неизмененном виде (64–77%). У пациентов старше 75 лет клиренс в 1,2–1,4 раза ниже, чем у пациентов в возрасте моложе 65 лет. При ХПН плазменный клиренс в 1,2–1,4 раза ниже у больных с незначительно выраженной почечной недостаточности (КК 50–80 мл/мин) и в 2 раза ниже при умеренно выраженной (КК 30–50 мл/мин). При тяжелой ХПН (КК менее 30 мл/мин) плазменный клиренс в 5 раз ниже, чем при нормальной функции почек. T_1/2 при умеренно выраженной почечной недостаточности — 29 ч и 72 ч — при тяжелой. Плазменный клиренс возрастает с массой тела (увеличение 9% на 10 кг). Фармакокинетические параметры не зависят от пола и расы.

Показания. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений при обширных ортопедических операциях на нижних конечностях (перелом тазобедренного сустава, в т.ч. при длительной профилактике в послеоперационном периоде, протезирование коленного или тазобедренного суставов). Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений при операциях на брюшной полости при наличии факторов риска таких осложнений. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений при высоком риске таких осложнений и необходимости длительного постельного режима в период острой фазы заболевания. Лечение острого тромбоза глубоких вен. Лечение острой тромбоэмболии легочной артерии. Лечение острого коронарного синдрома: нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST с целью профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии; инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с целью профилактики сердечно-сосудистой смерти, повторного инфаркта миокарда у пациентов, получающих тромболитическую терапию или первоначально не получавших реперфузионную терапию.

Противопоказания. Гиперчувствительность, активное клинически значимое кровотечение, острый бактериальный эндокардит, тяжелая ХПН (КК менее 30 мл/мин), состояния, связанные с опасностью кровотечения (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в ст. обострения, кровоизлияние в головной мозг, аневризма сосудов головного мозга, неконтролируемая артериальная гипертензия (увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния), расслаивающая аневризма аорты, диабетическая ретинопатия, повторные неврологические или офтальмологические операции, спинномозговая анестезия (опасность развития гематомы), угрожающий аборт, одновременный прием фибринолитиков, гепарина, гепариноидов или антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, гепарининдуцированная тромбоцитопения типа II (клинический опыт применения отсутствует).

С осторожностью. Повышенный риск развития кровотечения (врожденные или приобретенные нарушениях гемостаза, в т.ч. число тромбоцитов менее 50 тыс./мкл, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, масса тела менее 50 кг, тяжелая печеночная недостаточность, недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние, состояние после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге или офтальмологических операций, пожилой возраст, ХПН (КК 30–50 мл/мин), возраст до 18 лет, беременность, период лактации.

Дозирование. П/к (глубоко), 2,5 мг 1 раз в день после операции. Начальную дозу вводят через 6 ч после завершения операции, при условии полного гемостаза. Курс лечения — 5–9 дней.

Следует строго придерживаться времени первого введения препарата у больных старше 75 лет, и/или массой тела менее 50 кг, и/или с умеренно ограниченной функцией почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин).

Введение препарата проводят в положении больного «лежа». Местами введения являются попеременно левая и правая антеролатеральная и левая и правая постеролатеральная стенка живота. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырек воздуха из предварительного наполненного шприца перед инъекцией. Игла должна вводиться во всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцем; складку кожи не разжимают в течение всего введения.

Побочное действие. Часто — кровотечение, усталость или слабость. Менее часто — повышение температуры тела, тошнота, снижение АД. Реже — головокружение, головная боль, аллергические реакции; сукровичное отделяемое из послеоперационной раны, отек, кожная сыпь или зуд; диспепсия (в т.ч. запор, диарея), боли в животе, тромбоцитопения, повышение активности «печеночных» ферментов; раздражение кожи, боль, экхимоз/гематома и гиперемия в месте введения.

Передозировка. Симптомы: кровотечения.

Лечение: отмена препарата, хирургический гемостаз, восполнение кровопотери, переливание свежей плазмы, плазмаферез.

Взаимодействие. Пероральные антикоагулянты (варфарин), АСК, НПВП (пироксикам) и дигоксин не влияют на фармакокинетику препарата. Дезирудин, фибринолитики, антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, гепарин, гепариноиды или низкомолекулярные гепарины — риск развития кровотечения.

Если профилактическое лечение необходимо продолжить гепарином или низкомолекулярными гепаринами, первую инъекцию следует вводить через день после последнего введения препарата.

Если требуется поддерживающее лечение антагонистами витамина К, лечение препаратом должно продолжаться до достижения целевого значения международного нормализованного отношения.

Препарат не ингибирует ферменты группы цитохрома P450 in vitro, в силу чего не следует ожидать его взаимодействия с др. ЛС на этом уровне.

Особые указания. Эффективность и безопасность применения после 9 дней не установлены. При необходимости пролонгированного лечения антикоагулянтами больного следует перевести на препараты, для которых имеется опыт длительного применения.

Препарат предназначен только для п/к применения. Не вводить в/м.

АСК и др. НПВП, дипиридамол, сульфинпиразон, тиклопидин, клопидогрел и др. ЛС, снижающие агрегацию тромбоцитов следует применять с осторожностью. Если комбинированная терапия неизбежна, ее нужно проводить под строгим контролем свертывающей системы крови.

При применении препарата одновременно с проведением эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции нельзя исключить возможность появления эпидуральных или спинальных гематом, которые могут приводить к длительному или постоянному параличу. Это чрезвычайно редкие явления, однако их риск может несколько повышаться при послеоперационном использовании постоянных эпидуральных катетеров или одновременном введении др. ЛС, влияющих на гемостаз.

Пожилые пациенты более подвержены риску развития кровотечений, чем лица молодого возраста.

Пациенты с массой тела менее 50 кг более подвержены опасности развития кровотечений. Выведение фондапаринукса натрия снижается с массой тела.

Риск кровотечения увеличивается при КК менее 50 мл/мин.

В связи с дефицитом факторов свертывающей системы крови у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени повышается риск развития кровотечения.

Контроль числа тромбоцитов рекомендуется в начале и в конце лечения препаратом. Это особенно важно в тех случаях, когда предполагается проведение поддерживающего лечения гепарином или низкомолекулярными гепаринами.

Ввиду отсутствия испытаний на совместимость, препарат не следует смешивать с др. ЛС.

До применения раствор следует визуально контролировать на отсутствие взвешенных частиц и изменения цвета.

Клинического опыта применения препарата у беременных нет, а испытания на животных недостаточны в связи с ограниченностью длительности исследований.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.