Гексиламинолевулинат (Hexylaminolevulinate)

Фармакодинамика

Исследования in vitro показали значительное повышение интенсивности флуоресценции порфиринов, аккумулированных в раковой ткани уротелия, после воздействия гексиламинолевулинатом. У людей при использовании гексиламинолевулината наблюдалась более высокая степень аккумулирования порфиринов в пораженных тканях уротелия мочевого пузыря, чем в здоровых тканях.

Цистоскопия в синем свете позволяет выявить значительно большее число опухолевых очагов, в т.ч. карциному in situ и очагов папиллярного рака в мочевом пузыре по сравнению со стандартной цистоскопией в белом свете. Частота определения карциномы in situ с помощью стандартной цистоскопии в белом свете составила 49,5%, а для цистоскопии в синем свете этот показатель был 95%. Эффективность определения папиллярных опухолей варьировалась в диапазоне 85,4–94,3% для цистоскопии в белом свете и в диапазоне 90,6–100% для цистоскопии в синем свете.

После внутрипузырного введения гексиламинолевулината наблюдается увеличение содержания порфиринов в клетках пораженных тканей стенки мочевого пузыря. Внутриклеточные порфирины (включая протопорфирин PpIX) являются светочувствительными флюоресцирующими соединениями, которые испускают красное свечение под воздействием синего света. В результате предраковые и раковые поражения уротелия будут светиться красным светом на синем фоне. На воспаленных участках можно наблюдать ложную флуоресценцию.

Фармакокинетика

Исследования in vivo на крысах после внутрипузырного введения показали высокие концентрации гексиламинолевулината в стенке мочевого пузыря.

После внутрипузырного введения здоровым добровольцам гексиламинолевулината, имеющего радиоактивную метку ¹⁴С, системная биодоступность составила порядка 5–10%; имела место двухфазная элиминация с первичным T_1/2 39 мин и конечным T_1/2 76 ч. Анализ крови показал отсутствие связывания гексиламинолевулината с эритроцитами. Исследования in vitro показали, что гексиламинолевулинат подвергается быстрому метаболизму.

Для гексиламинолевулината отсутствуют клинические данные о применении при беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных не проводились.

Гексиламинолевулинат не применяется у беременных женщин. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при необходимости применения препарата в этот период.

Диагностическое средство для выявления рака мочевого пузыря.

Гексиламинолевулинат предназначен только для диагностических целей — для выявления рака мочевого пузыря, в т.ч. карциномы in situ, у пациентов с установленным раком мочевого пузыря или при наличии высокой степени подозрения на возможность его возникновения на основании результатов скрининговой цистоскопии или положительного цитологического анализа мочи. Флуоресцентную цистоскопию в синем свете следует использовать в дополнение к стандартной цистоскопии в белом свете, как ориентир для взятия биопсий.

Для гексиламинолевулината отсутствуют клинические данные о применении при беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных не проводились.

Гексиламинолевулинат не применяется у беременных женщин. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при необходимости применения препарата в этот период.

Повторное использование гексиламинолевулината во время контрольных визитов пациентов с раком мочевого пузыря следует осуществлять с осторожностью, поскольку такие исследования не проводились.

Гексиламинолевулинат не следует применять при высоком риске воспаления мочевого пузыря, например после БЦЖ-терапии (BCG — бацилла Кальметта-Герена), а также при средней или тяжелой форме лейкоцитурии.

Повышенная чувствительность к гексиламинолевулинату, порфирия, назначение женщинам репродуктивного возраста, детский возраст до 18 лет.

Большинство побочных эффектов были слабыми или умеренными по степени тяжести и носили транзиторный характер. Наиболее часто встречающимся побочным эффектом является спазм мочевого пузыря, отмечавшийся у 2,4% пациентов, боль в мочевом пузыре (у 1,7% пациентов), дизурия (у 1,8% пациентов) и гематурия (у 1,7% пациентов). Наблюдаемые побочные эффекты были ожидаемыми и основаны на имеющемся опыте применения стандартной цистоскопии и трансуретральной резекции мочевого пузыря.

Ниже суммированы нежелательные реакции, возникавшие при применении гексиламинолевулината, классифицированные по частоте следующим образом: очень часто (>1/10); часто (1/100–1/10); нечасто (1/1000–1/100); редко (1/10000–1/1000); очень редко (≤1/10000); неизвестно — частота не может быть рассчитана на основании имеющихся данных.

Инфекции и инвазии: нечасто — цистит, сепсис, инфекции мочевыводящих путей.

Психические расстройства: нечасто — бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Гепатобилиарные расстройства: нечасто — повышение содержания билирубина в сыворотке крови, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, запор, диарея.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: нечасто — боль в спине.

Со стороны почек и мочевого пузыря: часто — спазм мочевого пузыря, боль в мочевом пузыре, дизурия, задержка мочи, гематурия; нечасто — боль в мочеиспускательном канале, поллакиурия, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — баланит.

Общие нарушения и состояния в зоне введения: часто — гипертермия.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто — боль в месте введения; нечасто — послеоперационная лихорадка.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: нечасто — лейкоцитоз, анемия.

Со стороны метаболизма и функции питания: нечасто — подагра.

Со стороны кожи: нечасто — сыпь.

Постмаркетинговый опыт: имелись сообщения о возникновении анафилактического шока — частота неизвестна.

Специальные исследования взаимодействия гексиламинолевулината с другими ЛС не проводились.

Внутрипузырно.

В связи с возможностью развития побочных реакций (в т.ч. анафилактических/анафилактоидных) во время введения гексиламинолевулината необходимо создать все условия для проведения немедленной интенсивной терапии и в случае развития реакции гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить введение и, при необходимости, начать специфическую терапию.

С микробиологической точки зрения гексиламинолевулинат следует использовать немедленно после приготовления раствора для внутрипузырного введения.

Если раствор не был использован немедленно, за время и условия хранения перед применением несет ответственность медицинский персонал. Эти показатели обычно не должны превышать 2 ч при температуре 2–8 °C.

Перед введением гексиламинолевулината следует исключить выраженное воспаление мочевого пузыря с помощью стандартной цистоскопии. Воспаление может привести к повышенному накоплению порфиринов, повышенному риску местной токсичности при освещении и к ложной флуоресценции.

Если исследование в белом свете показывает явно выраженное воспаление мочевого пузыря, исследование в синем свете не проводится.

У пациентов, недавно подвергавшихся хирургическим процедурам на мочевом пузыре, существует повышенный риск ложной флуоресценции в области операционной травмы.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Не установлено влияние гексиламинолевулината при применении его в соответствии с инструкцией по медицинскому применению на способность управлять транспортными средствами, а также машинами и механизмами.

О случаях передозировки не сообщалось. Не сообщалось об осложнениях при длительном воздействии продолжительностью более 180 мин (в 3 раза больше рекомендованного времени вливания), а в одном случае — 343 мин. Нe сообщалось об осложнениях в ходе исследования эффективности различных доз, когда концентрации гексиламинолевулината вдвое превышали рекомендованные.

Неизвестны случаи применения более высокой интенсивности светового излучения или более длительной световой экспозиции.