Гидрохлоротиазид + Небиволол* (Hydrochlorothiazide + Nebivolol)

Фармакодинамика

Небиволол

Небиволол является липофильным кардиоселективным бета₁-адреноблокатором с вазодилатирующими свойствами. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. Конкурентно и избирательно блокирует внесинаптические и постсинаптические бета₁-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора — оксида азота.

Небиволол представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров — SRRR-небиволола (D-небиволол) и RSSS-небиволола (L-небиволол) и сочетающий два фармакологических действия:

- D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором бета₁-адренорецепторов (сродство к бета₁-адренорецепторам в 293 раза выше, чем к бета₂-адренорецепторам);

- L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения релаксирующего фактора из эндотелия сосудов.

Антигипертензивный эффект развивается на 2–5-й день лечения, стабильное действие отмечается через 1 мес. Данный эффект сохраняется при длительном лечении. Антигипертензивное действие обусловлено также уменьшением активности РААС (прямо не коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови).

Применение небиволола улучшает показатели системной и внутрисердечной гемодинамики. Небиволол урежает ЧСС и АД в покое и при физической нагрузке, уменьшает конечное диастолическое давление левого желудочка, снижает ОПСС, улучшает диастолическую функцию сердца (снижает давление наполнения), увеличивает фракцию выброса. Снижая потребность миокарда в кислороде (урежение ЧСС, снижение преднагрузки и постнагрузки), уменьшает количество и тяжесть приступов стенокардии и улучшает переносимость физической нагрузки.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора, калия, магния в дистальном отделе нефрона, задерживает выведение кальция, мочевой кислоты. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождается увеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды). Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона. При приеме в высоких дозах гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приеме уменьшает экскрецию кальция.

Антигипертензивное действие развивается за счет уменьшения ОЦК, изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих аминов (адреналин, норадреналин) и усиления депрессорного влияния на ганглии. Не оказывает влияние на нормальное АД.

Диуретический эффект наступает через 1–2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6–12 ч. Антигипертензивиое действие наступает через 3–4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо 3–4 нед.

Фармакокинетика

Небиволол

Всасывание. После приема внутрь оба энантиомера небиволола быстро абсорбируются из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Биодоступность составляет в среднем 12% у пациентов с быстрым метаболизмом (эффект первого прохождения) и является почти полной у пациентов с медленным метаболизмом.

Распределение. Клиренс в плазме крови у большинства пациентов (с быстрым метаболизмом) достигается в течение 24 ч, а для гидроксиметаболитов — через несколько суток. Концентрации в плазме крови 1–30 мкг/л пропорциональны дозе.

Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) для D-небиволола составляет 98,1%, для L-небиволола — 97,9%.

Метаболизм. Небиволол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола происходит путем алициклического и ароматического гидроксилирования, частичного N-дезалкилирования и глюкуронирования, кроме того образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Скорость метаболизма небиволола путем ароматического гидроксилирования генетически определена окисли­тельным полиморфизмом и зависит от изофермента CYP2D6. Скорость метаболизма не влияет на эффективность небиволола.

Выведение. Через неделю после приема внутрь 38% дозы (количество неизмененного активного вещества составляет менее 0,5%) выводится почками и 48% — через кишечник. У пациентов с быстрым метаболизмом значения Т_1/2 энантиомеров небиволола из плазмы крови составляют в среднем 10 ч. У пациентов с медленным метаболизмом эти значения в 3–5 раз увеличиваются.

У пациентов с быстрым метаболизмом значения Т_1/2 гидроксиметаболитов обоих энантиомеров из плазмы крови составляют в среднем 24 ч, у пациентов с медленным метаболизмом эти значения приблизительно в 2 раза увеличиваются. Учитывая различия в скорости метаболизма, доза должна всегда подбираться индивидуально: пациентам с медленным метаболизмом требуется меньшая доза. Фармакокинетические параметры не имеют возрастных и половых различий.

Гидрохлоротиазид

Всасывание. После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляет около 70%.

Распределение. При приеме внутрь 12,5 мг гидрохлоротиазида плазменная C_max достигается через 1,5–4 ч и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь 25 мг гидрохлоротиазида плазменная C_max достигается через 2–5 ч и составляет 142 нг/мл. Связь с белками плазмы крови — 60–80%.

В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при применении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.

Метаболизм. Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени.

Выведение. Гидрохлоротиазид выводится практически полностью (более 95%) почками в неизмененном виде. 50–70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч. Т_1/2 — 5–6 ч. Выводится почками: 95% в неизмененном виде и около 4% в виде гидролизата-2-амино-4-хлоро-т-бензолдисульфонамида (уменьшается при щелочном рН мочи) — путем КФ и активной канальцевой секреции в проксимальном отделе нефрона. Проникает через ГПБ и в грудное молоко.

Комбинацию гидрохлоротиазид + небиволол не рекомендуется применять во время беременности и в период грудного вскармливания.

Поэтому перед началом приема комбинации у женщин детородного возраста следует исключить беременность, а во время лечения они должны использовать надежные методы контрацепции. В случае подтверждения факта беременности во время лечения следует как можно скорее прекратить прием комбинации и перевести пациентку на прием других гипотензивных ЛС, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Из-за риска неблагоприятного воздействия небиволола и гидрохлоротиазида на плод рекомендуется избегать зачатия женщинам, которых невозможно перевести на другое лечение артериальной гипертензии.

Небиволол

При беременности применяют только по строгим показаниям в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (в связи с возможностью задержки роста плода, внутриутробной гибели плода, преждевременных родов, а также развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания). Если применение бета-адреноблокаторов во время беременности необходимо, то более предпочтительно применять селективные бета₁-адреноблокаторы. Лечение необходимо прерывать за 48–72 ч до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо контролировать маточно-плацентарный кровоток и рост плода, а также обеспечивать строгое наблюдение за новорожденным в течение первых 3 сут после родоразрешения.

Исследования на животных показали, что небиволол выделяется с молоком лактирующих животных. Нет данных о выделении небиволола в грудное молоко. Однако большинство бета-адреноблокаторов, в особенности липофильные соединения (например небиволол и его метаболиты), в той или иной степени проникают в грудное молоко. Поэтому применение небиволола не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Если прием в период лактации необходим, то грудное вскармливание следует прекратить.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Противопоказано применение в I триместре беременности. Во II и III триместрах беременности гидрохлоротиазид может применяться только в случае острой необходимости, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или ребенка. Существует опасность развития желтухи плода или новорожденного, тромбоцитопении и других последствий.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко; поэтому, если применение является абсолютно необходимым в период лактации, кормление грудью следует прекратить.

Комбинация, в состав которой входят небиволол и гидрохлоротиазид.

Артериальная гипертензия (пациенты, которым показана комбинированная терапия и у которых достигнут адекватный контроль АД на фоне применения монопрепаратов гидрохлоротиазида и небиволола).

Комбинацию гидрохлоротиазид + небиволол не рекомендуется применять во время беременности и в период грудного вскармливания.

Поэтому перед началом приема комбинации у женщин детородного возраста следует исключить беременность, а во время лечения они должны использовать надежные методы контрацепции. В случае подтверждения факта беременности во время лечения следует как можно скорее прекратить прием комбинации и перевести пациентку на прием других гипотензивных ЛС, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Из-за риска неблагоприятного воздействия небиволола и гидрохлоротиазида на плод рекомендуется избегать зачатия женщинам, которых невозможно перевести на другое лечение артериальной гипертензии.

Небиволол

При беременности применяют только по строгим показаниям в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (в связи с возможностью задержки роста плода, внутриутробной гибели плода, преждевременных родов, а также развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания). Если применение бета-адреноблокаторов во время беременности необходимо, то более предпочтительно применять селективные бета₁-адреноблокаторы. Лечение необходимо прерывать за 48–72 ч до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо контролировать маточно-плацентарный кровоток и рост плода, а также обеспечивать строгое наблюдение за новорожденным в течение первых 3 сут после родоразрешения.

Исследования на животных показали, что небиволол выделяется с молоком лактирующих животных. Нет данных о выделении небиволола в грудное молоко. Однако большинство бета-адреноблокаторов, в особенности липофильные соединения (например небиволол и его метаболиты), в той или иной степени проникают в грудное молоко. Поэтому применение небиволола не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Если прием в период лактации необходим, то грудное вскармливание следует прекратить.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Противопоказано применение в I триместре беременности. Во II и III триместрах беременности гидрохлоротиазид может применяться только в случае острой необходимости, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или ребенка. Существует опасность развития желтухи плода или новорожденного, тромбоцитопении и других последствий.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко; поэтому, если применение является абсолютно необходимым в период лактации, кормление грудью следует прекратить.

Небиволол

Нарушения функции почек; легкие и умеренные нарушения функции печени; сахарный диабет; гипертиреоз; отягощенный аллергологический анамнез (возможно увеличение чувствительности к аллергенам, утяжеление аллергических реакций и снижение ответа на адреналин); псориаз; атриовентрикулярная блокада I степени; стенокардия Принцметала; хроническая обструктивная болезнь легких; пожилой возраст (старше 65 лет); нарушения периферического кровообращения.

Гидрохлоротиазид

Гипокалиемия; гипонатриемия; гиперкальциемия; ишемическая болезнь сердца; цирроз печени (риск развития гипомагниемии); пациенты пожилого возраста; одновременный прием сердечных гликозидов; прогрессирующие заболевания печени (риск развития печеночной комы); острая миопия; вторичная острая закрытоугольная глаукома; сахарный диабет; гиперхолестеринемия; гипертриглицеридемия; гиперурикемия; системная красная волчанка; нарушение функции почек.

Повышенная чувствительность к небивололу, другим бета-адреноблокаторам, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, производным сульфонамидов; нарушения функции печени; острая сердечная недостаточность; кардиогенный шок; хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая проведения инотропной терапии); синдром слабости синусного узла, включая синоатриальную блокаду; атриовентрикулярная блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма); феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); метаболический ацидоз; брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин); артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт.ст.); тяжелые нарушения периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, синдром Рейно); одновременный прием с флоктафенином, сультопридом (см. «Взаимодействие»); гиповолемия; анурия (в связи с наличием в составе гидрохлоротиазида); тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия; бронхоспазм или бронхиальная астма (в анамнезе); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

По данным ВОЗ, нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Небиволол

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — ангионевротический отек, гиперчувствительность.

Со стороны ЦНС: часто — головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, слабость, парестезия; нечасто — кошмарные сновидения, депрессия, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, бессонница; очень редко — синкопе.

Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения (сухость глаз).

Со стороны ССС: часто — периферические отеки; нечасто — брадикардия, сердечная недостаточность, усугубление течения ХСН, замедление AV-проводимости/AV-блокада, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, нарушения ритма сердца, кардиалгия, обострение перемежающейся хромоты.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка; нечасто — бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе), ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто — диспепсия, метеоризм, рвота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — кожный зуд, эритематозная сыпь; очень редко — обострение течения псориаза, фотодерматоз, повышенное потоотделение; частота неизвестна — крапивница.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — эректильная дисфункция.

Прочие: частота неизвестна — алопеция.

При применении некоторых антагонистов бета-адренергических рецепторов также описаны следующие нежелательные реакции: галлюцинации, психоз, спутанность сознания, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно.

Гидрохлоротиазид

Нарушения водно-электролитного баланса: часто — гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия и гипохлоремический алкалоз: сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, аритмия, изменения в настроении или психике, судороги и боли в мышцах, тошнота, рвота, необычная утомляемость или слабость; гипохлоремический алкалоз может вызывать печеночную энцефалопатию или печеночную кому; гипонатриемия (спутанность сознания, судороги, летаргия, замедление процесса мышления, повышенная утомляемость, возбудимость, раздражительность, мышечные судороги).

Метаболические нарушения: часто — гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия с развитием приступа подагры, декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, увеличение концентрации Хс и триглицеридов в крови.

Со стороны пищеварительной системы: редко — холецистит, панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, сиалоаденит, запор, анорексия, тошнота, рвота; нечасто — гингивит.

Со стороны ССС: редко — брадикардия, ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны нервной системы и органов чувств: редко — головокружение, обморок, преходящая нечеткость зрения, острая миопия, острый приступ закрытоугольной глаукомы, головная боль, парестезия, ксантопсия, уменьшение выделения слезной жидкости.

Со стороны органов кроветворения: очень редко — лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Реакции повышенной чувствительности: редко — крапивница, кожная сыпь и кожный зуд, пурпура, некротизирующий васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легкого), фотосенсибилизация, анафилактические реакции вплоть до шока.

Со стороны костно-мышечной системы: редко — мышечная слабость; частота неизвестна — артралгия, спастические мышечные сокращения, мышечная ригидность, тетания.

Прочие: снижение потенции, нарушение почечной функции, интерстициальный нефрит, обострение течения системной красной волчанки.

Небиволол

Фармакодинамическое взаимодействие

Противопоказано одновременное применение небиволола с флоктафенином, т.к. существует угроза развития тяжелой артериальной гипотензии или шока.

Противопоказано одновременное применение небиволола и сультоприда, т.к. повышается риск возникновения желудочковой аритмии, особенно желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Нерекомендуемые комбинации

При одновременном применении с антиаритмическими ЛС I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) возможно усиление отрицательного инотропного действия и удлинение времени проведения через AV-узел.

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с БКК (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV-проводимость. Противопоказано в/в введение верапамила на фоне приема небиволола.

При одновременном применении с гипотензивными ЛС центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин) возможно ухудшение течения сердечной недостаточности за счет снижения симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, симптомы вазодилатации). В случае резкой отмены данных ЛС, особенно до отмены небиволола, возможно развитие рикошетной артериальной гипертензии.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

При одновременном применении с антиаритмическими ЛС III класса (амиодарон) может усиливаться влияние на время проведения через AV-узел.

Одновременное применение небиволола и ЛС для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении небиволола с инсулином и гипогликемическими ЛС для приема внутрь могут маскироваться симптомы гипогликемии (ощущение сердцебиения, тахикардия).

Одновременный прием небиволола с баклофеном, амифостином приводит к усилению артериальной гипотензии.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами возможно замедление AV-проводимости.

Небиволол не влияет на фармакокинетические параметры дигоксина.

Одновременное применение небиволола и БКК дигидропиридинового ряда (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин) может повышать риск развития артериальной гипотензии. Нельзя исключать возрастание риска дальнейшего снижения сократительной способности миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью.

При сочетании с гипотензивными ЛС, нитроглицерином может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином). Одновременное применение трициклических антидепрессантов, барбитуратов и производных фенотиазина может усиливать антигипертензивное действие небиволола.

Клинически значимое взаимодействие небиволола и НПВC не установлено. Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства может применяться одновременно с небивололом. При одновременном применении симпатомиметические ЛС подавляют фармакологическую активность небиволола.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении с ЛС, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изофермента CYP2D6 (например пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, хинидин), метаболизм небиволола замедляется, повышается его концентрация в плазме крови, что может приводить к повышению риска появления выраженной брадикардии и нежелательных явлений.

При одновременном применении с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается (данные о влиянии на фармакологические эффекты отсутствуют). Одновременное применение ранитидина не оказывало влияние на фармакокинетические параметры небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличиваются, однако это не имеет клинического значения. Одновременный прием этанола, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола. Не установлено клинически значимое взаимодействие небиволола и варфарина.

Гидрохлоротиазид

Нерекомендуемые комбинации

С препаратами лития (почечный клиренс лития снижается, увеличивается его токсичность).

Рекомендуется периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови и ЭКГ при одновременном применении с сердечными гликозидами и ЛС, удлиняющими интервал QT (риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт»).

Кортикостероиды, АКТГ или глицирризиновая кислота (содержится в корне солодки) — выраженное снижение содержания электролитов, в частности риск гипокалиемии.

Амфотерицин В (для в/в введения), слабительные ЛС стимулирующего действия — гидрохлоротиазид может усиливать нарушения водно-электролитного баланса, особенно гипокалиемию.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Салицилаты — при приеме высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на ЦНС.

Другие ЛС (например цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для в/в введения, галофантрин, кетансерин, мизоластин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин для в/в введения).

НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2) — могут снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект диуретиков. Одновременное применение этих средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

IА класс антиаритмических ЛС (например хинидин, дизопирамид).

III класс антиаритмических ЛС (например амиодарон, дофетилид) и соталол.

Некоторые антипсихотические ЛС (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, сульпирид, амисульприд, тиаприд, галоперидол, дроперидол).

Недеполяризирующие миорелаксанты (их эффект может усиливаться).

Метформин следует применять с осторожностью в связи с риском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек, вызванной гидрохлоротиазидом.

Амантадин (клиренс амантадина может снижаться гидрохлоротиазидом, что приводит к увеличению концентрации амантадина в плазме крови и возможной токсичности).

Прессорые амины (например эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) — снижение выраженности ответа на прием прессорных аминов.

Гипотензивные средства (потенцируется их действие, может появиться необходимость в коррекции дозы).

Гипогликемические ЛС для приема внутрь и инсулин (снижается их эффективность, может развиваться гипергликемия) — может потребоваться коррекция дозы гипогликемических ЛС.

ЛС, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол) — может потребоваться коррекция дозы урикозурических ЛС, т.к. гидрохлоротиазид может вызвать повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Тиазидные диуретики могут увеличить частоту развития реакций повышенной чувствительности на аллопуринол.

Одновременное применение циклоспорина увеличивает риск развития гиперурикемии и обострения течения подагры.

Сердечные гликозиды — гипокалиемия и гипомагниемия, вызванные применением тиазидных диуретиков, увеличивают риск развития аритмий при лечении сердечными гликозидами.

Этанол, барбитураты и средства для общей анестезии, которые усиливают эффект ортостатической гипотензии.

Соли кальция, витамин D — риск развития гиперкальциемии. При необходимости применения препаратов кальция дозу подбирают под контролем содержания кальция в сыворотке крови.

Антихолинергические ЛС (например атропин, бипериден) — увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ.

Метилдопа — описаны отдельные случаи гемолитической анемии при одновременном применении.

Карбамазепин — риск развития симптоматической гипонатриемии.

Анксиолитики и снотворные средства — усиление антигипертензивного действия.

Противогрибковые ЛС — повышается риск гипокалиемии, если тиазиды применяют в сочетании с амфотерицином В, С_mах флуконазола повышается.

Теофиллин — увеличение риска гипокалиемии.

Йодсодержащие контрастные вещества — при дегидратации, вызванной приемом диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении высоких доз йодсодержащих ЛС. Перед введением подобных средств пациенту должна быть проведена регидратация.

Фармакокинетические взаимодействия

Колестирамин и колестипол — в присутствии анионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Колестирамин и колестипол в разовой дозе связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание в ЖКТ на 85 и 43% соответственно.

Цитостатические средства, например циклофосфамид, метотрексат, фторурацил — увеличивается миелоподавляющее действие за счет замедления выведения из организма.

Внутрь.

Контроль АД и ЧСС в начале приема комбинации гидрохлоротиазид + небиволол должен быть ежедневным.

У пожилых пациентов необходим контроль функции почек (1 раз в 4–5 мес). При стенокардии напряжения подобранная доза должна обеспечить ЧСС в покое в пределах 60–80 уд./мин, при нагрузке — не более 110 уд./мин.

Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию: дозу следует снизить или отменить ЛС, если ЧСС менее 50–55 уд./мин (см. «Противопоказания»).

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости. Бета-адреноблокаторы необходимо применять с осторожностью у следующих групп пациентов:

- с нарушениями периферического кровообращения, т.к. возможно усугубление данных симптомов;

- с AV-блокадой I степени, т.к. бета-адреноблокаторы отрицательно влияют на время проведения импульса;

- со стенокардией Принцметала вследствие беспрепятственной опосредованной альфа-рецепторами вазоконстрикции коронарной артерии: бета-адренергические антагонисты могут увеличивать число и продолжительность приступов стенокардии.

Небиволол не влияет на концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (например тахикардию, ощущение сердцебиения), вызванные применением гипогликемических средств. Резкая отмена может вызвать обострение симптомов заболевания и развитие тиреотоксического криза.

Контроль концентрации глюкозы в плазме крови следует проводить 1 раз в 4–5 мес (у пациентов с сахарным диабетом).

Бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью у пациентов с ХОБЛ, поскольку возможно усиление бронхоспазма.

Эффективность бета-адреноблокаторов у курильщиков ниже, чем у некурящих пациентов.

На фоне терапии бета-адреноблокаторами возможно обострение течения псориаза. При решении вопроса о применении комбинации гидрохлоротиазид + небиволол у пациентов с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу и возможный риск обострения течения псориаза.

Особое внимание требуется в случаях проведения хирургического вмешательства под общей анестезией у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы. Таким пациентам следует отменить комбинацию гидрохлоротиазид + небиволол за 24 ч до оперативного вмешательства, предупредить врача-анестезиолога, что пациент принимает комбинацию гидрохлоротиазид + небиволол. В качестве средства для общей анестезии следует выбрать ЛС с минимальным отрицательным инотропным действием. Следует с осторожностью применять анестетики, которые вызывают угнетение миокарда. Вагусные реакции у пациента можно предотвратить в/в введением атропина.

При указаниях в анамнезе на анафилактические реакции, независимо от причины их возникновения, особенно при проведении десенсибилизирующей терапии, лечение комбинацией гидрохлоротиазид + небиволол (за счет содержания в нем небиволола) может повышать риск возникновения аллергических реакций и способствовать развитию резистентности к лечению эпинефрином (адреналином) в обычных дозах.

Пациентам с феохромоцитомой не следует применять комбинацию гидрохлоротиазид + небиволол до тех пор, пока не назначено лечение альфа-адреноблокаторами. При этом необходимо контролировать АД. Рекомендуется прекратить терапию при развитии депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокатора (за счет содержания в нем небиволола). В период терапии необходимо контролировать показатели кислотно-основного состояния и содержание электролитов (калия, натрия, кальция). При продолжительном курсовом лечении необходимо тщательно контролировать клинические симптомы нарушений водно-электролитного баланса, в первую очередь у пациентов группы повышенного риска: с заболеваниями ССС и нарушениями функции печени; в случае сильной рвоты или при появлении признаков нарушения водно-электролитного баланса, таких как сухость слизистой оболочки полости, чувство жажды, слабость, летаргия, сонливость, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, жалобы со стороны ЖКТ.

Гипокалиемии можно избежать применением калийсодержащих ЛС или пищи, богатой калием (фрукты, овощи), особенно в случае усиленной потери калия (усиленный диурез, продолжительное лечение) или одновременного лечения сердечными гликозидами или кортикостероидными ЛС.

Показано, что тиазиды увеличивают выведение магния почками; это может привести к гипомагниемии.

При сниженной функции почек необходим контроль клиренса креатинина (особенно у пожилых пациентов (старше 65 лет). У таких пациентов ЛС может вызывать азотемию, а также могут развиваться кумулятивные эффекты. Если нарушение функции почек очевидно, при наступлении олигурии следует взвесить возможность отмены ЛС.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести или с прогрессирующими заболеваниями печени тиазиды применяют с осторожностью, поскольку небольшое нарушение водно-электролитного баланса и накопление аммония в сыворотке крови может вызвать печеночную кому.

В случае тяжелого церебрального и коронарного склероза применение требует особой осторожности.

Лечение тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. Во время длительного курса лечения при манифестном и латентно протекающем сахарном диабете необходим систематический контроль метаболизма углеводов; может появиться необходимость в коррекции дозы гипогликемических средств.

Есть данные о том, что тиазидные диуретики, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать обострение течения системной красной волчанки или волчаночноподобные реакции. Требуется усиленный контроль за пациентами с нарушением метаболизма мочевой кислоты.

У пациентов с гиперурикемией повышен риск развития обострения подагры. В этом случае дозу комбинации следует подбирать индивидуально под контролем концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики могут снижать экскрецию кальция почками и приводить к преходящему умеренному повышению содержания кальция в сыворотке крови в отсутствие установленного нарушения кальциевого метаболизма.

Выраженная гиперкальциемия может быть доказательством имеющегося у пациента гиперпаратиреоза. Прием тиазидных диуретиков следует прекратить до проведения исследований функции паращитовидных желез.

Тиазиды могут снижать количество йода, связывающегося с белками сыворотки крови, без проявления признаков нарушения функции щитовидной железы (за счет гидрохлоротиазида).

Есть информация о случаях развития реакций фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если реакция фоточувствительности возникнет в ходе лечения, рекомендуется приостановить лечение. Если принято решение о необходимости возобновления приема диуретика, необходимо защищать области тела, которые могут быть подвергнуты воздействию солнечных или УФ-лучей типа А и избегать пребывания на солнце.

Гидрохлоротиазид может повышать концентрацию Хс и триглицеридов в плазме крови.

У пациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии в анамнезе указаний на наличие аллергических реакций или бронхиальной астмы.

Во время терапии комбинацией не рекомендуется употреблять алкоголь.

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Лечение: как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если ВГД остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются аллергическая реакция на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Рекомендуется периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови и ЭКГ при одновременном применении с сердечными гликозидами и ЛС, удлиняющими интервал QT (риск развития желудочковой тахикардии типа «пируэт») (см. «Взаимодействие»).

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Влияние комбинации гидрохлоротиазид + небиволол на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не изучалось. Из-за возможного появления побочных эффектов, таких как головокружение и сонливость, в период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Небиволол

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, тяжелые нарушения внутрисердечной проводимости, шок, асистолия, остановка дыхания, бронхоспазм, потеря сознания, судороги, кома, тошнота, рвота, цианоз, гипогликемия, гиперкалиемия.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. В случае выраженного снижения АД необходимо придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, при необходимости — в/в введение жидкости и вазопрессоров. Может понадобиться ИВЛ.

При брадикардии вводят в/в 0,5–2 мг атропина, при отсутствии положительного эффекта возможна постановка трансвенозного или внутрисердечного искусственного водителя ритма. При AV-блокаде (II–III степени) рекомендуется в/в введение бета-адреномиметиков.

Эффект бета-адреноблокаторов может быть нейтрализован медленным в/в введением изопреналина, начиная с дозы 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, до достижения желаемого эффекта. В тяжелых случаях изопреналин можно комбинировать с допамином. Если эти дозы не дают желаемого эффекта, следует рассмотреть вопрос о в/в введении 50–100 мкг/кг глюкагона. При необходимости инъекцию следует повторить через 1 ч с последующим в/в введением 70 мкг/кг/ч глюкагона. При их неэффективности следует рассмотреть вопрос о постановке искусственного водителя ритма.

При сердечной недостаточности лечение начинают с введения сердечных гликозидов и диуретиков, при отсутствии эффекта целесообразно введение допамина, добутамина или вазодилататоров. При бронхоспазме вводят в/в бета₂-адреномиметики. При судорогах — в/в введение диазепама. При желудочковой экстрасистолии — лидокаин (нельзя вводить антиаритмические средства IA класса).

При гипогликемии может быть показано в/в введение декстрозы (глюкозы).

Гидрохлоротиазид

Наиболее заметным проявлением передозировки гидрохлоротиазида является острая потеря жидкости и электролитов, выражающаяся в следующих признаках и симптомах: тахикардия, выраженное снижение АД, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение и спазмы икроножных мышц, парестезии, нарушение сознания, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, чувство жажды, полиурия, олигурия или анурия (из-за гемоконцентрации), гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышение азота мочевины в крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение: специфического антидота нет. Индукция рвоты, промывание желудка, прием активированного угля. В случае выраженного снижения АД или шока следует возместить ОЦК и электролиты (калий, натрий).

Необходим контроль водно-электролитного баланса (особенно содержания калия в сыворотке крови) и функции почек.