Гадоверсетамид* (Gadoversetamide)

Фармакодинамика

Парамагнитные свойства обуславливают контрастное усиление при выполнении МРТ. Введение гадоверсетамида вызывает усиление сигнала в областях нарушения функции ГЭБ, обусловленного патологическим процессом или внутричерепными или спинномозговыми образованиями, а также в областях очаговых поражений печени с аномальной васкуляризацией, что обеспечивает бóльшую информативность визуализации по сравнению с данными МРТ без контрастного усиления. Оптимальное контрастное усиление обычно наблюдается в течение первых минут после введения (зависит от типа патологического процесса/ткани). Контрастное усиление обычно сохраняется до 45 мин после введения гадоверсетамида.

Фармакокинетика

Быстро распределяется во внеклеточной жидкости, V_d эквивалентен объему внеклеточной жидкости. Период полураспределения — около 13 мин, не связывается с белками плазмы, не метаболизируется. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации в течение 24 ч. T_1/2 — 104 мин. Не проникает через интактный ГЭБ.

В период беременности применяют только в тех случаях, когда проведение контрастно усиленного исследования является крайне необходимым и нет возможности заменить его другими методами, и если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. В период лактации кормление грудью следует прекратить и возобновить не ранее чем через 72 ч после введения гадоверсетамида.

Адекватные и строго контролируемые исследования применения гадоверсетамида у беременных женщин не проведены. Применение при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

Радиоактивномеченый гадоверсетамид (¹⁵³Gd) экскретировался в молоко лактирующих крыс, получавших однократную в/в дозу 0,1 ммоль/кг. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание и возобновить его не ранее чем через 72 ч после введения гадоверсетамида.

Контрастное средство для МРТ.

МРТ головного и спинного мозга, печени.

Гадоверсетамид показан для выполнения контрастного усиления при МРТ головного и спинного мозга у пациентов с нарушениями ГЭБ или очагами аномальной васкуляризации головного мозга, спинного мозга и связанных с ними тканей/структур.

Гадоверсетамид показан для выполнения контрастного усиления при МРТ печени у пациентов с целью улучшения выявляемости очаговых поражений печени с аномальной васкуляризацией, у пациентов с подозреваемыми по данным компьютерной томографии изменениями паренхимы печени.

В период беременности применяют только в тех случаях, когда проведение контрастно усиленного исследования является крайне необходимым и нет возможности заменить его другими методами, и если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. В период лактации кормление грудью следует прекратить и возобновить не ранее чем через 72 ч после введения гадоверсетамида.

Адекватные и строго контролируемые исследования применения гадоверсетамида у беременных женщин не проведены. Применение при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

Радиоактивномеченый гадоверсетамид (¹⁵³Gd) экскретировался в молоко лактирующих крыс, получавших однократную в/в дозу 0,1 ммоль/кг. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание и возобновить его не ранее чем через 72 ч после введения гадоверсетамида.

Анемия, особенно серповидно-клеточная и гемолитическая; гемоглобинопатия; печеночная недостаточность; аллергические реакции в анамнезе; бронхиальная астма; тяжелая недостаточность кровообращения; эпилепсия; нарушение функции почек (СКФ 30–60 мл/мин).

Повышенная чувствительность к гадоверсетамиду, версетамиду; почечная недостаточность (СКФ менее 30 мл/мин); детский возраст (до 2 лет); а также пациентам, перенесшим или ожидающим трансплантацию печени.

Организм в целом: лихорадка, озноб.

Список побочных реакций, встречавшихся у ≥1% пациентов

Со стороны нервной системы: головная боль — 9,4%, головокружение — 3,7%, изменения вкуса и обоняния — 13,5%, астения — 1,5%, боль в спине — 1,2%, парестезии — 2,2%.

Со стороны ССС: вазодилатация — 6,4%.

Со стороны пищеварительной системы (7,6%): боль в животе — 1,8%, тошнота — 3,2%, диарея — 1,9%, диспепсия — 1,2%.

Местные реакции (локальная болезненность или ощущение распирания в месте введения) (26,4%).

Следующие побочные реакции были отмечены у <1% пациентов

Общие: лихорадка, гриппоподобный синдром, недомогание, ригидность шеи, боль в шее, боль в тазу, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: аллергический конъюнктивит, отек Квинке, мультиформная эритема, зуд, сыпь, крапивница; редко — анафилактический шок.

Со стороны ССС: аритмия, боль в груди, гипертензия, гипотензия, бледность, сердцебиение, обморок, тахикардия, вазоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, повышенный аппетит, запор, сухость во рту, затрудненное глотание, отрыжка, метеоризм, повышенное слюноотделение, жажда, рвота.

Со стороны опорно-двигательной системы: артралгия, судороги в ногах, боль в мышцах, миастения, спазм.

Со стороны нервной системы: тревожность, повышенная возбудимость, ощущение страха, сонливость, спутанность сознания, деперсонализация, дистония, галлюцинации, гипертонус, парестезия, тремор, ослабление зрения, диплопия, гиперакузия, изменение обоняния, звон в ушах.

Со стороны органов дыхания: кашель, одышка, изменение голоса, носовое кровотечение, кровохарканье, ларингоспазм, бронхоспазм, фарингит, синусит.

Со стороны мочеполовой системы: расстройство мочеиспускания, олигурия, частое мочеиспускание.

Лабораторные показатели: тромбоцитопения, повышение содержания креатинина в сыворотке крови, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия.

Местные реакции: гиперемия, отек или воспаление в месте инъекции, тромбофлебит в месте инъекции.

Отмечались единичные случаи нефрогенного системного фиброза при использовании препаратов гадолиния у пациентов с выраженным нарушением функции почек (СКФ менее 30 мл/мин).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

Неблагоприятные реакции, описанные в этом разделе, наблюдались в общей сложности у 1309 пациентов (24 здоровых добровольца и 1285 пациентов в клинических испытаниях). Пациенты были в возрасте от 12 до 85 лет (средний возраст 50 лет) и 680 пациентов (52%) — мужского пола. Этническое распределение: 84% — представители европеоидной расы, 9% — негроидной, 3% — азиатской, и 4% — других.

В целом у 460 больных (35%) была отмечена, по меньшей мере, одна негативная реакция. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее часто отмечаемые побочные реакции: дискомфорт, ассоциированный с инъекцией (26%), головная боль (9,4%), вазодилатация (6,4%), извращение вкуса (6,2%), головокружение (3,7%), тошнота (3,2%) и парестезия (2,2%).

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов при введении гадоверсетамида (N=1309)

Дискомфорт, ассоциированный с инъекцией — 26,4%, головная боль — 9,4%, вазодилатация — 6,4%, извращение вкуса — 6,2%, головокружение — 3,7%, тошнота — 3,2%, парестезия — 2,2%, диарея — 1,9%, боль в животе — 1,8%, астения — 1,5%, реакции в месте введения — 1,5%, ринит — 1,5%, диспепсия — 1,2%, боль в спине — 1,2%, боль — 1%.

Постмаркетинговый опыт

Поскольку сообщения поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования гадоверсетамида:

- нефрогенный системный фиброз;

- аллергические реакции, включая бронхоспазм и отек гортани/глотки;

- судороги.

Фармацевтически несовместим с другими ЛС.

В/в (болюсно) однократно.

В связи с возможностью развития анафилактического шока во время введения гадоверсетамида необходимо создать все условия для оказания реанимационных мероприятий.

Перед введением контрастного средства у пациентов следует узнать о наличии у них аллергического анамнеза, бронхиальной астмы, т.к. частота развития побочных реакций на контрастные средства у них выше и им для премедикации показано назначение антигистаминных средств и/или ГКС. Пациенты с бронхиальной астмой имеют повышенный риск возникновения бронхоспазма или реакций гиперчувствительности. Перед каждым применением контрастного средства необходимо получить точную информацию о пациенте, включая важные лабораторные данные (например содержание креатинина в сыворотке крови, ЭКГ, наличие беременности).

Перед исследованием у пациента следует устранить нарушения водно-элетролитного баланса и обеспечить достаточное поступление жидкости и электролитов.

При применении гадоверсетамида и некоторых других гадолинийсодержащих рентгеноконтрастных средств сообщалось о развитии нефрогенного системного фиброза (НСФ) у пациентов с острым или тяжелым хроническим нарушением функции почек (СКФ менее 30–60 мл/мин) или острой почечной недостаточностью любой степени тяжести, развившейся вследствие гепаторенального синдрома или в период после проведения трансплантации печени. У таких пациентов гадоверсетамид следует применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза, рассматривая возможность применения альтернативных методов визуализации.

Нефрогенный системный фиброз (НСФ). Контрастные средства на основе гадолиния увеличивают риск развития НСФ у пациентов с нарушением элиминации веществ. Необходимо избегать использования препаратов гадолиния у этих больных, за исключением случаев, когда диагностическая информация имеет важное значение и недоступна при использовании МРТ без усиления контрастом. Гадолиний-ассоциированный риск развития НФС оказывается самым высоким у пациентов с хроническим выраженным заболеванием почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²), а также у больных с острой почечной недостаточностью. Не следует назначать гадоверсетамид этим пациентам. Риск несколько ниже у пациентов с хроническим заболеванием почек умеренной степени (СКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 м²) и невелик у пациентов с хронической легкой формой заболевания почек (СКФ от 60 до 89 мл/мин/1,73 м²). НСФ может привести к фатальному исходу или тяжелой форме фиброза с вовлечением кожи, мышц и внутренних органов.

Следует выявлять больных с острой почечной недостаточностью и другими состояниями, которые могут снижать функцию почек. При острой почечной недостаточности быстро (в течение от нескольких часов до нескольких дней), и как правило обратимо, снижается функция почек, в большинстве случаев в хирургической практике, при тяжелой инфекции, травме или медикаментозной интоксикации. Уровень креатинина в сыворотке крови и расчетная СКФ не могут дать достоверную оценку функции почек в условиях острой почечной недостаточности. У пациентов с риском развития хронического заболевания почек (например возраст >60 лет, сахарный диабет или хроническая гипертензия) необходимо оценить СКФ с использованием лабораторных тестов.

Факторы, которые могут увеличить риск НСФ, включают повторные или превышающие рекомендуемые дозы препаратов гадолиния и степень нарушения функции почек во время экспозиции. Необходимо регистрировать конкретный препарат гадолиния и вводимую пациенту дозу. При введении гадоверсетамида не следует превышать рекомендуемую дозу и необходимо обеспечивать достаточный период времени для выведения лекарства из организма до любого повторного введения.

Острая почечная недостаточность. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности, потребовавшей диализа, при применении контрастных средств на основе гадолиния у пациентов с хроническим снижением функции почек. Риск острой почечной недостаточности может возрастать с увеличением дозы контрастного вещества; следует вводить самую низкую дозу, необходимую для адекватной визуализации.

Почечная недостаточность. Гадоверсетамид в однократной в/в дозе 0,1 ммоль/кг вводили 28 пациентам (17 мужчин и 11 женщин) с нарушением функции почек (среднее значение креатинина сыворотки — 2,4 мг/дл). У 16 пациентов имелась также патология со стороны ЦНС или печени. Было показано, что при нарушении функции почек элиминация гадоверсетамида была отсрочена. Средняя кумулятивная почечная экскреция гадоверсетамида через 72 ч составляла приблизительно 93,5% у пациентов с нарушением функции почек и 95,8% у пациентов с нормальной функцией почек. Вопрос корректировки дозы при почечной недостаточности не был изучен. Показано, что гадоверсетамид удаляется из организма с помощью гемодиализа.

Печеночная недостаточность. Гадоверсетамид в однократной в/в дозе 0,1 ммоль/кг вводили 4 пациентам (2 мужчин и 2 женщины). У пациентов с нарушением функции печени и нормальной функцией почек параметры плазменной кинетики были аналогичные таковым у здоровых людей.

Профили элиминации у пациентов без/с нарушением функции почек и печени (среднее±стандартное отклонение)

Представлены величины T_1/2 (в часах) у мужчин (N=52) и женщин (N=48)

Здоровые добровольцы: 1,73±0,31 (N=8) и 1,73±0,40 (N=4).

Нормальные пациенты: 1,9±0,5 (N=25) и 1,94±0,57 (N=31).

Нарушение функции почек: 8,74±5,14 (N=17) и 6,91±2,46 (N=11).

Нарушение функции печени: 2,09±0,03 (N=2) и 2,35±1,09 (N=2).

Отсутствие контрастного усиления не является однозначным свидетельством отсутствия патологии, т.к. некоторые виды новообразований или неконтрастные бляшки при атеросклерозе не визуализируются. Наличие или отсутствие контрастного усиления может быть использовано для дифференциального диагноза.

Каждый флакон или одноразовый шприц рассчитан на введение препарата одному пациенту. Неиспользованные остатки препарата должны быть уничтожены. При введении других препаратов необходимо использовать отдельные шприц и иглу.

Не рекомендуется проводить предварительное тестирование индивидуальной чувствительности с использованием малых доз ввиду риска возникновения тяжелых реакций гиперчувствительности.

Пациентам, испытывающим страх ожидания перед процедурой, необходима премедикация седативными средствами.

Гадоверсетамид искажает результаты измерения концентрации кальция и сывороточного железа в крови при использовании некоторых колориметрических методик, обычно применяющихся в лечебных учреждениях. Не рекомендуется использовать эти методы в течение 12–24 ч после введения гадоверсетамида. Если подобные исследования необходимы, следует использовать другие методики анализа.

Влияние на лабораторные измерения. Отмечалось влияние гадоверсетамида на результаты измерения сывороточного железа, меди и цинка. Гадоверсетамид вызывает помехи при измерении уровня кальция в сыворотке крови с использованием колориметрического метода с комплексоном орто-крезолфталеином. В присутствии гадоверсетамида определяется ошибочно низкое значение кальция в сыворотке. Величина этого отклонения пропорциональна концентрации гадоверсетамида в крови, и точные значения могут быть получены приблизительно через 90 мин после инъекции. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс гадоверсетамида снижается и влияние на определение кальция пролонгируется при этом методе измерения. Гадоверсетамид не влияет на результаты определения сывороточного кальция при применении колориметрического метода с использованием красителя Арсеназо III, а также на результаты, полученные с использованием метода масс-спектроскопии с индуктивно связанной плазмой.

При изменении окраски раствора или наличии крупных частиц препарат нельзя использовать.

Управление транспортным средством. Влияние гадоверсетамида на скорость психомоторных реакций и способность к концентрации внимания, необходимые для вождения транспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, не изучено.

Симптомы: усиление проявлений описанных побочных эффектов (кроме аллергических реакций).

Лечение: симптоматическое. Удаляется из организма с помощью гемодиализа.