Гидрохлоротиазид + Эпросартан* (Hydrochlorothiazide + Eprosartan)

Фармакодинамика

Эпросартан

Избирательно действует на AT₁-рецепторы, расположенные в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников, образует с ними прочную связь с последующей медленной диссоциацией.

Предупреждает развитие или ослабляет эффекты ангиотензина II, угнетает активность РААС. Оказывает вазодилатирующее, антигипертензивное и опосредованное диуретическое действие.

Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, ОПСС, давление в малом круге кровообращения, реабсорбцию жидкости и натрия в проксимальном сегменте почечных канальцев, секрецию альдостерона. При длительном применении подавляет пролиферативное влияние ангиотензина II на клетки гладких мышц сосудов и миокарда. Антигипертензивное действие после приема однократной дозы внутрь развивается в течение 24 ч, а стабильный терапевтический эффект развивается при регулярном приеме внутрь через 2–3 нед без влияния на ЧСС.

Не вызывает развитие ортостатической гипотензии в ответ на прием первой дозы.

Увеличивает почечный кровоток и СКФ, уменьшает выведение альбуминов (нефропротекторное действие) при сохранении почечной саморегуляции вне зависимости от степени выраженности почечной недостаточности.

Не оказывает влияние на липидный, углеводный и пуриновый обмен. При прекращении лечения не вызывает синдром отмены.

Реже, чем ингибиторы АПФ, вызывает эффекты, связанные с активностью брадикинина (в т.ч. сухой упорный кашель).

Были проведены два крупных рандомизированных контролируемых исследования ONTARGET (исследование, продолжающееся до достижения конечного результата, по изучению действия телмисартана в отдельности и совместно с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии), в которых изучалось совместное применение ингибитора АПФ с АРА II.

Исследование ONTARGET проводилось у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания, или сахарный диабет типа 2 с признаками повреждения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили существенное благоприятное воздействие на функции почек и/или ССС и смертность, в то же время был отмечен повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. С учетом аналогичных фармакодинамических характеристик, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и АРА II. Ингибиторы АПФ и АРА II не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Кроме того, было проведено исследование ALTITUDE (изучение действия алискирена у пациентов, страдающих диабетом типа 2, где в качестве конечных точек принимались изменения функции ССС и почек), в котором проверялись преимущества добавления алискирена к стандартной терапии (ингибитор АПФ или АРА II) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями обоих видов. Исследование было преждевременно завершено из-за повышенного риска неблагоприятных результатов. Летальный исход сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт гораздо чаще отмечались в группе терапии с добавлением алискирена, чем в группе плацебо, кроме того, нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) чаще отмечались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид воздействует на механизмы реабсорбции электролитов в почечных канальцах, увеличивая объем выделения жидкости, натрия и хлора.

Благодаря диуретическому действию гидрохлоротиазида уменьшается объем плазмы крови, повышается активность ренина в плазме крови, усиливается секреция альдостерона, что обусловливает повышенное выведение калия и гидрокарбонатов почками и снижение содержания калия в сыворотке крови. Механизм антигипертензивного действия гидрохлоротиазида — комбинированный диуретический и вазодилатирующий эффект.

Комбинация гидрохлоротиазид + эпросартан

У пациентов с повышенным сАД эпросартан обеспечивает статистически значимое снижение АД. Добавление к разовой суточной дозе (600 или 1200 мг) эпросартана 12,5 мг гидрохлоротиазида обеспечивает дополнительное статистически значимое снижение сАД по сравнению с суточным приемом только эпросартана. Комбинированный прием эпросартана с гидрохлоротиазидом уменьшает потерю калия, связанную с диуретическим эффектом гидрохлоротиазида. Диуретическое действие комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан развивается в течение первых 2 ч, а достигает максимума через 4 ч после приема внутрь. Стабильный антигипертензивный эффект развивается, как правило, через 2–3 нед лечения.

Фармакокинетика

Эпросартан

При приеме внутрь абсолютная биодоступность составляет около 13%. C_max в плазме крови определяется через 1–2 ч. T_1/2 составляет обычно 5–9 ч. Связь с белками плазмы крови высокая (98%) и сохраняется постоянной после достижения терапевтической концентрации в плазме крови. Степень связывания с белками плазмы крови не зависит от пола, возраста, функции печени пациентов и не изменяется при умеренной или незначительно выраженной почечной недостаточности, но может снижаться при тяжелой почечной недостаточности. Практически не кумулирует.

V_d составляет 13 л, общий клиренс — 130 мл/мин. При приеме внутрь выводится, в основном в неизмененном виде, через кишечник (90%), почками (7%). Незначительная часть (менее 2%) выводится почками в виде глюкуронидов.

У пожилых пациентов значения С_mах и AUC возрастают в среднем в 2 раза, что однако не требует коррекции дозы.

При печеночной недостаточности значения AUC возрастают в среднем примерно на 40%, что не требует коррекции дозы.

У пациентов с умеренной ХПН (Cl креатинина от 30 до 59 мл/мин) AUC и С_mах на 30%, а с тяжелой ХПН (Cl креатинина от 5 до 29 мл/мин) на 50% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетика эпросартана не отличается у пациентов мужского и женского пола.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не метаболизируется, быстро выводится почками. Не менее 61% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. Не проникает через ГЭБ, но проникает через ГПБ и выделяется с грудным молоком.

Комбинация гидрохлоротиазид + эпросартан

Одновременный прием эпросартана и гидрохлоротиазида не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику обоих компонентов. Прием пищи не влияет на биодоступность эпросартана и гидрохлоротиазида, но задерживает их абсорбцию. C_max в плазме крови достигается через 4 ч после приема эпросартана и через 3 ч после приема гидрохлоротиазида внутрь.

Категория действия на плод по FDA — D.

Комбинация гидрохлоротиазид + эпросартан противопоказана к применению во время беременности.

Результаты эпидемиологических исследований, касающихся риска развития тератогенных эффектов при применении ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности, не позволяют сделать однозначные выводы, однако небольшое повышение риска исключить нельзя. В то время как данные контролируемых эпидемиологических исследований в отношении риска применения АРА II отсутствуют, подобный риск может существовать для данного класса ЛС. За исключением случаев, когда продолжение терапии АРА II рассматривается как необходимое, пациентки, планирующие беременность, должны перейти на прием разрешенных гипотензивных ЛС, обладающих установленными характеристиками безопасности для применения во время беременности. Терапия АРА II должна быть прекращена немедленно после диагностирования беременности, и в случае необходимости должна быть начата альтернативная терапия.

Известно, что терапия АРА II во II и III триместрах беременности токсична для плода (ухудшение функции почек, маловодие, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если лечение АРА II необходимо во II триместре беременности, рекомендуется проводить ультразвуковой контроль функции почек и контроль состояния черепа у плода. Новорожденные, матери которых принимали АРА II, должны тщательно наблюдаться на предмет выявления артериальной гипотензии.

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в I триместре, ограничен. Данных, полученных при проведении исследований на животных, недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через ГПБ. Основываясь на фармакологическом механизме действия гидрохлоротиазида, применение его во II и III триместрах беременности может привести к нарушению фетоплацентарной перфузии и развитию патологических эффектов у новорожденного и плода, таких как желтуха, водно-электролитные нарушения и тромбоцитопения. Не следует применять гидрохлоротиазид при гестационных отеках, артериальной гипертензии у беременных или преэклампсии в связи с риском снижения объема плазмы крови и развития гипоперфузии плаценты и отсутствием каких-либо положительных эффектов в отношении течения заболевания. Гидрохлоротиазид не следует применять при эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением редких ситуаций, когда не существует терапевтических альтернатив.

В связи с отсутствием информации, касающейся применения в период грудного вскармливания, применение комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан не рекомендуется, предпочтительным является назначение гипотензивных ЛС с хорошо установленным профилем безопасности, особенно при вскармливании новорожденных или преждевременно родившихся детей.

Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком в небольших количествах. В высоких дозах тиазиды повышают диурез, что может уменьшить выработку грудного молока.

Фертильность. Клинические данные о влиянии на репродуктивную функцию отсутствуют. Данные доклинических исследований эпросартана не подтверждают какие- либо воздействия на фертильность самцов и самок. Отсутствуют данные доклинических исследований о возможном влиянии гидрохлоротиазида на фертильность.

Комбинация — тиазидный диуретик + антагонист АРА II.

Артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными ЛС).

Категория действия на плод по FDA — D.

Комбинация гидрохлоротиазид + эпросартан противопоказана к применению во время беременности.

Результаты эпидемиологических исследований, касающихся риска развития тератогенных эффектов при применении ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности, не позволяют сделать однозначные выводы, однако небольшое повышение риска исключить нельзя. В то время как данные контролируемых эпидемиологических исследований в отношении риска применения АРА II отсутствуют, подобный риск может существовать для данного класса ЛС. За исключением случаев, когда продолжение терапии АРА II рассматривается как необходимое, пациентки, планирующие беременность, должны перейти на прием разрешенных гипотензивных ЛС, обладающих установленными характеристиками безопасности для применения во время беременности. Терапия АРА II должна быть прекращена немедленно после диагностирования беременности, и в случае необходимости должна быть начата альтернативная терапия.

Известно, что терапия АРА II во II и III триместрах беременности токсична для плода (ухудшение функции почек, маловодие, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если лечение АРА II необходимо во II триместре беременности, рекомендуется проводить ультразвуковой контроль функции почек и контроль состояния черепа у плода. Новорожденные, матери которых принимали АРА II, должны тщательно наблюдаться на предмет выявления артериальной гипотензии.

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в I триместре, ограничен. Данных, полученных при проведении исследований на животных, недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через ГПБ. Основываясь на фармакологическом механизме действия гидрохлоротиазида, применение его во II и III триместрах беременности может привести к нарушению фетоплацентарной перфузии и развитию патологических эффектов у новорожденного и плода, таких как желтуха, водно-электролитные нарушения и тромбоцитопения. Не следует применять гидрохлоротиазид при гестационных отеках, артериальной гипертензии у беременных или преэклампсии в связи с риском снижения объема плазмы крови и развития гипоперфузии плаценты и отсутствием каких-либо положительных эффектов в отношении течения заболевания. Гидрохлоротиазид не следует применять при эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением редких ситуаций, когда не существует терапевтических альтернатив.

В связи с отсутствием информации, касающейся применения в период грудного вскармливания, применение комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан не рекомендуется, предпочтительным является назначение гипотензивных ЛС с хорошо установленным профилем безопасности, особенно при вскармливании новорожденных или преждевременно родившихся детей.

Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком в небольших количествах. В высоких дозах тиазиды повышают диурез, что может уменьшить выработку грудного молока.

Фертильность. Клинические данные о влиянии на репродуктивную функцию отсутствуют. Данные доклинических исследований эпросартана не подтверждают какие- либо воздействия на фертильность самцов и самок. Отсутствуют данные доклинических исследований о возможном влиянии гидрохлоротиазида на фертильность.

Тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA); двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки; снижение ОЦК; нарушение водно-электролитного баланса крови (вследствие приема больших доз диуретиков, многократной рвоты, длительной диареи, бессолевой диеты); легкая или умеренная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью без явлений холестаза в анамнезе); сахарный диабет; гиперхолестеринемия; гипертриглицеридемия; стеноз аортального и митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; первичный гиперальдостеронизм; ишемическая болезнь сердца (опыт применения ограничен); острая миопатия; вторичная закрытоугольная глаукома; системная красная волчанка.

Установленная повышенная чувствительность к эпросартану, гидрохлоротиазиду и другим производным сульфонамида; тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); холестаз и непроходимость желчевыводящих путей; гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий или тяжелый стеноз артерии единственной функционирующей почки; рефрактерная гипокалиемия или гиперкальциемия; рефрактерная гипонатриемия; симптоматическая гиперурикемия или подагра; одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими ЛС у пациентов с сахарным диабетом или умеренным или тяжелым нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией; беременность; кормление грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Наиболее часто у пациентов, получавших лечение комбинацией гидрохлоротиазид + эпросартан, наблюдались такие нежелательные лекарственные реакции, как головная боль и неспецифические нарушения со стороны ЖКТ, проявившиеся приблизительно у 11 и 8% пациентов (в сравнении с 14 и 8% получавших плацебо) соответственно.

В зависимости от частоты возникновения, выделяют следующие группы побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Нежелательные лекарственные реакции, возникшие в ходе проведения плацебо-контролируемых клинических исследований или описанные в научной литературе, представлены ниже. Побочные реакции в каждой категории частоты возникновения перечислены с учетом данных по эпросартану, комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан, а также по гидрохлоротиазиду, применяемому в монотерапии.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения; очень редко — гемолитическая анемия¹; частота неизвестна — агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности; частота неизвестна — анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия; нечасто — гиперурикемия, обострение течения подагры, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия, гиперхолестеринемия; частота неизвестна — гиперкальциемия, гипомагниемия, гипертриглицеридемия, анорексия.

Нарушения психики: нечасто — депрессия, тревога, бессонница, нервозность, нарушения либидо; частота неизвестна — беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль²; часто — головокружение, парестезия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна — острая миопия, вторичная закрытоугольная глаукома¹.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго².

Со стороны ССС: часто — выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; частота неизвестна — некротизирующий ангиит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит; редко — респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легких).

Со стороны пищеварительной системы: часто — неспецифические нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея); нечасто — запор²; редко — панкреатит¹.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — желтуха, в т.ч. внутрипеченочная холестатическая.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — аллергические кожные реакции (кожная сыпь, зуд); нечасто — ангионевротический отек; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, реакции фоточувствительности, кожная красная волчанка.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечный спазм²; частота неизвестна — системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек у пациентов в группе риска (стеноз почечных артерий), глюкозурия.

Со стороны половых органов: нечасто — сексуальная дисфункция.

Общие расстройства: часто — астения; нечасто — гипертермия.

¹Частота возникновения с учетом данных из научной литературы по гидрохлоротиазиду.

²Частота сопоставима с плацебо.

Комбинация гидрохлоротиазид + эпросартан

Литийсодержащие ЛС. Обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и повышение токсичности было отмечено при совместном применении ЛС, содержащих литий, с ингибиторами АПФ и в редких случаях с АРА II. Кроме того, тиазиды снижают почечный клиренс лития и, следовательно, могут повысить риск возникновения его токсического действия. В связи с этим совместное применение комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан с ЛС, содержащими литий, не рекомендуется. При необходимости подобного совместного применения следует регулярно контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Баклофен. Возможно усиление антигипертензивного действия.

НПВС. Как и при применении ингибиторов АПФ, совместное применение АРА II и НПВС может увеличить риск ухудшения функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности и повышение содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже имеющейся сниженной функцией почек. Такие комбинации следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости и контролировать функцию почек после начала одновременной терапии и периодически в процессе лечения.

Совместное применение лозартана с индометацином приводило к снижению эффективности АРА II, наличие класспецифического эффекта не может быть исключено.

Амифостин. Возможно усиление антигипертензивного действия.

Другие гипотензивные ЛС. Антигипертензивный эффект комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными ЛС.

Этанол, барбитураты, наркотические ЛС или антидепрессанты. Возможно возникновение ортостатической гипотензии.

Эпросартан

Эпросартан не ингибирует изоферменты CYP1А, CYP2А6, CYP2С9/8, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е и CYP3А системы цитохрома Р450 in vitro.

ЛС, влияющие на содержание калия. Исходя из опыта применения других ЛС, влияющих на РААС, совместное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, заменителей соли, содержащих калий, и иных ЛС, повышающих содержание калия в сыворотке крови (например гепарин, ингибиторы АПФ), может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. Если ЛС, влияющие на содержание калия, назначаются совместно с комбинацией гидрохлоротиазид + эпросартан, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Двойная блокада РААС. Данные клинического исследования показали, что двойная блокада РААС посредством совместного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена связана с повышенной частотой нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением отдельного ЛС, действующего на РААС (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Гидрохлоротиазид

ЛС, влияющие на содержание калия. Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида может усиливаться при одновременном назначении других ЛС, приводящих к выведению калия и гипокалиемии (например другие некалийсберегающие диуретики, слабительные ЛС, ГКС, глицирризиновая кислота (содержащаяся в корне солодки), АКТГ, амфотерицин В (в/в введение), карбеноксолон, пенициллин G (натриевая соль) или производные салициловой кислоты). В связи с этим совместное применение таких ЛС не рекомендуется.

Соли кальция и витамин D. Тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения его экскреции. При необходимости применения препаратов кальция или ЛС, влияющих на содержание кальция в сыворотке крови (например витамин D), необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать его дозу.

Колестирамин и колестипол. Абсорбция гидрохлоротиазида снижается при одновременном применении анионообменных смол, например колестирамина или колестипола. Раздельный прием гидрохлоротиазида и смолы может свести к минимуму их лекарственное взаимодействие, т.е. принимать гидрохлоротиазид рекомендуется не менее чем за 4 ч до или через 4–6 ч после приема этих смол.

Сердечные гликозиды. Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная тиазидными диуретиками, способствует развитию аритмии.

ЛС, эффективность которых зависит от изменения содержания калия. Рекомендуется периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови и ЭКГ в случае одновременного применения комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан с ЛС, эффективность которых изменяется под влиянием отклонений содержания калия в сыворотке крови (например сердечные гликозиды и антиаритмические ЛС), и со следующими ЛС (в т.ч. антиаритмические), вызывающими полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (желудочковая тахикардия); при этом гипокалиемия является фактором риска, предрасполагающим к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт»:

- антиаритмические ЛС IА класса (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмические ЛС III класса (например амиодарон, дофетилид, ибутилид) и соталол;

- некоторые нейролептики (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

- другие ЛС (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин в/в).

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин). Гидрохлоротиазид может усилить эффект недеполяризующих миорелаксантов.

Антихолинергические ЛС (например атропин, бипериден). Повышение биодоступности тиазидных диуретиков посредством уменьшения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

ЛС для лечения сахарного диабета (гипогликемические ЛС для приема внутрь и инсулин). Применение тиазида может влиять на толерантность к глюкозе, что может потребовать коррекцию дозы гипогликемических ЛС.

Метформин. Метформин следует применять с осторожностью в связи с риском развития молочнокислого ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности под действием гидрохлоротиазида.

Бета-адреноблокаторы и диазоксид. Тиазиды могут усиливать гипергликемический эффект бета-адреноблокаторов и диазоксида.

Прессорные амины (например норэпинефрин). Возможно снижение эффекта прессорных аминов.

Противоподагрические ЛС (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Необходима коррекция доз противоподагрических ЛС, поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное применение с тиазидными диуретиками может повысить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин. Тиазиды могут повысить риск развития нежелательных реакций, вызываемых амантадином.

Цитостатические ЛС (например циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды могут снижать выведение цитостатических ЛС почками и усиливать их миелосупрессивное действие.

Тетрациклины. При совместном применении тетрациклинов и тиазидов увеличивается риск повышения уровня последних в моче, вызываемый тетрациклином. Данное взаимодействие, по всей вероятности, не распространяется на доксициклин.

ЛС, снижающие содержание натрия в сыворотке крови. При совместном применении с антидепрессантами, нейролептиками и противоэпилептическими ЛС гипонатриемическое действие гидрохлоротиазида может усиливаться. При длительном применении данных ЛС рекомендуется соблюдать осторожность.

Внутрь.

Пациенты с риском нарушения функции почек

У некоторых пациентов, почечная функция которых зависит от активности РААС (например пациенты с тяжелой ХСН IV функционального класса но классификации NYHA), во время лечения ингибиторами АПФ может развиться олигурия и/или прогрессирующая азотемия и в редких случаях острая почечная недостаточность. Эти явления наиболее вероятны у пациентов, одновременно принимающих диуретики. В связи с недостаточным опытом применения АРА II у пациентов с тяжелой ХСН IV функционального класса по классификации NYHA, нельзя исключить нарушение почечной функции на фоне применения комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан вследствие подавления активности РААС. В связи с наличием повышенного риска развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов функцию почек следует тщательно контролировать.

Нарушение функции почек и трансплантация почки

Перед назначением комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан пациентам с почечной недостаточностью и периодически в процессе лечения следует контролировать функцию почек, содержание калия и мочевой кислоты в сыворотке крови. Если в этот период наблюдается ухудшение функции почек, следует пересмотреть целесообразность продолжения лечения комбинацией гидрохлоротиазид + эпросартан.

У пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться гидрохлоротиазидассоциированная азотемия.

Опыт применения комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан у пациентов, перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Нарушение функции печени

Эпросартан должен применяться с осторожностью для лечения пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью ввиду ограниченного клинического опыта применения у таких пациентов.

В связи с возможностью развития внутрипеченочного холестаза гидрохлоротиазид должен применяться с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности.

Изменения водно-электролитного баланса могут вызвать печеночную кому.

Метаболические и эндокринные нарушения

Гидрохлоротиазид может снижать толерантность к глюкозе, что может потребовать коррекцию дозы гипогликемических ЛС и инсулина. Латентно протекающий сахарный диабет может манифестировать в процессе лечения комбинацией гидрохлоротиазид + эпросартан. При дозе 12,5 мг гидрохлоротиазида, содержащейся в комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан, до настоящего времени наблюдались только легкие метаболические и эндокринные нежелательные эффекты (повышение концентрации Хс и триглицеридов в сыворотке крови).

Нарушения водно-электролитного баланса

Применение гидрохлоротиазида может привести к нарушению водно-электролитного баланса крови (гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипомагниемия и гипохлоремический алкалоз).

У всех пациентов, проходящих курс лечения диуретиками, включая гидрохлоротиазид, необходимо периодически контролировать содержание электролитов в сыворотке крови. Калийсберегающие диуретики, препараты калия или заменители соли, содержащие калий, следует применять вместе с комбинацией гидрохлоротиазид + эпросартан с осторожностью.

Симптоматическая артериальная гипотензия

При выраженной гипонатриемии или снижении ОЦК (например в период лечения большими дозами диуретиков, многократной рвоте, длительной диарее, бессолевой и малосолевой диете) прием комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан может вызывать резкое снижение АД. Необходима коррекция гипонатриемии и/или ОЦК и, если возможно, отмена диуретиков до начала лечения комбинацией гидрохлоротиазид + эпросартан.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, являясь сульфонамидом, может вызывать идиосинкразическую реакцию, выражающуюся в острой преходящей миопии и приступе острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы, включающие в себя резкое снижение остроты зрения или боль в глазу, обычно развиваются в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала применения гидрохлоротиазида. Отсутствие лечения при острой закрытоугольной глаукоме может привести к необратимой потере зрения. Первичное лечение заключается в как можно более быстрой отмене гидрохлоротиазида. Может потребоваться срочное медикаментозное или хирургическое лечение в случае, если ВГД остается неконтролируемым. Факторами риска развития приступа острой закрытоугольной глаукомы могут служить наличие аллергических реакций на сульфаниламид или пенициллин в анамнезе.

Первичный гиперальдостеронизм

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом применение гипотензивных средств, ингибирующих РААС, обычно неэффективно. В связи с этим применение комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан у данной группы пациентов не рекомендуется.

Стеноз аортального и митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, при назначении комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан пациентам со стенозом аортального или митрального клапана либо с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией требуется осторожность.

Другие предостережения и меры предосторожности

Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду наиболее вероятны для пациентов с аллергией в анамнезе, в т.ч. с повышенной чувствительностью к производным сульфаниламида.

Имеются сообщения о развитии обострений или активации системной красной волчанки на фоне приема тиазидных диуретиков.

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении теста на допинг-контроль.

Двойная блокада РААС

Существуют данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с отдельным применением средств, действующих на РААС. В связи с этим двойная блокада РААС посредством совместного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется.

Если двойная блокада необходима, то ее следует проводить строго под наблюдением специалиста и при постоянном контроле функции почек, содержания электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и АРА II не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования влияния комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились, однако, основываясь на фармакодинамических свойствах этой комбинации, подобное влияние маловероятно.

В период лечения комбинацией гидрохлоротиазид + эпросартан необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью возникновения головокружения и слабости.

Симптомы: данные по передозировке у людей ограничены. В ходе пострегистрационного наблюдения поступали отдельные сообщения о приеме доз эпросартана до 12000 мг. Несмотря на то что у большинства пациентов симптомы не наблюдались, необходимо отметить, что у одного пациента после применения эпросартана в дозе 12000 мг возник сосудистый коллапс. Пациент полностью выздоровел. Для комбинации гидрохлоротиазид + эпросартан максимальная принятая доза составила 3600 мг эпросартана/75 мг гидрохлоротиазида. В этом случае прием был осуществлен с целью суицида.

Передозировка, скорее всего, вызовет выраженное снижение АД. Другие симптомы могут быть связаны со снижением ОЦК и потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и наиболее вероятно проявятся как тошнота и сонливость.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. В зависимости от времени приема внутрь, необходима провокация рвоты, промывание желудка и/или применение активированного угля. При выраженном снижении АД пациента необходимо уложить на спину, приподнять ноги и провести мероприятия по восстановлению ОЦК. Эпросартан не удаляется с помощью гемодиализа. Степень выведения гидрохлоротиазида с помощью гемодиализа не установлена.