Гадобеновая кислота* (Gadobenic acid)

Дигидро[(±)-4-карбокси- 5,8,11-трис(карбоксиметил-1-фенил-2-окса- 5,8,11-триазатридекан-13-оат- (5–)]гадолинат(2–)

Фармакологическое действие - контрастное, диагностическое.

Фармакодинамика

МРТ печени. Гадобеновая кислота позволяет выявлять поражения, которые не визуализируются методом МРТ до введения контрастного вещества у пациентов с установленным или предполагаемым печеночно-клеточным раком или метастатическими поражениями печени. Сокращает время продольной (Т₁) и в меньшей степени поперечной (T₂) релаксации протонов воды в тканях.

Релаксирующая способность (r) гадобеновой кислоты в водных растворах составляет: r₁ = 4,39 и r₂ = 5,56 ммоль^-1c^-1 при 20 МГц.

При переходе из водного раствора в растворы, содержащие сывороточные белки, происходит значительное повышение релаксирующей способности гадобеновой кислоты, при этом показатели r₁ и r₂ в плазме крови человека составляли 9,7 и 12,5 ммоль^-1c^-1 соответственно.

В печени гадобеновая кислота обеспечивает стойкое и длительное увеличение интенсивности сигнала нормальной паренхимы при получении Т₁-взвешенных изображений. Увеличение интенсивности сигнала сохраняется на высоком уровне в течение как минимум 2 ч после введения в дозе 0,05 и 0,1 ммоль/кг. Различия в контрастировании очаговых поражений печени и нормальной паренхимы на Т₁-взвешенных динамических изображениях становятся заметными почти сразу после болюсного введения (в течение 2–3 мин). Контрастность имеет тенденцию к последующему снижению, что обусловлено неспецифическим снижением контрастирования поражений печени, однако считается, что продолжающееся вымывание гадобеновой кислоты из очагов поражения и сохраняющаяся интенсивность сигнала нормальной паренхимы может способствовать лучшему выявлению поражений и снижению порога обнаружения очагов поражения в период между 40 и 120 мин после введения.

Результаты II и III фазы клинических исследований с участием пациентов с раком печени показали, что средние чувствительность и специфичность МРТ составляют соответственно 95 и 80%.

МРТ головного и спинного мозга. Гадобеновая кислота усиливает контрастность здоровых тканей, в которых отсутствуют нарушения гистогематического барьера; опухолей, расположенных вне мозга, и областей ЦНС с повреждениями ГЭБ. Повышает уровень контрастирования патологических образований, соотношение сигнал-шум и соотношение патологический очаг-здоровые ткани, а также визуализацию патологических образований ЦНС (р<001) при использовании томографа с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл.

МРТ-ангиография. Гадобеновая кислота повышает качество изображений за счет повышения соотношения сигнал-шум крови в результате сокращения Т₁ крови, уменьшает количество артефактов, связанных с движением, за счет сокращения времени проведения исследования, а также устраняет артефакты потока.

MPT молочных желез. Гадобеновая кислота усиливает разницу контрастности опухоли и нормальной ткани молочной железы, повышая вероятность обнаружения опухоли.

Формакокинетика

Взрослые. Воспроизведение фармакокинетики у человека описано с помощью модели биэкспоненциального распада. Кажущиеся периоды полураспределения и полувыведения находятся в пределах 0,085–0,117 и 1,17–1,68 соответственно. Кажущийся объем распределения в пределах 0,17–0,248 л/кг массы тела указывает на то, что гадобеновая кислота распределяется в плазме и во внеклеточном пространстве.

Ион гадобеновой кислоты быстро выводится из организма главным образом почками и в меньшем количестве — с желчью. Общий клиренс из плазмы, находящийся в пределах 0,098–0,133 л/ч на 1 кг, и почечный клиренс, находящийся в пределах 0,082–0,104 л/ч на 1 кг, указывают на то, что гадобеновая кислота в основном выводится за счет клубочковой фильтрации. Показатели концентрации в плазме и AUC указывают на наличие статистически значимой линейной зависимости от введенной дозы. Ион гадобеновой кислоты выводится почками в неизмененном виде в количестве 78–94% от введенной дозы в течение 24 ч. От 2 до 4% дозы выделяется через кишечник.

Ион гадобеновой кислоты не проникает через ГЭБ и поэтому не накапливается в неизмененной ткани мозга и в зонах поражения с сохраненным ГЭБ. Однако нарушение проницаемости ГЭБ или повреждение сосудов создают условия для проникновения иона гадобеновой кислоты в зону поражения.

Фармакокинетика у отдельных категорий пациентов

Дети в возрасте от 2 лет с опухолями ЦНС. Введение гадобеновой кислоты детям в дозах, рассчитанных на 1 кг массы тела, демонстрирует аналогичный для взрослых профиль AUC и значение С_mах. Эти данные свидетельствуют об отсутствии необходимости снижения дозы у детей в возрасте от 2 лет.

Почечная недостаточность. При в/в введении разовой дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) у пациентов с ХПН при Cl креатинина от >30 до <60 мл/мин средний T_1/2 составляет примерно от 3 до 9 ч. Для пациентов с острой почечной недостаточностью (Cl креатинина от >10 до <30 мл/мин) средний T_1/2 составляет от 6,5 до 12,5 ч. Для сравнения, у здоровых людей средний T_1/2 составляет от 1 до 2 ч. Тем не менее, время полного выведения гадобеновой кислоты не связано с почечной недостаточностью. Также не замечено различий в степени тяжести и составе неблагоприятных реакций у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, и не наблюдалось влияния на нарушения почечной функции у пациентов, которым назначали гадобеновую кислоту.

Гемодиализ. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, требующей проведения гемодиализа, при в/в введении разовой дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг) средний T_1/2 составляет примерно 1 ч в процессе гемодиализа, в то время как без проведения гемодиализа он увеличивается до 18–66 ч.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушенной функцией печени при в/в введении разовой дозы гадобеновой кислоты (0,1 ммоль/кг) фармакокинетика препарата меняется незначительно по сравнению со здоровыми людьми.

Пол. Не обнаружено значимых различий в воздействии гадобеновой кислоты на людей различного пола.

Возраст. Скорость выведения гадобеновой кислоты из организма незначительно уменьшается с возрастом. Поскольку эти изменения находятся на границе нормы, не рекомендуется корректировать дозу для старшей возрастной группы пациентов.

Раса. Фармакокинетические различия, связанные с расой, в клинических исследованиях не изучались.

Категория действия на плод по FDA — C.

Данные клинических исследований применения гадобеновой кислоты у беременных отсутствуют. Поэтому не следует применять гадобеновую кислоту у беременных женщин, если только это не продиктовано очевидной клинической необходимостью.

Рекомендуется отказаться от грудного вскармливания в течение 24 ч после введения.

Комплекс гадолиния с лигандом BOPTA. В виде водорастворимой метилглюкаминовой соли применяется в качестве магнитно-резонансного контрастного средства.

МРТ печени с целью обнаружения очаговых поражений у пациентов с подозрением или с подтвержденным первичным раком печени (гепатоцеллюлярная карцинома) или метастатическим поражением печени; МРТ головного и спинного мозга для обнаружения очаговых поражений и получения дополнительной диагностической информации по сравнению с МРТ без контрастирования; магнитно-резонансная ангиография для обнаружения стено-окклюзионных поражений периферических артерий и ветвей брюшной аорты; МРТ молочных желез для обнаружения злокачественных новообразований у пациенток с подозрением на развитие злокачественных новообразований по данным маммографии или УЗИ молочных желез.

Категория действия на плод по FDA — C.

Данные клинических исследований применения гадобеновой кислоты у беременных отсутствуют. Поэтому не следует применять гадобеновую кислоту у беременных женщин, если только это не продиктовано очевидной клинической необходимостью.

Рекомендуется отказаться от грудного вскармливания в течение 24 ч после введения.

Почечная недостаточность средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин/1,73м²), пациенты с сердечно-сосудистыми и иными заболеваниями, связанными с риском развития аритмий или принимающие препараты, обладающие проаритмогенным действием.

Следует избегать введения препарата пациентам с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести в рамках печеночно-почечного синдрома, а также в пред- и послеоперационном периоде трансплантации печени, за исключением случаев, когда диагностическая информация имеет решающее значение и не может быть получена с помощью других методов.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, хелатным комплексам гадолиния, бензиловому спирту; возраст до 2 лет для исследований ЦНС (МРТ головного и спинного мозга), детский возраст до 18 лет (МРТ печени, магнитно-резонансная ангиография); тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²).

Взрослые

В исследованиях у 2637 пациентов обнаружены следующие нежелательные реакции, частота ни одной из которых не превышала 2%. Нежелательные реакции оценены по шкале: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000).

Инфекции и инвазии: нечасто — назофарингит.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, обморочные состояния, паросмия; редко — гиперестезия, тремор, повышение внутричерепного давления, гемиплегия.

Со стороны органов зрения: нечасто — конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: редко — звон в ушах.

Со стороны ССС: нечасто — тахикардия, фибрилляция предсердий, AV-блокада I степени, желудочковые экстрасистолы, синусовая брадикардия, повышение или снижение АД; редко — аритмия, ишемия миокарда, удлинение интервала PR.

Со стороны органов дыхания: нечасто — ринит; редко — одышка, ларингоспазм, застой крови в легких, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота; нечасто — сухость во рту, извращение вкуса, диарея, рвота, диспепсия, слюнотечение, боль в животе; редко — запор, недержание кала, панкреонекроз.

Со стороны кожных покровов: нечасто — зуд, сыпь, отек лица, крапивница, повышенная потливость.

Со стороны соединительной ткани и опорно-двигательного аппарата: нечасто — боль в спине и мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: редко — недержание мочи, императивные позывы к мочеиспусканию.

Общие реакции и осложнения в месте введения: часто — реакция в области инъекции, чувство жара; нечасто — астения, анемия, лихорадка, озноб, боль (в т.ч. в груди, в месте инъекции), кровоизлияние в области инъекции, экстравазация; редко — воспаление в области инъекции.

Изменения лабораторных показателей и результатов инструментальных исследований: нечасто — отклонение лабораторных показателей (гипохромная анемия, лейкоцитоз, лейкопения, базофилия, гипопротеинемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, альбуминурия, глюкозурия, гематурия, гиперлипидемия, гипербилирубинемия, повышение концентрации железа в сыворотке, повышение активности сывороточных трансамииаз, ЩФ, ЛДГ, а также повышение концентрации креатинина), изменения ЭКГ (блокада ножки пучка Гиса, полная AV-блокада, AV-блокада I степени, перевернутый зубец T, длительный интервал PR, длительный интервал QT, короткий интервал QT).

Возможны анафилактические реакции, в т.ч. развитие анафилактического шока.

Дети в возрасте от 2 лет

В клинических исследованиях наблюдали следующие побочные реакции: рвота (1,4%), гипертермия (0,9%) и усиленная потливость (0,9%). Частота и природа побочных реакций у детей были схожими с наблюдавшимися у взрослых пациентов.

Гадобеновую кислоту нельзя смешивать с другими ЛС в одном шприце. Особые предосторожности следует соблюдать у пациентов, которые получают такие ЛС, как цисплатин, антрациклины (доксорубицин, даунорубицин), винкристин, метотрексат, этопозид, тамоксифен, паклитаксел.

В/в.

В течение 15 мин после введения гадобеновой кислоты пациенты должны находиться под наблюдением, и оставаться в условиях стационара в течение 1 ч после введения.

Применение гадобеновой кислоты должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения магнитно-резонансных исследований, к которым относятся исключение использования ферромагнитных изделий, например кардиостимуляторов или аневризматических клипс.

Особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Применять гадобеновую кислоту следует только в клиниках, имеющих кардиореанимационные отделения.

В течение 7 ч после применения гадобеновой кислоты не следует проводить другие магнитно-резонансные исследования с контрастными веществами, содержащими хелатные комплексы гадолиния.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорости клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин/1,73 м²) применение гадобеновой кислоты возможно только после тщательной оценки потенциальной пользы и возможного риска от проведенного исследования и должно быть ограничено введением стандартной дозы (0,1 ммоль/кг для МРТ головного и спинного мозга или магнитно-резонансной ангиографии и не >0,05 ммоль/кг для МРТ печени). Повторное введение гадобеновой кислоты допускается не ранее чем через 7 дней.

У пациентов с острой или хронической тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30мл/мин/1,73м²) возможно развитие нефрогенного системного фиброза. Риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин/1,73м²) неизвестен, поэтому препарат у таких пациентов должен использоваться с осторожностью.

Для выведения препарата из организма непосредственно после его введения возможно использование гемодиализа. Неизвестно, является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.

Препарат следует вводить в/в с предосторожностями, чтобы избежать экстравазации. Если экстравазация произошла, все случаи развития местных реакций требуют наблюдения и лечения пациента.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов. На основании данных фармакокинетики и фармакодинамики, гадобеновая кислота не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 ч после введения препарата.

Случаев передозировки не зарегистрировано, поэтому симптомы передозировки неизвестны. Дозы до 0,4 ммоль/кг применялись у здоровых добровольцев без каких-либо серьезных побочных реакций. Применение в дозах, превышающих разрешенные, не рекомендуется.

Лечение передозировки должно быть направлено на поддержание жизненных функций организма и быстрое назначение симптоматической терапии. Препарат может выводиться из организма с помощью гемодиализа. Неизвестно, является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.